ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом

Классы МПК:A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки
A61K9/14 в виде частиц, например порошки
A61K31/57  замещенные в положении 17 бета цепью из двух атомов углерода, например прегнан, прогестирон
A61K31/216  кислот, имеющих ароматические кольца, например бенактизин, клофибрат
A61K31/343  конденсированные с карбоциклическим кольцом, например кумаран, буфуралол, бифуналол, клобенфурол, амиодарон
A61K47/14 сложные эфиры карбоновых кислот
A61K47/30 высокомолекулярные соединения
A61K47/38 целлюлоза; ее производные
A61J3/02 порошков
A61J3/07 в капсулах и подобных сосудах малого объема для приема лекарств перорально 
A61J3/10 прессованных таблеток
Автор(ы):
Патентообладатель(и):КОРЕТЕКХОЛДИНГ (FR)
Приоритеты:
подача заявки:
2008-07-07
публикация патента:

Изобретение относится к способу получения сухой фармацевтической композиции, диспергируемой в воде. Способ заключается в диспергировании действующего вещества в сложном эфире жирной кислоты и полиоксиэтилена 32, который плавится при температуре ниже 80°C, и напылении дисперсии в горячем состоянии на зернистый эксципиент в псевдоожиженном слое. После остывания порошкообразной смеси добавляют инертные эксципиенты, подходящие для введения через пищеварительный тракт. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для перорального введения, которая содержит смесь, полученную указанным способом. Изобретение направлено на решение проблемы перевода в раствор и кишечного всасывания действующих веществ, которые являются малорастворимыми или нерастворимыми в воде или не могут быть переведены в солевую форму в желудочном соке. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 4 ил., 3 пр.

Рисунки к патенту РФ 2497502

новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502

Давно известно, что в отношении традиционного исследования фармакологических и токсикологических свойств лекарственных средств одним из факторов, определяющих активность, является количественная характеристика всасывания активного компонента. Кинетика все чаще становится объектом систематических исследований с учетом того, что интенсивность ответа и, часто, его природа являются функцией концентрации, получаемой на уровне воспринимающего органа. В значительном числе таких исследований фармакокинетики и, следовательно, биодоступности показана существенная полезность модификаций, в частности галеновых, осуществляемых в ходе получения фармацевтических форм, главным образом, с целью получения форм, наиболее приспособленных для введения через пищеварительный тракт.

Наибольшая проблема при слабом кишечном всасывании лекарственных средств, видимо, связана с тем, что всасывание происходит в течение достаточно короткого времени на малой площади поверхности кишечника. Таким образом, для увеличения всасывания важно, чтобы действующее вещество быстро и в полном объеме было направлено к месту всасывания в растворимой форме.

Лекарственные средства обладают низкой растворимостью в воде или в низкой степени переходят в солевую форму при прохождении в желудок, так что при этом они всасываются только частично. В литературных источниках предшествующего уровня техники указано, что всасывание в пищеварительном тракте может быть благоприятным образом изменено за счет подбора размера частиц, за счет прибавления, в частности, неионогенных поверхностно-активных веществ, а также за счет прибавления солюбилизирующего агента.

С одной стороны, тонкое измельчение действующего вещества увеличивает соответственным образом внешнюю удельную поверхность порошкообразного вещества и представляет собой подход к решению этой проблемы. А с другой стороны, тонкое измельчение приемлемо только для некоторых фармацевтических форм, таких, как дисперсии или наполненные желатиновые капсулы. Измельчение не может быть общим решением проблемы всасывания, поскольку некоторые действующие вещества трудно тонко измельчать, так как они являются легкоплавкими или имеют слишком неустойчивую химическую структуру.

Прибавление поверхностно-активных веществ может увеличивать растворимость некоторых действующих веществ и за счет этого улучшать кинетику всасывания, но не позволяет систематически получать повышенные концентрации в крови. Кроме того, для получения существенного результата часто требуется прибавлять поверхностно-активные вещества в значительном количестве (от 25 до 50%). Такое улучшение при прохождении по пищеварительному тракту, видимо, является результатом уменьшения поверхностного натяжения, вызывающего увеличение проницаемости слизистой оболочки пищеварительного тракта. Однако большое количество поверхностно-активных веществ часто оказывает послабляющее действие, что не способствует хорошему всасыванию.

Другой подход состоит в прибавлении эмульгатора, в частности сложного эфира жирной кислоты и углевода (сложного эфира сахарозы), и представляет собой иной принцип. Такой сложный эфир увеличивает липофильность соединения и, таким образом, облегчает переход через кишечный барьер. Однако процесс такого типа дает приемлемые результаты только в случае соединений с большой липофильностью и требует высоких концентраций этого сложного эфира.

