ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов

Классы МПК:C07D209/10 с замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомами углерода гетероциклического кольца
C07D209/12 радикалы, замещенные атомами кислорода
C07D405/04 связанные непосредственно
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU),
Общество с ограниченной ответственностью "Лактон" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-08-01
публикация патента:

Изобретение относится к способу получения новых производных 2-(2-ацилвинил)индолов, формулы:

способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027

ИндексR1 R2 R3R4 R5
Ia (E) HHH способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Ia (Z)HH Hспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Iб (Е)HH Hспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 t-Bu
Iб (Z)HH Hспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 t-Bu
Iв (E)HNO 2Hспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Iв (Z)HNO 2Hспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Iг (Е)OMeNO 2Hспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Iг (Z)OMeNO 2Hспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Iд (E)BrOMe OMeспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Iд (Z)BrOMe OMeспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Iе (Е)HH HPh p-ClC6H4
Iе (Z)HH HPh p-ClC6H4

характеризующийся тем, что 2-азидобензилфураны кипятят в высококипящих

органических растворителях, например, таких как бромбензол, или хлорбензол, или пара-ксилол, или орто-дихлорбензол, или дифенилоксид, или бутилацетат, или диметилсульфоксид. 2 табл., 9 пр.

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных 2-(2-ацилвинил)индолов, представляющих интерес в синтезе препаратов фармацевтического назначения.

Изобретение относится к разработке способа получения производных 2-(2-ацилвинил)индолов общей формулы Ia-e (E, Z), которые могут быть использованы в синтезе аналогов алкалоидов флиндерола А-С, обладающих противомалярийной активностью [D.H.Dethe, R.D.Erande, and A.Ranjan, J. Am. Chem. Comm., 2011, 133, 2864-2867] и гиполипидемического препарата флувостатина [W. Wang and T. Ikemoto, Tetrahedron Lett., 2005, 46, 3875-3878].

способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027

ИндексR 1R2 R3R4 R5
Ia (E) HHH способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Ia (Z)HH Hспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Iб (Е)HH Hспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 t-Bu
Iб (Z)HH Hспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 t-Bu
Iв (E)HNO 2Hспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Iв (Z)HNO 2Hспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Iг (Е)OMeNO 2Hспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Iг (Z)OMeNO 2Hспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Iд (E)BrOMe OMeспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Iд (Z)BrOMe OMeспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Iе (Е)HH HPh p-ClC6H4
Iе (Z)HH HPh p-ClC6H4

В литературе описано несколько способов синтеза 2-ацилвинилиндолов, однако практически все они предполагают использование готового индольного каркаса. Один из методов основан на альдольной конденсации 2-формил-1H-индола и ацетона в присутствии щелочи [М.Somei and H.Ohnishi, Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 5147-5148]. Другим распространенным способом получения 4-(1Н-индолил-2)-бут-3-ен-2-онов является реакция Виттига между 2-формил-1H-индолом и илидами фосфора в кипящем CCl4 [V.A. Dombrovskii, Е.V. Gracheva, and P.М. Kochergin, Khim. Geterotsikl. Soed., 1986, 40-43]. Кроме того, 2-(2-ацилвинил)индолы получают палладий катализируемым кросс-сочетанием индола и алкилвинилкетонов [N.P. Grimster, С. Gauntlett, С.R.A.Godfrey, and М.J.Gaunt, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 3125-3129], а также трехкомпонентной реакцией изохинолина, этинилфенилкетона и индола [J.S. Yadav, В.V. Subba Reddy, N.N. Yadav, and М.К. Gupta, Tetrahedron Lett., 2008, 49, 2815-2819]. Недостатками перечисленных методов являются применение труднодоступных исходных субстратов, использование дорогостоящих катализаторов и низкие выходы.

В литературе описан способ синтеза, в результате которого происходит одновременное формирование индольного каркаса и введение ацилвинильного заместителя во 2-положение индольного ядра. Метод основан на кипячении смеси 2-нитроарилдифурилметанов и избытка SnCl2·2H2O. Однако этот метод имеет несколько недостатков. Так, при введении в фурановое ядро алкильных радикалов, таких как метил и этил, реакция сопровождается побочными процессами, что снижает выход целевых индолов. Кроме того, наличие электронодонорных заместителей в пара-положении к нитрогруппе не позволяет получить целевые продукты [Uchuskin М.G., Molodtsova N.V., Abaev V.Т., Trushkov I.V., Butin A.V., Tetrahedron, 2012, 68, 4252-4258].

