ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

водорастворимое производное салицилморфолида, обладающее ноотропной активностью в сочетании с антидепрессивным действием

Классы МПК:C07D295/192 из ароматических карбоновых кислот
A61K31/5375  1,4-оксазины, например морфолин
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-06-26
публикация патента:

Изобретение относится к водорастворимому производному салицилморфолида формулы

водорастворимое производное салицилморфолида, обладающее ноотропной   активностью в сочетании с антидепрессивным действием, патент № 2495032

Это производное обладает ноотропной активностью в сочетании с антидепрессивным действием. 6 табл., 6 пр.

Изобретение относится к новым водорастворимым производным салицилморфолида (а именно, солям) и его применению как ноотропного препарата с антидепрессивным действием.

В современном обществе наблюдается прогрессирующий рост частоты органических поражений головного мозга разного генеза с когнитивными расстройствами. Вместе с тем, в связи с многократно возросшим ритмом жизни достаточно широко распространена проблема психоэмоционального напряжения, повышенной утомляемости, вследствие чего наблюдается резкое снижение умственной деятельности [Кудашов В.И. Когнитивные технологии усиления интеллекта и их биоэтическая оценка. Сибирское медицинское обозрение. 2009. Т.59. № 5. С.98-102]. В связи с этим актуальна проблема поиска новых психофармакологических средств, свободных от нежелательных эффектов, безопасных, эффективных, надежных, экономичных.

Салицилморфолид (N-салицилоилморфолин, CAS 3202-84-4) обладает противовоспалительным действием (US 3265575), однако в медицинской практике не применяется. В медицинской практике среди используемых салициламидов известны отдаленные аналоги заявляемого соединения, такие как салициламид (CAS 65-45-2), который назначают внутрь в качестве болеутоляющего и жаропонижающего средства, оксафенамид (CAS 526-18-1) усиливает образование и выделение желчи, оказывает спазмолитическое действие и снимает или уменьшает спазмы желчевыводящих путей, тиаприд и султоприд оказывают антидофаминергическое действие, которые применяются наружно в качестве обезболивающих и противовоспалительных средств, натриевая соль салициловой кислоты (энтерсалил, диуретин, натрия салицилат, CAS 54-21-7) оказывает аналгезирующее, жаропонижающее и противовоспалительное действие [Машковский М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей. - Т.1. -М.: Новая волна. - 2002. - С.74, 167, 318, 504]. К побочным действиям салицилатов относят тошноту, гастралгию, аллергические реакции, нарушения функции печени, синдром Рейе и др. [Машковский М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей. - Т.1. -М.: Новая волна. - 2002. - С.165].

Наряду с перечисленными терапевтическими эффектами, которые проявляются практически во всех физиологических системах организма, салициловая кислота и ее производные оказывают также нейротропное воздействие. Так, в исследованиях было выявлены особенности нейротропного действия салицилата кобальта и салицилата цинка на нейронах виноградной улитки [Коренюк И.И. Влияние салициловой кислоты и ее солей на электрическую активность нейронов виноградной улитки / И.И.Коренюк, Д.Р.Хусаинов, В.Ф.Шульгин // Нейрофизиология. - 2005. - Т.37, № 2.-С.142-150].

Однако в медицинской практике отсутствуют препараты СК, которые обладали бы ноотропным действием.

Лития карбонат (седалит) применяют в маниакальной фазе и для профилактики обострений биполярного аффективного расстройства, шизоаффективные расстройства, маниакальные состояния различного генеза, аффективные расстройства при хроническом алкоголизме, лекарственная зависимость, сексуальные отклонения, синдром Меньера, мигрень [Машковский М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей. - Т.1. -М.: Новая волна. - 2002. - С.108].