Недавно для улучшения всасывания действующих веществ, имеющих низкую растворимость в биологических жидкостях, была предпринята попытка увеличить скорость растворения за счет образования твердых дисперсий. Такие твердые дисперсии, описанные Chiou и соавт. в J. Pharm. Sci. 60 (194) 1281-1302, представляют собой систему, которая в зависимости от способа, используемого для ее получения, может иметь различные структуры (см. Fort et al. Pharm. Acta Helv. 61 (3) (1986) 69-88 или Bloc et al. Pharm. Acta Helv. 62 (1987) 23-27), соответствующие различным кристаллическим состояниям. Стекловидное состояние, притом, что его можно рассматривать как вариант твердого состояния, характеризуется жидкой фазой, способствующей его структурной неупорядоченности. Такое стекловидное состояние является малоупорядоченным и легко может быть разрушено. Оно в существенной степени способствуют увеличению скорости растворения, в частности, малорастворимых веществ в водных средах. Однако, несмотря на большое число публикаций, касающихся получения твердых дисперсий особенно на основе макроголов или полоксамеров, такая техника известна только в ограниченной степени по причине трудности обобщения. В некоторых случаях скорость растворения является большой. В других случаях скорость растворения значительно меньше и имеет тенденцию к достижению предельного значения.

Так, например, для одного и того же действующего вещества в сравнимых концентрациях были зафиксированы очень значительные различия в скорости перевода в раствор в зависимости от совместно сплавленного агента. В некоторых случаях была зафиксирована также невозможность достижения полной солюбилизации действующего вещества даже после длительного времени контакта или, в частности, тенденция к перекристаллизации.

Другой подход к решению этой проблемы заключается в получении твердых дисперсий агента с терапевтическим действием в гидрофильном наполнителе, имеющих повышенную растворимость в водной среде. Этот подход состоит, прежде всего, в растворении активного вещества с терапевтическим действием в очень легко испаряющемся органическом растворителе, к которому прибавляют полимер с высокой гидрофильностью, такой, как поливинилпирролидон. Затем растворитель выпаривают досуха для получения совместного осадка агента с терапевтическим действием и гидрофильного полимера.

Такая технология позволяет получить заметное улучшение кинетики всасывания, но она не может быть адаптирована к любому типу действующих веществ. Кроме того, при такой технологии часто требуется прибавлять к раствору поверхностно-активное вещество, которое увеличивает способность к смачиванию средами пищеварительного тракта и при необходимости ограничивает процесс образования кристаллов, спонтанно происходящий при хранении твердых дисперсий. Образование кристаллических продуктов способствует уменьшению скорости растворения в зависимости от времени (см. Kigudin et al. Chem. Pharma. Bull. 9 (1961) 866-872, Duchène D. Pharma 1 (11) (1985) 1064-1073).

В то же время, при такой технологии требуется образование совместных осадков в лактаме с высокой гидрофильностью, таком, как поливинилпирролидон, имеющем молекулярную массу в интервале от 10000 до 5000, и кислород- или хлорсодержащем растворителе или их смесях (см. US-5776495).

Последний по времени подход представлен в WO 2005/034920 на имя Life Cycle Pharma, в которой описана технология Melt Dose. Такая технология обеспечивает лучшее оральное всасывание соединений, имеющих низкую растворимость в воде. Такая технология состоит в растворении соединений в растворителе, облегчающем проникновение в эпителий кишечника для обеспечения перехода в поток крови.

Растворитель, описанный в этом документе, представляет собой наполнитель, который может быть гидрофобным или гидрофильным, смешивается с водой и имеет температуру плавления меньше 250°C. Предпочтительный растворитель представляет собой полиэтиленгликоль, необязательно дополненный полоксамером 188.

В этом документе полиэтиленстеарат 32 не упомянут, а инертный материал, требующийся для распыления наполнителя, представляет собой не микрокристаллическую целлюлозу, а лактозу.

В настоящем изобретении приведено более простое и более удовлетворительное решение проблемы перевода в раствор и кишечного всасывания действующих веществ, которые являются малорастворимыми или нерастворимыми в воде или не могут быть переведены в солевую форму в желудочном соке.

Способ по настоящему изобретению состоит в получении дисперсии одного или нескольких действующих веществ в легкоплавком сложном эфире жирной кислоты и полиоксиэтилена 32. Данную дисперсию напыляют в горячем состоянии на зернистый эксципиент в псевдоожиженном слое. Полученную таким образом порошкообразную смесь распределяют в фармацевтических композициях после разбавления при необходимости фармацевтически приемлемым нетоксичным инертным эксципиентом. Выражение "легкоплавкий" в этом случае означает, что такой сложный эфир плавится при температуре ниже 80°C и более предпочтительно в интервале от 40 до 50°C.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в качестве сложного эфира жирной кислоты и полиоксиэтилена 32 используют полиоксиэтилендистеарат 32, плавление которого происходит в интервале приблизительно от 50 до 60°C. Полиоксиэтилендистеарат 32 представляет собой коммерчески доступный продукт. Один из продуктов, относящихся к той же группе, продается под маркой Kessco® PEG 1540 DS (Stepan).