В основе заявляемого способа лежит описанный ранее термолиз метил 5-(2-азидофенокси)-2-фуроата с образованием производного 2-(2-метоксиаллилвинил)бензоксазола [Tanaka A. and Usui Т., Heterocycles, 1981, 16, 963-964]. Данную методологию позже использовали для синтеза 2-(2-метоксиаллилвинил)индола, однако вследствие вторичной циклизации вместо ожидаемого халкона из реакционной смеси был выделен пиридо[1,2-a]индол-1,2-дион. Недостатком данного способа низкая селективность протекающих превращений, и, как следствие, низкий выход целевых продуктов.

Задача изобретения - разработка нового эффективного способа получения производных 2-(2-ацилвинил)индолов 1а-е (Е, Z), представляющих интерес в качестве исходных соединений для синтеза биологически активных веществ.

Техническим результатом является создание простого, и эффективного способа получения 2-(2-ацилвинил)индолов, позволяющего получать целевые продукты с высоким выходом, а также варьировать заместители в индольном ядре.

Технический результат достигается в результате кипячения доступных 2-азидобензилфуранов, в высококипящих органических растворителях, например таких как бромбензол, или хлорбензол, или пара-ксилол, или орто-дихлорбензол, или дифенилоксид, или бутилацетат, или диметилсульфоксид.

способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027

ИндексR 1R2 R3R4 R5
Ia (E) HHH способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Ia (Z)HH Hспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Iб (Е)HH Hспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 t-Bu
Iб (Z)HH Hспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 t-Bu
Iв (E)HNO 2Hспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Iв (Z)HNO 2Hспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Iг (Е)OMeNO 2Hспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Iг (Z)OMeNO 2Hспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Iд (E)BrOMe OMeспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Iд (Z)BrOMe OMeспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Iе (Е)HH HPh p-ClC6H4
Iе (Z)HH HPh p-ClC6H4

Выходы продуктов реакции, температуры плавления, данные элементного анализа и спектральные характеристики 2-(2-ацилвинил)индолов Iа-е (E, Z) приведены в таблице 1.

Полученный технический результат позволяет расширить ряд производных 2-(2-ацилвинил)индолов Iа-е (E, Z) и тем самым номенклатуру потенциально биологически активных соединений.

Совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь вышеуказанный технический результат.

Таблица 1
Выходы и физико-химические характеристики 2-(2-ацилвинил)индолов Ia-e (E, Z)
Выход, % tпл, °Сспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Спектр 1 Н, 13С ЯМР (DMSO-D6), (способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 , м. д. и КССВ, J, Гц)
СНN
Iа (Е)38 215-216способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 ЯМР 1Н: 2.36 (с, 3Н, Me), 2.41 (с, 3Н, Me), 6.28 (д, J=3.2 Гц, 1Н, НФур), 6.70 (д, J=3.2 Гц, 1Н, НФур), 6.84 (д, J=16.4 Гц, 1Н, =СН), 7.10-7.14 (м, 1Н, НАр), 7.27-7.31 (м.1Н, НАр ), 7.41-7.43 (м, 1Н, НАр), 7.86-7.88 (м, 1Н, Н Ар), 8.01 (д, J=16.4 Гц, 1Н, =СН), 11.75 (с, 1Н, NH).

ЯМР 13С: 13.4, 27.2, 107.9, 108.8, 111.7, 112.0, 120.4, 120.8, 124.9, 125.0, 125.7, 129.5, 131.8, 137.8, 147.4, 151.3, 197.4.
Ia (Z) 2499-100способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 ЯМР 1Н: 2.39 (с, 3Н, Me), 2.40 (с, 3Н, Me), 6.29 (д, J=3.0 Гц, 1Н, НФур ), 6.44 (д, J=12.4 Гц, 1Н, =CH), 6.68 (д, J=3.0 Гц, 1Н, Н Фур), 7.13-7.17 (м, 1Н, НАр), 7.30-7.34 (м, 1Н, НАр), 7.35 (д, J=12.4 Гц, 1Н, =СН). 7.61-7.64 (м, 1Н, HAp), 7.88-7.90 (м, 1Н, HAp), 12.38 (с, 1Н, NH).

