4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидиноны и их применение

Формула изобретения

1. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I)



в которой

А и Е оба означают C-R⁷ , где

R⁷ означает водород,

Z означает О,

n означает число 0, 1 или 2,

R¹ означает (С₁-С₆)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси, (С₃-С₆)-циклоалкилом, фенилом или 5- или 6-членным гетероарилом с двумя гетероатомами, выбранными из азота и серы, или до трех раз может быть замещен фтором, или означает (С₃-С₆)-циклоалкил или фенил,

R ² означает водород,

R³ означает циано или группу формул -C(=O)-R⁸, -C(=O)-O-R⁸ или -C(=O)-NH₂, где

R⁸ означает (С₁-С₆)-алкил или (С₃-С ₆)-алкенил,

причем (С₁-С₆ )-алкил со своей стороны может быть замещены до двух раз гидрокси труппой,

R⁴ означает метил или этил, или

R³ и R⁴ связаны друг с другом и вместе образуют аннелированную группу формулы

,

где * означает место соединения с показанной в формуле (I) позицией 5 кольца дигидропиримидина и

** означает место соединения с показанной в формуле (I) позицией 6 кольца дигидропиримидина, а

R⁹ означает водород, (С₁-С₆)-алкил или (С₃ -С₆)-циклоалкил,

причем (С₁-С ₆)-алкил может быть замещен гидрокси группой, аминокарбониламино, или (С₁-С₄)-ациламино,

R⁵ означает водород или (С₁-С₆)-алкил, который может быть замещен циано, амино, моно- или ди-(С₁-С ₄)-алкиламино, или означает фенил, причем фенил, в свою очередь, может быть замещен до двух раз одинаково или различно циано, (С₁-С₄)-алкилом и/или трифторметилом, или

R⁵ означает группу формул -L¹ -C(=O)-O-R¹¹, -L²-C(=O)-NR¹² R¹³, -L²-C(=O)NR¹⁴-NR¹² R¹³ или -L²-SO₂-R¹⁵ , где

L¹ означает (С₁-С₆ )-алкандиил, L² означает связь или (С₁-С ₆)-алкандиил, R¹¹ означает водород или (С ₁-С₆)-алкил,

R¹² и R ¹³ означают одинаково или различно и независимо друг от друга водород, (С₁-С₆)-алкил, (С₃ -С₆)-циклоалкил или 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы азот, сера и SO₂,

причем (С₁-С₆ )-алкил, (С₃-С₆)-циклоалкил и 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, в свою очередь, могут быть замещены до двух раз, одинаково или различно гидрокси, (C₁-C ₄)-алкокси, оксо, амино, моно- или ди-(С₁-С ₄)-алкиламино, гидроксикарбонилом, (C₁-C ₄)-алкоксикарбонилом и/или аминокарбонилом, и

в (С₁-С₆)-алкиле группа СН₂ может быть замещена атомом О, и

(С₃-С₆ )-циклоалкил и 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, кроме того, могут быть замещены до двух раз, одинаково или различно (С ₁-С₄)-алкилом, который, в свою очередь, может быть замещен гидрокси, или

R¹² и R¹³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать еще один кольцевой гетероатом из ряда N, О, S, SO или SO₂ , и который может быть замещен до двух раз, одинаково или различно (С₁-С₄)-алкилом, гидрокси, (С₁ -С₄)-алкокси, оксо, амино, моно- или ди-(С₁ -С₄)-алкиламино, гидроксикарбонилом, аминокарбонилом, (С₃-С₆)-циклоалкилом, 4-, 5- или 6-членным гетероциклилом, содержащим азот в качестве гетероатома, и/или 5- или 6-членным гетероарилом, содержащим 1 или 2 атома азота,

причем (С₁-С₄)-алкил, в свою очередь, может быть замещен гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси или гидроксикарбонилом,

R¹⁴ означает водород, и

R¹⁵ означает (С₁-С₆ )-алкил, (С₃-С₆)-циклоалкил, фенил или 5- или 6-членный гетероарил с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы,

причем (С₁-С ₆)-алкил может быть замещен хлором или (С₂-С ₆)-циклоалкилом, и фенил и 5- или 6-членный гетероарил, в свою очередь, могут быть замещены до двух раз, одинаково или различно фтором, хлором, циано, (С₁-С₄)-алкилом, дифторметилом, трифторметилом, (С₁-С₄)-алкокси и/или трифторметокси, и

R⁶ означает водород, а также их физиологически приемлемые соли.

2. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I) по п.1, в которой

А и Е оба означают C-R⁷, где

R⁷ означает соответственно водород,

Z означает О,

n означает число 0, 1 или 2,

R ¹ означает (С₁-С₆)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси, (C₁-C₄ )-алкокси, (С₃-С₆)-циклоалкилом или фенилом, или означает (С₃-С₆)-циклоалкил или фенил,

R² означает водород,

R³ означает циано или группу формул -C(=O)-R⁸, -C(=O)-O-R ⁸ или -C(=O)-NH₂, где R⁸ означает (С₁-С₆)-алкил или (С₃-С ₆)-алкенил,

причем (С₁-С₆ )-алкил со своей стороны может быть замещены до двух раз гидрокси группой,

R⁴ означает метил или этил, или

R³ и R⁴ связаны друг с другом и вместе образуют аннелированную группу формулы

,

где * означает место соединения с показанной в формуле (I) позицией 5 кольца дигидропиримидина, и

** означает место соединения с показанной в формуле (I) позицией 6 кольца дигидропиримидина, и

R⁹ означает водород, (С₁-С₆)-алкил или (С₃ -С₆)-циклоалкил,

причем (С₁-С ₆)-алкил может быть замещен гидрокси, или (С₁ -С₄)-ациламино,

R⁵ означает водород или (С₁-С₆)-алкил, или означает фенил, причем фенил, в свою очередь, может быть замещен до двух раз одинаково или различно циано, (С₁-С₄)-алкилом и/или трифторметилом, или

R⁵ означает группу формул -L¹-C(=O)-O-R¹¹, -L₂-C(=O)-NR ¹²R¹³, -L²-C(=O)-NR¹⁴-NR ¹²R¹³ или -L²-SO₂-R ¹⁵, где

L¹ означает (С₁-С ₆)-алкандиил,

L² означает связь или (С₁-С₆)-алкандиил,

R¹¹ означает водород или (С₁-С₆)-алкил,

R¹² и R¹³ означают одинаково или различно и независимо друг от друга водород, (C₁-С₆ )-алкил, (С₃-С₆)-циклоалкил или 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома из ряда азот, сера или SO₂,

причем (С ₁-С₆)-алкил, (С₃-С₆)-циклоалкил и 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, в свою очередь, могут быть замещены до двух раз, одинаково или различно гидрокси, (C ₁-C₄)-алкокси, оксо, амино, моно- или ди-(С ₁-С₄)-алкиламино, гидроксикарбонилом, (C ₁-C₄)-алкоксикарбонилом и/или аминокарбонилом, и в (С₁-С₆)-алкиле группа СН₂ может быть замещена атомом О, или

R¹² и R ¹³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать еще один кольцевой гетероатом из ряда N, О, S, SO или SO ₂, и который может быть замещен до двух раз, одинаково или различно (С₁-С₄)-алкилом, гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси, оксо, амино, моно- и/или ди-(С₁-С₄)-алкил-амино,

причем (С₁-С₄)-алкил, в свою очередь, может быть замещен гидрокси или (С₁-С₄)-алкокси,

R¹⁴ означает водород, и

R¹⁵ означает (С₁-С₆)-алкил, (С₃ -С₆)-циклоалкил, фенил или 5- или 6-членный гетероарил с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, причем (С₁-С₆)-алкил может быть замещен хлором, и

фенил и 5- или 6-членный гетероарил, в свою очередь, могут быть замещены до двух раз, одинаково или различно фтором, хлором, циано, (С₁-С₄)-алкилом, трифторметилом, (С₁-С₄)-алкокси и/или трифторметокси, и

R⁶ означает водород,

а также их физиологически приемлемые соли.

3. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I) по п.1, в которой

А и Е оба означают СН,

Z означает О,

n означает число 0 или 2,

R¹ означает (С₁-С₄)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси, (С₁-С₄ )-алкокси, (С₃-С₆)-циклоалкилом или фенилом, или означает (С₃-С₆)-циклоалкил или фенил,

R² означает водород,

R³ означает циано, ацетил или (2-гидроксиэтокси)карбонил,

R⁴ означает метил, или

R³ и R⁴ связаны друг с другом и вместе образуют аннелированную группу формулы

,

где * означает место соединения с показанной в формуле (I) позицией 5 кольца дигидропиримидина, и