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения зернистый эксципиент представляет собой инертный материал, такой, как целлюлоза, декстран, коллоидный диоксид кремния, полимеры или сополимеры винилпирролидона, поливинилпирролидоны, акриловые полимеры, такие, как поликарбофил, и аналогичные соединения.

Предпочтительный зернистый материал представляет собой микрокристаллическую целлюлозу и предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу фармацевтического качества, реализуемую под названием AVICEL PH, и более предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу, продаваемую под названием AVICEL PH 105.

Содержание действующего вещества, диспергированного в сложном эфире жирной кислоты и полиоксиэтилена 32, может изменяться в широком интервале, поскольку такие сложные эфиры являются очень хорошими растворителями. Можно одинаково хорошо получать как разбавленные растворы, так и концентрированные растворы.

Концентрация действующего вещества предпочтительно находится в интервале от 30 до 50% действующего вещества в сложном эфире жирной кислоты. Такие значения позволяют легко переходить в раствор. Предпочтительная концентрация находится в интервале от 40 до 50% действующего вещества.

Среди действующих веществ, которые можно вводить в композиции по настоящему изобретению, можно назвать, в частности:

новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 противовоспалительные и болеутоляющие средства:

салсалат;

бенорилат;

оксаметацин;

индометацин;

парацетамол;

пироксикам;

тиениловая кислота;

этензамид;

трамадол;

новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 иммуносуппрессоры:

циклоспорин;

такролимус;

новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 антигистаминные средства:

терфенадин;

бромфенирамин;

хлорфенирамин;

новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 противогрибковые и противотрихомонадные средства:

метронидазол;

орнидазол;

дапсон;

итраконазол;

тербинафин;

новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 противовирусные средства:

цитарабин;

ганцикловир;

ацикловир;

новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 антипсихотические средства:

сульпирид;

сультоприд;

амисульприд;

новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 гормональные средства:

эстрадиол и его сложные эфиры (17новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 -валерат);

эстрон;

эстриол;

прогестерон и его производные;

новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 сердечно-сосудистые и сосудорасширяющие средства:

добутамин;

дилтиазем;

нифедипин и аналогичные (нитрендипин, нисолдипин и т.п.);

новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 противоязвенные средства:

пирензепин;

ранитидин;

омепразол;

лансопразол;

новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 антибактериальные средства:

эритромицин;

флумеквин;

окситетрациклин;

пиперациллин;

цефуроксим;

амфотерицин;

новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 антиаритмические средства:

пропафенон;

амиодарон;

кордарон;

флекаинид;

галлопамил;

верапамил;

дипиридамол;

диизопирамид;

новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 урикозурические средства:

бензбромарон;

пробенецид;

сульфинпиразон;

аллопуринол;

новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 антимигреневые средства:

флунаризин;

производные эрготамина;

суматриптан;

новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 антидепрессанты:

флувоксамин;

флуанизон;

флуоксетин;

пароксетин;

новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 антигормональные средства:

флутамид;

новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 бронходилататоры:

тулобутерол;

талинолол;

преналтерол;

новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 анксиолитические средства:

тиотиксен;

тразодон;

доксепин;

карбамазепин;

новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 коронародилататоры:

этаверин;

пентоксифиллин;

эбурнамонин;

новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 диуретические средства:

фуросемид;

триамтерен;

торасемид;

гидрохлортиазид;

новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 антиспазматические средства:

флавоксат;

тримебутин;

флорогусинол;

новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 средства, ингибирующие экскрецию кальция:

клодронат;

памидронат;

алендронат;

новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 антикоагулянты:

пиндион;

тромексан;

новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 болеутоляющие средства:

фентанил;

декстропропоксифен;

суфентанил;

новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 опиатные производные:

налбуфин;

налтрексон;

дигидрокодеинон;

бупренорфин;

метадон.

Особенно предпочтительным применением настоящего изобретения является получение фармацевтических форм, биодоступность которых улучшена в значительной степени, а действующее вещество представляет собой антилипидемическое и/или гипохолестеринемическое средство. Более конкретно можно упомянуть композиции на основе производных клофибровой или фенофибровой кислоты, таких, как, например, клофибрат, фенофибрат, гемфиброзил, безафибрат, ципрофибрат, пирифибрат или симфибрат. Можно упомянуть также ингибиторы HMG-coA-редуктаз (статины), такие, как аторвастатин, церивастатин, флувастатин, правастатин и его натриевая соль или симвастатин, или также триптаны, такие, как суматриптан или фроватриптан.