ЯМР 13С: 13.5, 31.7, 108.0, 109.6, 112.5, 113.0, 120.8, 120.9, 122.4, 124.6, 125.6, 129.7, 130.8, 135.8, 147.1, 151 7 200.0.
Iб (E)33188-189 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 ЯМР 1Н: 1.20 (с, 9Н, С(СН 3)3), 1.36 (с, 9Н, С(СН3)3 ), 6.23 (д, J=3.3 Гц, 1Н, НФур), 6.65 (д, J=3.3 Гц, 1Н, НФур), 7.11-7.15 (м, 1Н, НАр), 7.28-7.32 (м, 1Н, НАр), 7.43-7.45 (м, 1Н, НАр), 7.44 (д, J=15.6 Гц, 1Н, =CH), 7.83-7.85 (м, 1Н, НАр), 8.20 (д, J=15.6 Гц, 1 Н, =CH), 11.73 (с, 1Н, NH).

ЯМР 13С: 26.0 (3C), 28.9 (3C), 32.3, 42.7, 104.3, 108.0, 111.5, 111.9, 119.8, 120.4, 120.6, 124.7, 125.0, 130.2, 130.8, 137.6, 147.2, 162.8,202.7.
Iб (Z) 26139-140 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 ЯМР 1Н: 1.25 (с, 9Н, С(CH 3)3), 1.36 (с, 9Н, C(CH3)3 ), 6.24 (д, J=3.3 Гц, 1Н, НФур), 6.64 (д, J=3.3 Гц, 1Н, НФур), 6.76 (д, J=12.4 Гц, 1Н, =CH), 7.15-7.18 (м, 1Н, НАр), 7.31-7.34 (м, 1Н, НАр), 7.46 (д, J=12.4 Гц, 1Н, =CH), 7.67-7.69 (м 1Н, HAp), 7.87-7.89 (м, 1Н, HAp), 12.35 (с, 1Н, NH).

ЯМР 13С: 26.4 (3С), 28.8 (3С), 32.3, 43.7, 104.3, 109.0, 112.5, 113.1, 118.1, 120.7, 120.7, 124.7, 125.4, 129.6, 131.7, 135.8, 146.8, 163.2, 206.8.
Iв (Е) 63291 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 ЯМР 1H: 2.38 (с, 3Н, Me), 2.42 (с, 3Н, Me), 6.32 (д, J=3.2 Гц, 1Н, НФур), 6.75 (д, J=3.2 Гц, 1Н, НФур), 6.83 (д, J=16.4 Гц, 1Н, =CH), 7.50 (д, J=8.8 Гц, 1 Н, НАр), 7.85 (д, J=16.4 Гц, 1Н, =CH), 8.10 (дд, J=2.0, 8.8 Гц, 1Н, HAp), 8.64 (д, J=2.0 Гц, 1Н, HAp), 11.35 (с, 1 Н, NH).

ЯМР 13С: 13.4,27.3, 108.2, 109.8, 112.1, 113.1, 117.5, 119.8, 123.9, 127.5, 130.4, 132.4, 140.4, 141.4, 145.9, 152.2 197.4.
Iв (Z) 17179-180способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 ЯМР 1Н: 2.40 (с, 3Н, Me), 2.42 (с, 3Н, Me), 6.31 (д, J=3.2 Гц, 1Н, НФур), 6.51 (д, J=12.4 Гц, 1Н, =СН), 6.69 (д, J=3.2 Гц, 1Н, НФур ), 7.20 (д, J=12.4 Гц, 1Н, =CH), 7.76 (д, J=8.8 Гц, 1Н, H Ap), 8.08 (дд, J=2.0, 8.8 Гц, 1Н, HAp), 8.66 (д, J=2.0 Гц, 1Н, HAp), 12.53 (с, 1Н, NH).