Эталонным ноотропом, который используется для восстановления нарушений интеллектуальных функций у больных при нарушении мозгового кровообращения, является пирацетам (2-оксо-1-пирролидинацетамид, С AS 932-17-2). Недостатком пирацетама как эталонного препарата является его низкая активность: уровень эффективных доз действия составляет 200-500 мг/кг, эффект пирацетама часто плохо воспроизводим [RU 2050851]. Другой лекарственный препарат "Мексидол" (этилметилгидроксипиридина сукцинат) проявляет ноотропную, нейропротекторную, анксиолитическую, противогипоксическую, антистрессорную, антиалкогольную, противопаркинсоническую и противосудорожную активность и др. [Воронина Т.А. Отечественный препарат нового поколения мексидол: основные эффекты, механизм действия, применение. -М.: 2004. - 248 с.].

Цель изобретения заключается в получении высокоэффективного производного СК, сочетающего основные эффекты, присущие ноотропным средствам в сочетании с антидепрессивным эффектом и характеризующегося низкой токсичностью и действующего в малых дозах.

Сущность изобретения заключается в синтезе литиевой соли салицилморфолида формулы

водорастворимое производное салицилморфолида, обладающее ноотропной   активностью в сочетании с антидепрессивным действием, патент № 2495032

и использования ее в качестве ноотропного и антидепрессивного средства.

В исследованиях психотропного эффекта соединения использовались дозы 10 и 50 мг/кг разведенных в изотоническом растворе 0,9% NaCl при комнатной температуре. Все вещество вводилось однократно за 60 минут до начала эксперимента. Результаты проведенных исследований подвергнуты статистической обработке, достоверность различий оценивали с помощью критерия Уитни-Манна (табл.1, табл.2).

Пример 1. Литиевая соль N-салицилоилморфолина. Для синтеза литиевой соли 10,0 г (100 ммоль) фенолята лития, 35 г толуола или бензола и 20,7 г (100 ммоль) N-салицилоилморфолина смешивают и при перемешивании нагревают при температуре 100°С в течение 60 мин. После охлаждения продукт отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством растворителя и сушат. Получают белое кристаллическое вещество (20,61 г, 96,7%) с температурой плавления выше 270°С. В спектре ЯМР 1Н (ДМСО-d6) отсутствует сигнал фенольного гидроксила (1Н, Ph-OH).

Пример 2. Тест «принудительного» плавания Порсольта. Метод изучения антидепрессивной активности соединений был предложен почти 30 лет назад [Porsolt R.D., Le Pichon М., Jalfre М. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments // Nature. - 1977. - Vol.266, № 21. - P. 730-732], тем не менее не потерял актуальности. Крыс на 15 мин помещали в стеклянный бассейн диаметром 32 см и высотой 50 см, на 20 см заполненный водой (температурой 1-19°С). Через 24 часа процедуру повторяли, регистрируя в течение 300 секунд общее время нахождения крысы в состоянии иммобилизации (животное пассивно плавает в воде со слегка поднятой головой) и количество прыжков из воды (попытка избежать аверсивного воздействия среды). Уменьшение общей продолжительности периода иммобилизации и увеличение количества прыжков расценивали как проявление антидепрессивной активности соединений.

Пример 3. Метод выработки условной реакции пассивного избегания (УРПИ).

В работе при изучении ноотропной активности соединений использовалась модификация этого метода, специально разработанная для крыс [Bures J., Buresova О. Cortical spreading depression as a memory diedurbing factor // J.Physiol and Psychol, - 1963. - Vol.56. - P.268-72]. Выработку условной реакции избегания затемненного отсека производили в экспериментальной камере, которая состояла из двух смежных отсеков - большого освещенного (60×40 см) и малого затемненного (15×15 см), снабженного электродным полом. Отсеки соединялись между собой с помощью четырехугольного отверстия (8×8 см). Крысу помещали в светлый отсек, хвостом к темному отсеку, и в течение 3 минут регистрировали латентный период первого захода животного в темный (опасный) отсек. Крысы, предпочитавшие светлый отсек, из дальнейшего эксперимента исключались. По прошествии трех минут в темном отсеке животное получало через электродный пол однократное электроболевое раздражение (40 В), состоящее из трех импульсов длительностью 1 секунда, следующих с интервалом 0.5 секунд. Крыса считалась обученной, если в течение 30 секунд после сеанса обучения она не заходила в темный отсек экспериментальной камеры. Тест на воспроизведение памятного следа осуществлялся через 24 ч после обучения. Животное помещали в светлый отсек камеры и в течение 3 мин регистрировали те же показатели, что и при обучении. Ноотропный эффект исследуемых соединений проявлялся при воспроизведении УРПИ и выражался в увеличении латентного периода первого захода животного в темный отсек, уменьшении количества заходов в этот отсек и времени пребывания в нем по сравнению с животными контрольной группы.