В особом случае производных клофибровой кислоты интерес в растворителе, таком, как сложный эфир жирной кислоты и полиоксиэтилена 32, состоит в том, что этот продукт не способен благоприятствовать или вызывать переэтерификацию или увеличивать токсичность действующего вещества.

Другая особенность настоящего изобретения состоит в возможности получать биодоступные формы гормональных средств, которые не могут всасываться или всасываются в малой степени в пищеварительном тракте, таких, как прогестерон, андростерон, ацетат хлормадинона или меленгестрол. Традиционно используют производные, алкилированные в положении 17новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 или 6новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 , для получения активных соединений, вводимых через пищеварительный тракт (ципротерон, демегестон, промегестон, ацетат норэтинодиола, этинилэстрадиол). Недостатком такого замещения является индуцирование вторичных осложняющих явлений (андрогенное или антиандрогенное действие, антиэстрогенное действие и, главным образом, гепатотоксические эффекты), которых особенно следует избегать. Именно поэтому часто используют природный прогестерон или его производные (дигидропрогестерон, 17новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых   в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом, патент № 2497502 -гидроксипрогестерон), поскольку они проявляют активность при введении через пищеварительный тракт, малотоксичны, но при этом менее активны, чем собственно прогестерон.

Дисперсии по настоящему изобретению позволяют получать фармацевтические композиции, содержащие помимо действующего вещества, диспергированного в инертном носителе, один или несколько фармацевтически приемлемых нетоксичных инертных эксципиентов.

Также возможно к композициям, полученным после введения в инертный материал и последующего высушивания в псевдоожиженном слое, прибавлять разбавитель, наполнитель, ароматизатор, краситель, антиагрегант, гелеобразователь или пленкообразователь.

Содержание действующего вещества рассчитывают так, чтобы конечный фармацевтический препарат содержал действующее вещество в эффективном и не имеющем токсического эффекта количестве. Количество эксципиента рассчитывают так, чтобы концентрация активной фракции составляла около 50%, т.е. чтобы оно не превосходило 50% и находилось предпочтительно в интервале от 20 до 40%.

Особый вариант представляет собой получение фармацевтических композиций на основе абсорбата фенофибрата в микрокристаллической целлюлозе. Содержание действующего вещества в таких композициях находится в интервале от 50 до 150 мг на единичную дозу и предпочтительно составляет 60, 90 или 130 мг фенофибрата. Содержание микрокристаллической целлюлозы находится в интервале от 40 до 60 мг на единичную дозу.

В случае прогестерона можно получать фармацевтические композиции, в которых содержание действующего вещества находится в интервале от 5 до 50 мг и предпочтительно в интервале от 25 до 40 мг на единичную дозу. Содержание полиоксиэтилендистеарата 32 может находиться в интервале от 5 до 100 мг на единичную дозу, а содержание эксципиента может находиться также в интервале от 5 до 100 мг.

Композиции на основе фенофибрата, на основе прогестерона или на основе амиодарона приведены далее в качестве примеров и не налагают ограничений на настоящее изобретение.

Пример I

Фенофибрат 25 г

Полиоксиэтилендистеарат 32 26 г

Микрокристаллическая целлюлоза 44 г

Стеарат магния 0,5 г

Полученная таким образом смесь была распределена в 1000 желатиновых капсул, содержащих по 25 мг фенофибрата на единичную дозу.

Пример II

Прогестерон 30 г

Полиоксиэтилендистеарат 32 25 г

Микрокристаллическая целлюлоза 55 г

Мальтодекстрин 12 г

Карбонат кальция 5 г

Тальк 5 г

В расчете на 1000 желатиновых капсул, содержащих по 30 мг прогестерона.

Пример III

Амиодарон 150 г

Полиоксиэтилендистеарат 32 180 г

Поливинилпирролидон 20 г

Коллоидный диоксид кремния 45 г

Рисовый крахмал 105 г

В расчете на 1000 таблеток, содержащих по 150 мг амиодарона.

Объектом настоящего изобретения является также получение сублингвальных форм или буккальных таблеток. Они предназначены для помещения под язык в случае сублингвальных таблеток или для приклеивания к небу в случае буккальных таблеток. Таблетки таких типов, получаемые способом по настоящему изобретению, обладают еще более высокой биодоступностью.

Такие сублингвальные или буккальные таблетки получают способом по настоящему изобретению, при этом порошкообразный зернистый продукт превращают затем в таблетки, прибавляя связующее вещество, таблетирующий агент и скользящее вещество.