ЯМР 13С: 13.5, 31.7, 108.3, 110.5, 113.3,114.1, 117.6, 119.8, 123.5, 125.0, 129.3, 132.0, 138.5, 141.6, 145.8 152.5, 200.1.
Iг (E) 30285способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 ЯМР 1Н: 2.35 (с, 3Н, Me), 2.42 (с, 3Н, Me), 4.08 (с, 3Н, ОМе), 6.31 (д, 7=3.2 Гц, 1Н, НФур), 6.73 (д, J=3.2 Гц, 1Н, НФур), 6.51 (д, J=16.4 Гц, 1Н, =СН), 7.61 (д, J=2.0 Гц, 1Н, НАр ), 7.82 (д, J=16.4 Гц, 1Н, =CH), 8.35 (д, J=2 0 Гц 1Н, H Ap), 12.45 (с, 1H, NH).

ЯМР 13С: 13.4,27.5,56.1,99.4, 108.2, 109.9, 110.7, 113.9, 124.3, 127.9, 130.1, 131.3, 132.1, 142.2, 145.7, 145.8, 152.2, 197.6.
Iг (Z)50190-191 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 ЯМР 1Н: 2.42 (с, 3Н, Me), 2.44 (с, 3Н, Me), 4.11 (с, 3Н, ОМе), 6.33 (д, J=3.2 Гц, 1Н, НФур), 6.57 (д, J=12.8 Гц. 1Н,

способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 =CH), 6.78 (д, J=3.2 Гц, 1Н, Н Фур), 7.33 (д, J=12.8 Гц, 1Н, =CH), 7.63 (д, J=2.0 Гц, 1Н, HAp), 8.41 (д, J=2.0 Гц, 1H, HAp),13.00 (C, 1H, NH).

ЯМР 13С: 13.3,31.7,56.3,99.4, 108.2, 110.4, 111.1, 114.6. 123.7, 124.4, 129.2, 129.8, 131.2, 132.3, 142.5, 145.6, 152.5, 200.8.
Iд (Е)33164-165 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 ЯМР 1Н: 2.29 (с, 3Н, Me), 2.36 (с, 3Н, Me), 3.64 (с, 3Н, ОМе), 3.83 (с, 3Н, ОМе), 6.23 (д, J=3.2 Гц, 1Н, НФур), 6.47 (д, J=3.2 Гц, 1Н, Н Фур), 7.23 (д, J=16.4 Гц, 1Н, =CH), 7.36 (с, 1Н, H Ap), 7.56 (д, J=16.4 Гц, 1Н, =CH), 11.48 (с, 1Н, NH).

ЯМР 13С: 13.4, 27.8, 57.8, 60.4, 97.6, 107.4, 111.5, 112.0, 116.9, 121.9, 127.4, 130.2, 132.8, 133.5, 141.6, 145.3, 146,3 151.7, 197.5.
Iд (Z)22120-121 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 ЯМР 1Н: 2.36 (с, 3Н, Me), 2.41 (с, 3Н, Me), 3.66 (с, 3Н, ОМе), 3.85 (с, 3Н, ОМе), 6.23 (д, J=3.2 Гц, 1Н, НФур), 6.49 (д, J=12.8 Гц, 1Н, =CH). 6.50 (д, J=3.2 Гц, 1Н, НФур), 7.02 (д, J=12.8 Гц, 1Н, =CH), 7.45 (с, 1Н, HAp), 12.79 (с, 1Н NH).

ЯМР 13С: 13.3, 31.7, 57.9, 60.3, 97.8, 107.3, 111.9, 112.8, 117.6, 121.1, 123.4, 130.3, 130.8, 132.6, 141.8, 145,1 1463 151.9, 200.7.
Ie (E) 25235-236 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 ЯМР 1Н: 7.08-7.12 (м, 1Н, HAp), 7.31-7.35 (м, 1Н, HAp), 7.42-7.46 (м, 1Н, HAp), 7.49-7.62 (м, 5Н, HAp), 7.66-7.69 (м 2Н, HAp), 7.74 (д, J=15.6 Гц, 1Н, =CH), 7.97 (д, J=15.6 Гц, 1Н, =CH), 8.08-8.11 (м, 2Н, HAp), 11.93 (с, 1Н, NH).