** означает место соединения с показанной в формуле (I) позицией 6 кольца дигидропиримидина, и

R⁹ означает водород, (С₁-С₄)-алкил или (С₃ -С₆)-циклоалкил, причем (С₁-С₄ )-алкил может быть замещен гидрокси группой,

R⁵ означает водород или (С₁-С₄)-алкил, который может быть замещен циано или ди-(С₁-С₄)-алкиламино, или означает группу формул -L²-C(=O)-NR¹² R¹³, -L²-C(=O)-NH-NR¹²R ¹³ или -L²-SO₂-R¹⁵, где

L² означает связь, -CH₂-, -CH ₂CH₂- или -СН(СН₃)-,

R ¹² означает водород или (С₁-С₄)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси или (С₁ -С₄)-алкокси, R¹³ означает водород, (С ₁-С₆)-алкил или (С₃-С₆ )-циклоалкил,

причем (С₁-С₆)-алкил может быть замещен до двух раз, одинаково или различно,

группой гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси, гидроксикарбонилом, (С₁-С₄)-алкоксикарбонилом и/или аминокарбонилом, и в (С₁-С₆)-алкиле группа СН₂ может быть замещена атомом О, или

R¹² и R ¹³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать еще один кольцевой гетероатом из ряда N, О, или S, и который может быть замещен (С₁-С₄)-алкилом, гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси, оксо, гидроксикарбонилом, аминокарбонилом, 4- или 6-членным гетероциклилом или 5- или 6-членным гетероарилом, причем (С₁-С₄)-алкил со своей стороны может быть замещен группой гидрокси, (С₁-С ₄)-алкокси или гидроксикарбонилом, и

R¹⁵ означает (С₁-С₄)-алкил, (С₃ -С₆)-циклоалкил или фенил,

причем (С₁ -С₄)-алкил может быть замещен (С₃-С ₆)-циклоалкилом и фенил может быть замещен до двух раз, одинаково или различно, фтором, хлором, циано, метилом, трифторметилом, метокси и/или трифторметокси, и

R⁶ означает водород,

а также их физиологически приемлемые соли.

4. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I) по п.1, в которой

А и Е оба означают СН, Z означает О, n означает число 0 или 2,

R¹ означает (С ₁-С₄)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси, (С₃ -С₆)-циклоалкилом или фенилом, или означает (С ₃-С₆)-циклоалкил или фенил,

R² означает водород,

R³ означает циано или ацетил,

R⁴ означает метил, или

R³ и R⁴ связаны друг с другом и вместе образуют аннелированную группу формулы

,

где * означает место соединения с показанной в формуле (I) позицией 5 кольца дигидропиримидина, и

** означает место соединения с показанной в формуле (I) позицией 6 кольца дигидропиримидина, и

R⁹ означает водород, (С₁-С₄)-алкил или (С₃ -С₆)-циклоалкил,

причем (С₁-С ₄)-алкил может быть замещен гидрокси группой,

R ⁵ означает водород, (С₁-С₄)-алкил или группу формул -L²-C(=O)-NR¹²R¹³ , -L²-C(=O)-NH-NR¹²R¹³ или -L ²-SO₂-R¹⁵, где

L² означает связь, -СН₂-, -СН₂СН₂ - или -СН(СН₃)-,

R¹² означает водород или (С₁-С₄)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси или (С₁-С₄)-алкокси,

R¹³ означает водород, (С₁-С₆ )-алкил или (С₃-С₆)-циклоалкил,

причем (С₁-С₆)-алкил может быть замещен до двух раз, одинаково или различно, группой гидрокси, (С ₁-С₄)-алкокси, гидроксикарбонилом, (С₁ -С₄)-алкоксикарбонилом и/или амино-карбонилом, и в (С₁-С₆)-алкиле группа СН₂- может быть замещена атомом О, или

R¹² и R¹³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать еще один кольцевой гетероатом из ряда N, О, или S, и который может быть замещен (С₁-С₄)-алкилом, гидрокси, (С ₁-С₄)-алкокси или оксо,

причем (С ₁-С₄)-алкил со своей стороны может быть замещен группой гидрокси или (C₁-С₄)-алкокси, и

R¹⁵ означает (С₁-С₄)-алкил, (С₃-С₆)-циклоалкил или фенил,

причем фенил может быть замещен до двух раз, одинаково или различно, фтором, хлором, циано, метилом, трифторметилом, метокси и/или трифторметокси, и

R⁶ означает водород,

а также их физиологически приемлемые соли.

5. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I) по п.1, в которой

А и Е оба означают СН,

Z означает О,

n означает число 2,

R¹ означает (С ₁-С₄)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси, (C₁-C₄)-алкокси, циклопропилом, циклобутилом или фенилом, R² означает водород,

R³ означает циано или (2-гидроксиэтокси)карбонил,

R⁴ означает метил,

R⁵ означает водород, (С₁-С₄)-алкил или группу формулы -L²-C(=O)-NH-R¹³ или -SO₂-R ¹⁵, где

L² означает связь или -СН ₂-,

R¹³ означает водород или (С ₁-С₄)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси или (С₁-С₄)-алкокси, или означает (С₃-С₆)-циклоалкил, и

R¹⁵ означает (С₁-С₄)-алкил или (С₃ -С₆)-циклоалкил, и

R⁶ означает водород, а также их физиологически приемлемые соли.

6. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I) по п.1, в которой

А и Е оба означают СН,

Z означает О,

n означает число 2,

R¹ означает (С₁-С₄)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси или (C₁-C₄ )-алкокси,

R² означает водород,

R ³ означает циано,

R⁴ означает метил,

R⁵ означает водород, (С₁-С₄ )-алкил или группу формулы -CH₂-C(=O)-NH-R¹³ или -SO₂-R¹⁵, где

R¹³ означает водород или (С₁-С₄)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси или (С₁-С ₄)-алкокси и

R¹⁵ означает (С₁ -С₄)-алкил или (С₃-С₆)-циклоалкил, и

R⁶ означает водород, а также их физиологически приемлемые соли.

7. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I) с приведенной в формуле (I-ent) конфигурацией в позиции 4 кольца дигидропиримидина по п.1, в которой



А и Е оба означают СН,

Z означает О,

n означает число 2,

R¹ означает (С₁-С₄)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси или (C₁-C₄)-алкокси,

R² означает водород,

R³ означает циано,

R⁴ означает метил,

R⁵ означает водород, (С₁-С₄)-алкил или группу формулы -CH₂-C(=O)-NH-R¹³ или -SO₂ - R¹⁵, где

R¹³ означает водород или (С₁-С₄)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси или (С₁-С₄)-алкокси

и

R¹⁵ означает (С₁-С₄ )-алкил или (С₃-С₆)-циклоалкил, и

R⁶ означает водород,

а также их физиологически приемлемые соли.

8. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I) по п.1, выбранные из группы, состоящей из

4-{(4S)-5-Ацетил-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-4-ил}-3-(метилсульфонил)бензонитрила,

(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

(6S)-5-Циано-6-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)-карбоксамида,

(6S)-5-Циано-6-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-N ,N -бис(2-гидроксиэтил)-4-метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)-карбогидразида,

(6S)-5-Циано-6-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-4-метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)-карбоксамида,

(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3-{[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3-{[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-карбонил}-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

2-[(6S)-5-Циано-6-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-4-метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамида,

(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-3-(метилсульфонил)-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-3-(циклопропилсульфонил)-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3,6-диметил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

4-{(4S)-6-Метил-3-(метилсульфонил)-2,5-диоксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил}-3-(метилсульфонил)бензонитрила,

(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

(4S)-4-{4-Циано-2-[(S)-метилсульфинил]фенил}-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)-фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

(rac)-1-(2-{4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-2,5-диоксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4,5,7-гексагидро-6Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил}этил)мочевина,

(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3-[(3-гидроксиацетидин-1-ил)карбонил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

(4S)-3-[(3R)-3-Аминопиперидин-1-ил]карбонил-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-3-{[4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-карбонил}-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

(6S)-5-Циано-6-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-N,N-бис(2-гидроксипропил)-4-метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)-карбоксамида,

(6S)-5-Циано-6-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-4-метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)-карбоксамида,

(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3-[(4-фторфенил)сульфонил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3-{[1-(дифторметил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]сульфонил}-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-5-карбонитрила,

(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3-[(2-цианфенил)сульфонил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

(4S)-3-(Цианометил)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

Бензил 5-(циано-6-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-4-метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)-карбоксилата,

(4S)-4-[4-Циано-2-(этилсульфонил)фенил]-3,6-диметил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

(rac)-4-[4-Циано-2-((2-гидроксиэтил)сульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

(4S)-4-{4-Циано-2-[фенилсульфонил]фенил}-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

2-гидроксиэтил (4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-3-(метилсульфонил)-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата,

а также их физиологически приемлемые соли.

9. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I) по п.1, выбранные из группы, состоящей из

(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида,

(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

(6S)-5-Циано-6-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)-карбоксамида,

(6S)-5-Циано-6-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-N ,N -бис(2-гидроксиэтил)-4-метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)-карбогидразида,

2-[(6S)-5-Циано-6-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-4-метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-3,б-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамида,

(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-3-[2-оксо-2-(3-оксо-пиперазин-1-ил)этил]-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-3-(метилсульфонил)-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-3-{[2-(трифторметокси)-фенил]сульфонил}-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-3-(этилсульфонил)-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-3-(циклопропилсульфонил)-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3,6-диметил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

4-{(4S)-6-Метил-3-(метилсульфонил)-2,5-диоксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил}-3-(метилсульфонил)бензонитрила,

(гас)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-N-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2,5-диоксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,4,5,6,7-гексагидро-3Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида,

(4S)-4-{4-Циано-2-[(S)-метилсульфинил]фенил}-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)-фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил]фенил]-3-[(4-фторофенил)сульфонил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфинил)фенил]-3-[(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

(4S)-3-(Цианометил)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3-(4-цианофенил)-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1,3-бис[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

4-(4S)-3,6-Диметил-2,5-диоксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил-3-(метилсульфонил)бензонитрила,

(4S)-4-[4-Циано-2-(этилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

(4S)-4-[4-Циано-2-(этилсульфонил)фенил]-3,6-диметил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

(4S)-4-[4-Циано-2-(этилсульфонил)фенил]-6-метил-3-(метилсульфонил)-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,

2-Гидроксиэтил (4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-3-(метилсульфонил)-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата,

а также их физиологически приемлемые соли.

10. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I) по п.1, имеющие следующую структуру:

(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3,6-диметил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил, а также его физиологически приемлемые соли.

11. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I) по п.1, имеющие следующую структуру:

(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-3-(метилсульфонил)-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,

а также его физиологически приемлемые соли.

12. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I) по п.1, имеющие следующую структуру:

(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,

а также его физиологически приемлемые соли.

13. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I), определенное в одном из пп.1-12 для использования в методах лечения и/или профилактики легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), острых повреждений легких (ОПЛ), острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и эмфиземы легких, опосредованных активностью нейрофильной эластазы (HNE).

14. Способ получения соединений формулы (I), определенной в пп.1-12, отличающийся тем, что соединение формулы (II)



в которой А, Е, n, R¹ и R² имеют указанные в пп.1-6 значения, в присутствии кислоты или ангидрида кислоты реагирует в трехкомпонентной однореакторной системе или последовательно реагирует с соединением формулы (III)



в которой R³ и R⁴ имеют указанные в пп.1-6 значения, и с соединением формулы (IV)



в которой Z и R⁶ имеют указанные в пп.1-6 значения, превращается в соединение формулы (I-A)



в которой A, E, Z, n, R¹, R ², R³, R⁴ и R⁵ имеют, соответственно, указанные выше значения,

и это соединение в случае, если R⁵ в формуле (I) не означает водород, в присутствии основания реагирует с соединением формулы (V)

,

в которой R^5A имеет указанное в пунктах 1-6 значение R⁵, но не означает водород, и

Х означает уходящую группу, как например, галоген, мезилат, тозилат или трифлат,

и превращается в соединение формулы (I-B)



в которой А, Е, Z, n, R¹, R ², R³, R⁴, R^5A и R ⁶ имеют, соответственно, указанные выше значения,

и, при необходимости, полученные соединения формул (I-A) и (I-B) с помощью хроматографических методов разделяют на их энантиомеры и/или диастереомеры, и/или с помощью соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот переводят в их соли.

15. Лекарственное средство, обладающее свойствами ингибитора нейтрофильной эластазы (HNE), содержащее фармацевтически-эффективное количество соединения, определенное в пп.1-12, в комбинации с одним или несколькими инертными, нетоксичными, принятыми в фармацевтике вспомогательными веществами, выбранными из группы, включающей наполнители, растворители, эмульгаторы, диспергирующие или смачивающие агенты, связующие средства, синтетические или натуральные полимеры, стабилизаторы, красители и вещества, улучшающие вкус и/или запах.

16. Лекарственное средство по п.15 для лечения и/или профилактики легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), острых повреждений легких (ОПЛ), острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), эмфиземы легких, опосредованных активностью нейтрофильной эластазы (HNE).

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.