На фигурах 1-4 показаны результаты фармакокинетических исследований, осуществленных с композициями по настоящему изобретению для различных действующих веществ. Минимальная эффективная концентрация (CEM) указана для каждого из соединений. В приведенных далее примерах термины "средство" и "препарат" эквиваленты термину "композиция".

На фиг.1 представлен график, показывающий среднюю концентрацию в крови (в мкг/мл) в зависимости от продолжительности всасывания после приема таблеток парацетамола (в часах). Для средства по настоящему изобретению результаты получены с препаратом на основе 0,350 г парацетамола, полученным способом по настоящему изобретению. Было произведено сравнение данных результатов с результатами, полученными с коммерчески доступными таблетками, содержащими такое же количество парацетамола.

На этой фигуре можно видеть, что в случае средства по настоящему изобретению пик концентрации достигается только через 1 час после приема таблеток парацетамола, а максимальная концентрация (C max) составляет при этом 6,0 мкг/мл. В случае коммерчески доступного средства подобный пик концентрации в крови появляется только через 4 часа и при этом максимальная концентрация (C' max) составляет меньше 4,0 мкг/мл. В то же время, в случае композиции парацетамола по настоящему изобретению CEM парацетамола достигается всего за 1/2 часа, тогда как в случае коммерчески доступного средства аналогичная концентрация достигается только через 2 часа.

На фиг.2 представлен график, показывающий концентрацию в крови (в мкг/мл) в зависимости от продолжительности всасывания после приема индометацина (в часах). На этой фигуре представлены результаты, полученные со средством, которое приготовлено способом по настоящему изобретению и которое в качестве действующего вещества содержит индометацин, по сравнению с результатами, полученными с коммерчески доступным средством, содержащим индометацин.

Согласно представленным кривым пик концентрации в крови для средства по настоящему изобретению появляется быстро, всего лишь через 1 час после приема индометацина. К тому же, в случае средства по настоящему изобретению максимальная концентрация (Cmax), фиксируемая для этого пика, составляет 6 мкг/мл. В случае коммерчески доступного средства необходимо ожидать 4 часа после приема для того, чтобы был зафиксирован пик концентрации в крови, при этом максимальная концентрация (C'max ) для коммерчески доступного средства составляет меньше 4 мкг/мл. К тому же, CEM индометацина достигается через 3 часа после приема средства по настоящему изобретению, тогда как в случае коммерчески доступного средства аналогичная концентрация не достигается совсем.

На фиг.3 представлен график, показывающий концентрацию в крови (в мкг/мл) в зависимости от продолжительности всасывания после приема суматриптана (в часах). Кривые отображают результаты, полученные с композицией по настоящему изобретению, действующим веществом которой является суматриптан, по сравнению с результатами, полученными с коммерчески доступным продуктом.

На этом графике можно видеть, что пик концентрации в крови достигается всего лишь через 1 час после приема композиции по настоящему изобретению, а максимальная концентрация (Cmax) составляет при этом 3 мкг/мл. В случае коммерчески доступного продукта пик концентрации в крови появляется только через 4 часа после приема, а максимальная концентрация (C'max) для данного коммерчески доступного продукта составляет меньше 2 мкг/мл. К тому же, CEM для суматриптана достигается через 3 часа после приема композиции по настоящему изобретению, тогда как для коммерчески доступного продукта такая концентрация не достигается совсем.

На фиг.4 представлен график, показывающий концентрацию в плазме (в мкг/мл) в зависимости от продолжительности всасывания после перорального приема фроватриптана (в часах). Результаты получены исходя из препарата по настоящему изобретению, действующим веществом которого является фроватриптан. Было произведено сравнение данных результатов с результатами, полученными с коммерчески доступным препаратом данного лекарственного средства.

Из этой фигуры видно, что пик концентрации достигается всего лишь через 1/2 часа после приема препарата по настоящему изобретению, а максимальная концентрация (Cmax) составляет при этом 7,5 мкг/мл. В случае коммерчески доступного средства необходимо ожидать 2 часа до появления пика концентрации, при этом максимальная концентрация (C'max) составляет меньше 5 мкг/мл. Кроме того, CEM фроватриптана достигается через 1 час 30 мин после приема препарата по настоящему изобретению, тогда как для коммерчески доступного средства такая концентрация не достигается совсем.

Полученные результаты показывают, что в случае композиций по настоящему изобретению действующие вещества всасываются организмом более быстро и в значительно большем количестве. Действительно, всасывание действующих веществ заметно облегчено за счет композиций по настоящему изобретению, а концентрации Cmax, полученные с композициями по настоящему изобретению, выше концентраций C'max, полученных с аналогичными коммерчески доступными продуктами.