ЯМР 13С: 111.7, 119.5, 120.0, 120.4, 124.0, 125.4, 126.8, 127.2, 128.9 (2С), 129.0 (2С), 130.0 (4С), 130.9, 132.6, 133.4 136.5, 137.6, 138.0, 187.1.
Ie (Z)50 143-144способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 ЯМР 1Н: 7.13-7.16 (м, 2Н, HAp), 7.17 (д, J=11.6 Гц, 1Н, =CH), 7.34-7.38 (м, 1Н, HAp), 7.44-7.48 (м, 1Н, HAp) 7 51-7.53 (м, 2Н, HAp), 7.54 (д, J=11.6 Гц, 1Н, =CH), 7.56-7.61 (м, 2Н, HAp), 7.64-7.68 (м, 2Н, HAp ), 7.74-7.76 (м, 1Н, HAp), 8.13-8.16 (м, 2Н, H Ap), 12.41 (с, 1Н, NH).

ЯМР 13С: 112.9, 117.8, 120.0, 120.8, 125.4, 125.9, 126.3, 127.4, 128.9 (2С), 129.0 (2С), 130.4 (2С), 130.5 (2С) 1306 (2С), 133.3, 133.9, 136.0, 138.3, 189.2.

Примеры осуществления заявляемого способа получения (3E)-4-[3-(5-метил-2-фурил)-5-нитро-1H-индол-2-ил]бут-3-ен-2-она Iв (Е) и (3Z)-4-[3-(5-метил-2-фурил)-5-нитро-1H-индол-2-ил]бут-3-ен-2-она Iв (Z).

Пример 1.

2 г (5.9 ммоль) 2-азидо-5-нитрофенил-бис(5-метилфур-2-ил)метана кипятят в 10 мл бромбензола в течение 3 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь охлаждают, выпавший (3E)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Е) отфильтровывают. Раствор упаривают при пониженном давлении, (3Z)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Z) выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - бензол. Iв (Е) перекристаллизовывают из 1,4-диоксана, выход 60% (1.10 г.). Iв (Z) перекристаллизовывают из бензола, выход 15% (0.27 г.).

(3E)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Е).

Тпл.=285°C.

Найдено для C17H14N2O4 , %: С, 65.68; Н 4.42; N 9.01.

Вычислено: С, 65.80; Н 4.55; N 9.03.

Спектр 1Н ЯМР (DMSO-D6), (способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 , м. д. и КССВ, J, Гц): 2.38 (с, 3Н, Me), 2.42 (с, 3Н, Me), 6.32 (д, J=3.2 Гц, 1Н, НФур), 6.75 (д, J=3.2 Гц, 1Н, НФур), 6.83 (д, J=16.4 Гц, 1Н, =CH), 7.50 (д, J=8.8 Гц, 1Н, HAp), 7.85 (д, J=16.4 Гц, 1Н, =CH), 8.10 (дд, J=2.0, 8.8 Гц, 1Н, HAp), 8.64 (д, J=2.0 Гц, 1Н, HAp), 11.35 (c, 1H, NH).

Спектр 13С ЯМР (DMSO-D6), (°, м. д.): 13.4, 27.3, 108.2, 109.8, 112.1, 113.1, 117.5, 119.8, 123.9, 127.5,130.4, 132.4, 140.4, 141.4, 145.9, 152.2, 197.4.

(3Z)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Z).

Тпл=178-179°C.

Найдено для C17H14N2O4 , %: С, 65.68; Н 4.42; N 9.01.

Вычислено: С, 65.56; Н 4.45; N 8.97.

Спектр 1Н ЯМР (DMSO-D6), (способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 , м. д. и КССВ, J, Гц): 2.40 (с, 3Н, Me), 2.42 (с, 3Н, Me), 6.31 (д, J=3.2 Гц, 1Н, НФур), 6.51 (д, J=12.4 Гц, 1Н, =CH), 6.69 (д,.7=3.2 Гц, 1Н, НФур), 7.20 (д, J=12.4 Гц, 1Н, =CH), 7.76 (д, J=8.8 Гц, 1Н, HAp), 8.08 (дд, J=2.0, 8.8 Гц, 1Н, HAp), 8.66 (д, J=2.0 Гц, 1Н, HAp), 12.53 (c, 1H, NH).

Спектр 13С ЯМР (DMSO-D6), (способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 , м. д.): 13.5, 31.7, 108.3, 110.5, 113.3, 114.1, 117.6, 119.8, 123.5, 125.0, 129.3, 132.0, 138.5, 141.6, 145.8, 152.5, 200.1.