Пример 4. Амнезия, вызванная скополамином. Амнезию УРПИ вызывают внутрибрюшинным введением скополамина в дозе 1 мг/кг непосредственно после сеанса обучения. Воспроизведение УРПИ производят через 24 ч после обучения. Исследуемые вещества вводятся за 1 ч до воспроизведения УРПИ. Регистрируют латентный период захода в темный отсек и время пребывания в нем. Ноотропный эффект выражается в устранении скополаминовой амнезии, что характеризуется увеличением латентного периода захода и уменьшением времени пребывания в нем при воспроизведении УРПИ.

Пример 5. Изучение влияния на физическую работоспособность. Изучение адаптогенных свойств изучаемых соединений проводили на модели плавания с грузом, сопровождающейся циркуляторной гипоксией вследствие нарастания лактата в крови по мере утомления (Воронина Т.А., Неробкова Л.Н. Методические указания по изучению противосудорожной активности фармакологичесих веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. -М.: 2000. - С.138-147). Дополнительная нагрузка составляла 15% от собственного веса подопытной крысы. Плавание осуществляли в емкости с предварительно отстоянной (для уменьшения содержания растворенного газа) водой при температуре 24-26°С. Груз фиксировали на туловище. Учитывалась длительность плавания до утопления животных. Увеличение времени плавания до утопления расценивали как увеличение физической работоспособности. Исследуемое вещество вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в течение 7 дней до эксперимента (таблица 5).

Пример 6. Определение острой токсичности. Острую суточную токсичность при однократном введении изучали на мышах обоего пола массой 25-30 г. Соединение в изотоническом растворе хлорида натрия вводили животным внутрибрюшинно в различных возрастающих дозах однократно. Наблюдение за животными проводили в течение суток, отмечая количество погибших животных. Расчет ЛД50 проводили по методу Литчфилда и Уилкоксона. Исследования острой токсичности заявляемого производного показали, что по классификации опасности (вредности) веществ литиевой соли N-салицилоилморфолина при внутрибрюшинном введении мышам (ЛД50=1473,62 мг/кг) относятся к классу умеренно токсичных соединений [Саноцкий И.В., Уланова И.П. Критерий вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. -М.: Медицина, 1975-328 с.] (таблица 6).

Патентуемое соединений в обеих дозах вызывало достоверные однонаправленные изменения в тесте УРПИ - увеличивался латентный период первого захода в темный отсек (на 586,4% в дозе 10 мг/кг и на 840,9% в дозе 50 мг/кг) и уменьшалось общее время пребывания в нем (на 67,7% в дозе, 10 мг/кг и на 100% в дозе 50 мг/кг). В связи с этим можно говорить о проявлении антиамнестических свойств. Это же соединение в обеих дозах проявило однонаправленный эффект в тесте форсированного плавания Порсольта, заключающийся в уменьшении времени иммобилизации, что, несмотря на недостоверность большинства данных, свидетельствует о его незначительном антидепрессивном эффекте. В дозе 50 мг/кг в тесте «открытое поле» достоверно увеличивалась горизонтальная активность в 2 раза по сравнению с контролем, что указывает на возможное психостимулирующее действие этого соединения (таблица 3).