К тому же, в случае индометацина, суматриптана и фроватриптана концентрации CEM для коммерчески доступных композиций не были достигнуты совсем. При этом в случае композиций по настоящему изобретению концентрации CEM были достигнуты для каждого из действующих веществ, использованных в данных примерах. К тому же, данные концентрации были достигнуты приблизительно не более чем через 3 часа после приема композиций по настоящему изобретению. Таким образом, композиции по настоящему изобретению обеспечивают не только более быстрое всасывание, но позволяют также достигать эффективных концентраций за малое время в случаях, когда с коммерческими доступными композициями такие концентрации не достигаются.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения сухой фармацевтической композиции, диспергируемой в воде, отличающийся тем, что одно или несколько действующих веществ диспергируют в сложном эфире жирной кислоты и полиоксиэтилена 32, который плавится при температуре ниже 80°C, затем дисперсию напыляют в горячем состоянии на зернистый эксципиент в псевдоожиженном слое, дают порошкообразной смеси остыть, затем добавляют один или несколько инертных эксципиентов, подходящих для введения через пищеварительный тракт.

2. Способ по п.1, в котором сложный эфир жирной кислоты и полиоксиэтилена 32 представляет собой полиоксиэтилендистеарат 32.

3. Способ по п.1, в котором зернистый эксципиент представляет собой инертный материал.

4. Способ по п.1, в котором зернистый эксципиент представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.

5. Способ по п.1, в котором сложный эфир жирной кислоты и полиоксиэтилена 32 представляет собой полиоксиэтилендистеарат 32, плавление которого происходит в интервале приблизительно от 50 до 60°C.

6. Способ по п.1, в котором концентрация одного или нескольких действующих веществ в сложном эфире жирной кислоты и полиоксиэтилена 32 находится в интервале от 30 до 50%.

7. Способ по п.1, в котором концентрация зернистого эксципиента в единичной дозе рассчитано так, чтобы концентрация действующего вещества (действующих веществ) составляла около 50%.

8. Способ по п.1, в котором фармацевтическую композицию выбирают из таблеток и желатиновых капсул.

9. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, в котором действующее вещество или смесь действующих веществ, диспергированных на зернистом эксципиенте, смешивают с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми нетоксичными эксципиентами, подходящими для введения через пищеварительный тракт, с получением сухой фармацевтической композиции.

10. Способ по п.1, в котором действующее вещество представляет собой фенофибрат, растворенный в полиоксиэтилендистеарате 32 и диспергированный затем на носителе на основе микрокристаллической целлюлозы.

11. Способ по п.1, в котором действующее вещество представляет собой прогестерон, растворенный в полиоксиэтилендистеарате 32 и диспергированный затем на носителе на основе микрокристаллической целлюлозы.

12. Способ получения фармацевтической композиции, диспергируемой в воде, по п.1, содержащей в качестве действующего вещества статин, растворенный в полиоксиэтилендистеарате 32 и диспергированный затем на носителе на основе микрокристаллической целлюлозы.

13. Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая в качестве активного ингредиента порошкообразную смесь по п.1 и дополнительно один или несколько эксципиентов, подходящих для введения через ЖКТ.

14. Фармацевтическая композиция по п.13, в которой порошкообразная смесь представляет собой раствор фенофибрата в полиоксиэтилендистеарате 32.

15. Фармацевтическая композиция по п.13, в которой порошкообразная смесь представляет собой раствор прогестерона в полиоксиэтилендистеарате 32.

16. Фармацевтическая композиция по п.13, в которой порошкообразная смесь представляет собой раствор амиодарона в полиоксиэтилендистеарате 32.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2497502

patent-2497502.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки

Патенты РФ в классе A61K9/20:
способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа -  патент 2529785 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
полутвердые композиции и фармацевтические продукты -  патент 2526803 (27.08.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество -  патент 2524640 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)
твердая кишечнорастворимая лекарственная форма с-пептида проинсулина для перорального применения (варианты) и способ ее получения (варианты) -  патент 2522897 (20.07.2014)
лекарственная форма замедленного высвобождения глюкозамина -  патент 2521231 (27.06.2014)
применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики -  патент 2521228 (27.06.2014)

Класс A61K9/14 в виде частиц, например порошки

Патенты РФ в классе A61K9/14:
композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)
композиции телмисартана в форме наночастиц и способ их получения -  патент 2526914 (27.08.2014)
пептидные лиганды соматостатиновых рецепторов -  патент 2525468 (20.08.2014)
композиции и способы доставки фармакологических агентов -  патент 2522977 (20.07.2014)
способ коррекции морфофункционального состояния спортсменов -  патент 2521324 (27.06.2014)
усовершенствованное устройство и способ доставки лекарственного аппарата -  патент 2519959 (20.06.2014)
усовершенствование всасывания терапевтических средств через слизистые оболочки или кожу -  патент 2519193 (10.06.2014)
фармацевтическая композиция -  патент 2519090 (10.06.2014)
композиция, на основе гидрофобных агентов и способ ее получения(варианты) -  патент 2518240 (10.06.2014)
способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ -  патент 2517111 (27.05.2014)

Класс A61K31/57  замещенные в положении 17 бета цепью из двух атомов углерода, например прегнан, прогестирон

Патенты РФ в классе A61K31/57:
прогестерон для лечения или предупреждения самопроизвольных преждевременных родов -  патент 2524617 (27.07.2014)
способ лечения первично нерезектабельного рака легкого -  патент 2506974 (20.02.2014)
таблетки на основе улипристала ацетата -  патент 2492853 (20.09.2013)
способ лечения хронического аденоидита у детей -  патент 2488399 (27.07.2013)
способ профилактики или лечения синдрома задержки внутриутробного развития плода -  патент 2473339 (27.01.2013)
стабильная лекарственная форма для местного применения, содержащая вориконазол -  патент 2472510 (20.01.2013)
способ лечения доброкачественных гиперпластических процессов репродуктивной системы женщин -  патент 2471485 (10.01.2013)
распадающиеся в полости рта твердые дозированные формы, содержащие прогестин, и способы получения и применение указанных дозированных форм -  патент 2465907 (10.11.2012)
способ лечения невынашивания беременности в ранних сроках у женщин с первичной гиперпролактинемией -  патент 2461380 (20.09.2012)
новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления -  патент 2458065 (10.08.2012)

Класс A61K31/216  кислот, имеющих ароматические кольца, например бенактизин, клофибрат

Патенты РФ в классе A61K31/216:
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств -  патент 2521284 (27.06.2014)
лечение повреждений, индуцированных вирусом -  патент 2506951 (20.02.2014)
фармацевтические комбинации антагониста рецептора ангиотензина и ингибитора nep -  патент 2503668 (10.01.2014)
сульфонамидные соединения и их применение -  патент 2502730 (27.12.2013)
композиция, включающая фенофибриновую кислоту или ее физиологически приемлемую соль, и капсула, включающая композицию -  патент 2500398 (10.12.2013)
производное аминокислоты -  патент 2499790 (27.11.2013)
комбинация, включающая паклитаксел, для лечения рака яичников -  патент 2494736 (10.10.2013)
фармацевтические композиции двойного действия на основе надмолекулярных структур антагониста/блокатора рецепторов ангиотензина (arb) и ингибитора нейтральной эндопептидазы (nep) -  патент 2493844 (27.09.2013)
содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым высвобождением и способ их изготовления -  патент 2493843 (27.09.2013)

Класс A61K31/343  конденсированные с карбоциклическим кольцом, например кумаран, буфуралол, бифуналол, клобенфурол, амиодарон

Патенты РФ в классе A61K31/343:
новые лиганды g-квадруплексов на основе гетероаренантрацендионов, ингибирующие рост опухолевых клеток -  патент 2527459 (27.08.2014)
мультитаргетные ингибиторы опухолевого роста на основе линейных гетероаренантрацендионов -  патент 2527273 (27.08.2014)
антигельминтное средство -  патент 2521335 (27.06.2014)
способ лечения арахноэнтомозов животных -  патент 2516891 (20.05.2014)
композиции для лечения вагинальных инфекций с хроническим воспалением -  патент 2504379 (20.01.2014)
композиции для лечения и предупреждения инфекций полости рта -  патент 2504378 (20.01.2014)
активирующий агент для рецептора, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами -  патент 2501794 (20.12.2013)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
средство для ингибирования фермента поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека -  патент 2500675 (10.12.2013)
производное аминокислоты -  патент 2499790 (27.11.2013)

Класс A61K47/14 сложные эфиры карбоновых кислот

Патенты РФ в классе A61K47/14:
твердые композиции, содержащие 5-аминолевулиновую кислоту -  патент 2527328 (27.08.2014)
полутвердые композиции и фармацевтические продукты -  патент 2526803 (27.08.2014)
пленкообразующий раствор на основе мочевины для лечения ногтевого псориаза -  патент 2508090 (27.02.2014)
фармацевтическая композиция для модифицированного высвобождения -  патент 2495666 (20.10.2013)
медицинский гель для сепарации эритроцитов и лейкоцитов методом центрифугирования -  патент 2494788 (10.10.2013)
композиция для регулирования прохождения катализируемых липазой реакций -  патент 2491057 (27.08.2013)
составы для перорального введения лекарственных средств и родственные способы -  патент 2485975 (27.06.2013)
композиция с фитостеролами повышенной биологической доступности -  патент 2485808 (27.06.2013)
содержащий донепезил адгезивный препарат и упаковка для него -  патент 2481826 (20.05.2013)
распадающаяся во рту таблетка -  патент 2478375 (10.04.2013)