Введение литиевой соли салицилморфолида в дозе 50 мг/кг устранило скополаминовую амнезию, вызывая статистически достоверное увеличение латентного периода захода в темный отсек и уменьшение времени пребывания в нем, как и введение пирацетама. Однако по сравнению с пирацетамом, заявляемое соединение действует в дозе, которая меньше дозы пирацетама в 4 раза (таблица 4).

В этой же дозе (50 мг/кг) заявляемое соединение статистически достоверно увеличивало физическую работоспособность (время плавания до утопления увеличивалось по сравнению с показателем контрольной группы на 112%). В группе животных, получавших пирацетам (200 мг/кг), работоспособность увеличилась на 110% (таблица 5).

Из сравнения доз, в которых литиевая соль N-салицилоилморфолина проявляет ноотропные свойства в сочетании с антидепрессивным действием (10 мг/кг) с ЛД50 (1473,62 мг/кг), можно заключить, что препарат обладает широким диапазоном терапевтического действия и низкой токсичностью. Так терапевтический индекс заявляемого соединения почти в 9 раз превышает индекс мексидола и в 7,4 раза - пирацетама (таблица 6).

Таблица 1
Тест принудительного плавания по Porsolt литиевой соли салицилморфолида
СоединениеДоза, мг/кгВремя иммобилизации Количество прыжков
Контроль 079,50±17,10 0,00±0,00
литиевая соль салицилморфолида10 52,63±15,400,75±0,34
5017,00±5,44* 1,13±0,41
* - данные статистически достоверны, р<0,05, критерий Уитни-Манна

Таблица 2
Тест УРПИ литиевой соли салицилморфолида
СоединениеДоза, мг/кг Латентный период захода в темный отсек, с Время пребывания в темном отсеке, с
Контроль019,13±3,20 160,88±3,20
литиевая соль салицилморфолида10 131,29±23,40* 48,71±23,40*
50 180,00±0,00*0,00±0,00*
* - данные статистически достоверны, р<0,05, критерий Уитни-Манна

Таблица 3
Влияние нового производного литиевой соли салицилморфолида на поведение крыс в «открытом поле», (М±т)
Соедине-ниеДоза, мг/кг Вертикальная двигательная активность (число вставаний на задние лапы)Горизонтальная двигательная активность (число пересеченных квадратов) Количество заглядываний в отверстияЧисло актов грумингаКоличество выхо-дов в центральную зонуКоли-чест-во болю-сов
Контроль0 3,75±0,9115,63±7,57 1,75±0,463,25±0,86 1,38±0,682,88±1,15
литиевая соль салицилморфолида 105,00±1,71 23,38±5,332,25±0,66 2,63±0,730,380±0,25 1,88±0,67
водорастворимое производное салицилморфолида, обладающее ноотропной   активностью в сочетании с антидепрессивным действием, патент № 2495032 509,50±2,34 33,13±4,43*3,25±0,93 5,50±1,100,25±0,15 1,25±0,49
* - данные статистически достоверны, р<0,05, критерий Уитни-Манна

Таблица 4
Изучение влияния литиевой соли салицилморфолида на скополаминовую амнезию
водорастворимое производное салицилморфолида, обладающее ноотропной   активностью в сочетании с антидепрессивным действием, патент № 2495032 Латентный период захода в темный отсек, М±т, сВремя пребывания в темном отсеке, М±т
Контроль,

скополамин 1.0 мг/кг
21.38±3.88 158.63±3.88
Скополамин 1.0 мг/кг+

Литиевая соль салицилморфолида, 50 мг/кг
109.88±26.11* 70.1326.11*
Скополамин 1.0 мг/кг+

Пирацетам, 200 мг/кг
107.25±25.75* 72.75±25.75*
* - данные статистически достоверны, р<0,05, критерий Уитни-Манна