Класс A61K47/30 высокомолекулярные соединения

Патенты РФ в классе A61K47/30:
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)
способ приготовления средства, обладающего свойством стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей и способ стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей с использованием приготовленного средства -  патент 2527701 (10.09.2014)
содежащий октреотид состав с замедленным высвобождением со стабильно высоким уровнем воздействия -  патент 2526822 (27.08.2014)
синтетический иммуноген для защиты от токсического действия наркотических и психоактивных веществ -  патент 2526807 (27.08.2014)
травяной состав местного применения для лечения акне и кожных расстройств -  патент 2526138 (20.08.2014)
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
антимикробные/антибактериальные медицинские устройства, покрытые традиционными средствами китайской медицины -  патент 2524635 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов гормона роста -  патент 2523566 (20.07.2014)

Класс A61K47/38 целлюлоза; ее производные

Патенты РФ в классе A61K47/38:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в -  патент 2528912 (20.09.2014)
системы пленочного покрытия для препаратов с немедленным высвобождением, создающие усиленный барьер от влаги, и субстраты с таким покрытием -  патент 2528095 (10.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)
стабилизированный противомикробный гелевый состав на основе пероксида водорода -  патент 2524621 (27.07.2014)
биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство -  патент 2522980 (20.07.2014)
биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство для остановки капиллярных и паренхиматозных кровотечений -  патент 2522879 (20.07.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола -  патент 2522267 (10.07.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола -  патент 2522229 (10.07.2014)
фармацевтическая композиция для лечения заболеваний глаз, связанных с нарушением метаболизма в тканях глаза и воспалительным поражением тканей глаза -  патент 2521337 (27.06.2014)

Класс A61J3/02 порошков

Патенты РФ в классе A61J3/02:
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в бутиловом спирте -  патент 2517214 (27.05.2014)
способ обработки упаковки с однократной дозой лекартвенного препарата -  патент 2517140 (27.05.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола -  патент 2514056 (27.04.2014)
установка для получения ультрадисперсных порошков -  патент 2513623 (20.04.2014)
способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола -  патент 2504370 (20.01.2014)
композиции для лечения неопластических заболеваний -  патент 2488384 (27.07.2013)
способ лиофилизации частиц, имеющих содержащийся в них фармацевтический состав, и фармацевтическая упаковка, содержащая такие частицы -  патент 2481825 (20.05.2013)
порошки для создания жидкой лекарственной формы -  патент 2477133 (10.03.2013)
способ получения борсодержащей гиалуроновой кислоты -  патент 2445978 (27.03.2012)
фармацевтическая композиция и способ ее ингаляционного введения -  патент 2445119 (20.03.2012)

Класс A61J3/07 в капсулах и подобных сосудах малого объема для приема лекарств перорально 

Патенты РФ в классе A61J3/07:
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в толуоле -  патент 2525158 (10.08.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола -  патент 2522267 (10.07.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола -  патент 2522229 (10.07.2014)
фармацевтическая композиция иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, способ ее получения и способ(ы) лечения -  патент 2517216 (27.05.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в бутиловом спирте -  патент 2517214 (27.05.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди -  патент 2514113 (27.04.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в полудане -  патент 2514111 (27.04.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола -  патент 2514056 (27.04.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в диоксане -  патент 2509559 (20.03.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в четыреххлористом углероде -  патент 2502510 (27.12.2013)

Класс A61J3/10 прессованных таблеток

Патенты РФ в классе A61J3/10:
способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)
фармацевтическая дозированная форма, содержащая полимерную композицию-носитель -  патент 2519679 (20.06.2014)
фармацевтическая композиция иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, способ ее получения и способ(ы) лечения -  патент 2517216 (27.05.2014)
таблетка и пуансон для нее -  патент 2517130 (27.05.2014)
антацидная и слабительная таблетка -  патент 2501561 (20.12.2013)
способ приготовления лекарственного средства, содержащего варденафила гидрохлорида тригидрат -  патент 2493849 (27.09.2013)
фармацевтические композиции двойного действия на основе надмолекулярных структур антагониста/блокатора рецепторов ангиотензина (arb) и ингибитора нейтральной эндопептидазы (nep) -  патент 2493844 (27.09.2013)
комбинации пероральных лекарственных средств, соединенных посредством оболочки -  патент 2493832 (27.09.2013)
фармацевтические композиции -  патент 2493831 (27.09.2013)
противотуберкулезная композиция на основе изониазида, противотуберкулезная композиция, противотуберкулезное средство, противотуберкулезный препарат и способы его получения -  патент 2491935 (10.09.2013)


Наверх