Таблица 5
Влияние на физическую работоспособность, (М±m)
ВеществоДоза, мг/кгВремя плавания, с
Физ. раствор0 790,3±65,9
Пирацетам 2001092,8±110,9
литиевая соль салицилморфолида 501151,5±94,4*
*-р<0,05, критерий Крускалла-Уоллиса, Критерий Даннета

Таблица 6
Сравнительная характеристика эффективности литиевой соли салицилморфолида с пирацетамом и мексидолом
водорастворимое производное салицилморфолида, обладающее ноотропной   активностью в сочетании с антидепрессивным действием, патент № 2495032 ЛД50, мг/кг Терапевтический индекс водорастворимое производное салицилморфолида, обладающее ноотропной   активностью в сочетании с антидепрессивным действием, патент № 2495032
литиевая соль салицилморфолида 1473,62* (1265,69÷1715,70) 147,36
Пирацетам 8000,0**20,0
Отношение

водорастворимое производное салицилморфолида, обладающее ноотропной   активностью в сочетании с антидепрессивным действием, патент № 2495032
1:5,4 7,4
Мексидол (внутрибрюшинно) 475***(365+617) 16,4
Отношение

водорастворимое производное салицилморфолида, обладающее ноотропной   активностью в сочетании с антидепрессивным действием, патент № 2495032
3,1 8,99
*данные статистически достоверны, р<0,05, критерий Уитни-Манна
**RU 2050851
***Воронина Т.А. Отечественный препарат нового поколения мексидол: основные эффекты, механизм действия, применение. -М.: 2004. - 248 с.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Водорастворимое производное салицилморфолида формулы

водорастворимое производное салицилморфолида, обладающее ноотропной   активностью в сочетании с антидепрессивным действием, патент № 2495032

обладающего ноотропной активностью в сочетании с антидепрессивным действием.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2495032

patent-2495032.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D295/192 из ароматических карбоновых кислот

Патенты РФ в классе C07D295/192:
производные n-гидроксилсульфонамида как новые физиологически применимые доноры нитроксила -  патент 2485097 (20.06.2013)
ароматическое соединение -  патент 2416608 (20.04.2011)
производные нафталина, пригодные в качестве лигандов рецепторов 3 гистамина -  патент 2387638 (27.04.2010)
производные 1-бензоилпиперазина в качестве ингибиторов поглощения глицина для лечения психозов -  патент 2355683 (20.05.2009)
производные 1-(2-аминобензол)пиперазина, используемые в качестве ингибиторов поглощения глицина и предназначенные для лечения психоза -  патент 2354653 (10.05.2009)
производное циклических амидов, фармацевтическая композиция и лекарственное средство, его содержащее, и способ лечения аллергического заболевания -  патент 2220140 (27.12.2003)
новые 4-арилпиперазины и 4-арилпиперидины, фармацевтическая композиция, способ ингибирования допамин-2-рецепторов -  патент 2139867 (20.10.1999)

Класс A61K31/5375  1,4-оксазины, например морфолин

Патенты РФ в классе A61K31/5375:
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
новые циклические углеводородные соединения для лечения заболеваний -  патент 2524949 (10.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
способ лечения гриппа и гриппоподобных заболеваний, осложненных пневмонией -  патент 2518277 (10.06.2014)
агенты, связывающиеся с амилоидами -  патент 2517174 (27.05.2014)
способ лечения мужского бесплодия, обусловленного аутоиммунными реакциями против сперматозоидов -  патент 2517061 (27.05.2014)
имидазохинолины и производные пиримидина в качестве потенциальных модуляторов vegf-стимулируемых ангиогенных процессов -  патент 2509558 (20.03.2014)
4-(1-гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойная и 4-(1-гидрокси-2-морфолиноциклогексил)бензойная кислоты, их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, обладающие анксиолитической активностью, и способ их получения -  патент 2505536 (27.01.2014)
терапевтические соединения -  патент 2500674 (10.12.2013)
соединения, представляющие собой стиролильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств -  патент 2494089 (27.09.2013)


Наверх