Пример 2.

2 г (5.9 ммоль) 2-азидо-5-нитрофенил-бис(5-метилфур-2-ил)метана кипятят в 10 мл n-ксилола в течение 36 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь охлаждают, выпавший (3E)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Е) отфильтровывают. Раствор упаривают при пониженном давлении, (3Z)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Z) выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - бензол. Iв (Е) перекристаллизовывают из 1,4-диоксана, выход 65% (1.19 г.). Iв (Z) перекристаллизовывают из бензола, выход 22% (0.40 г.).

Пример 3.

2 г (5.9 ммоль) 2-азидо-5-нитрофенил-бис(5-метилфур-2-ил)метана кипятят в 10 мл хлорбензола в течение 38 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь охлаждают, выпавший (3E)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Е) отфильтровывают. Раствор упаривают при пониженном давлении, (3Z)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Z) выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - бензол. Iв (Е) перекристаллизовывают из 1,4-диоксана, выход 50% (0.92 г.). Iв (Z) перекристаллизовывают из бензола, выход 28% (0.51 г.).

Пример 4.

2 г (5.9 ммоль) 2-азидо-5-нитрофенил-бис(5-метилфур-2-ил)метана термостатируют в 10 мл дифенилоксида при температуре 190°C в течение 20 минут (контроль ТСХ). Затем к охлажденной реакционной смеси добавляют 100 мл петролейного эфира, выпавший осадок отфильтровывают. (3E)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Е) и (3Z)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Z) выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - бензол, затем ацетон. Iв (Е) перекристаллизовывают из 1,4-диоксана, выход 16% (0.29 г.). Iв (Z) перекристаллизовывают из бензола, выход 60% (1.10 г.).

Пример 5.

2 г (5.9 ммоль) 2-азидо-5-нитрофенил-бис(5-метилфур-2-ил)метана кипятят в 10 мл ДМСО в течение 7 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь охлаждают, выливают в воду (200 мл) выпавший осадок отфильтровывают. (3E)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Е) и (3Z)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Z) выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - бензол, затем ацетон. Iв (Е) перекристаллизовывают из 1,4-диоксана, выход 60% (1.10 г.). Iв (Z) перекристаллизовывают из бензола, выход 14% (0.26 г.).

Пример 6.

2 г (5.9 ммоль) 2-азидо-5-нитрофенил-бис(5-метилфур-2-ил)метана кипятят в 10 мл бутилацетата в течение 15 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь охлаждают, выпавший (3E)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Е) отфильтровывают. Раствор упаривают при пониженном давлении, (3Z)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Z) выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - бензол. Iв (Е) перекристаллизовывают из 1,4-диоксана, выход 25% (0.46 г.). Iв (Z) перекристаллизовывают из бензола, выход 50% (0.92 г.).

Пример 7.

2 г (5.9 ммоль) 2-азидо-5-нитрофенил-бис(5-метилфур-2-ил)метана кипятят в 10 мл о-дихлорбензола в течение 5 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь охлаждают, выпавший (3E)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Е) отфильтровывают. Раствор упаривают при пониженном давлении, (3Z)-4-[3-(5-метилфуран-2-ил)-5-нитро-1Н-индол-2-ил]-бут-3-ен-2-он Iв (Z) выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - бензол. Iв (Е) перекристаллизовывают из 1,4-диоксана, выход 35% (0.64 г.). Iв (Z) перекристаллизовывают из бензола, выход 40% (0.73 г.).

В таблице 2 приведены данные о влиянии реакционных условий на выходы (3Е)-4-[3-(5-метил-2-фурил)-5-нитро-1H-индол-2-ил]бут-3-ен-2-она Iв (Е) и (3Z)-4-[3-(5-метил-2-фурил)-5-нитро-1H-индол-2-ил]бут-3-ен-2-она Iв (Z) (примеры 1-7).

Как видно из таблицы 2 получение целевых продуктов (3E)-4-[3-(5-метил-2-фурил)-5-нитро-1H-индол-2-ил]бут-3-ен-2-она Iв (Е) и (3Z)-4-[3-(5-метил-2-фурил)-5-нитро-1H-индол-2-ил]бут-3-ен-2-она Iв (Z) можно достигнуть при использовании высококипящих органических растворителей, таких как бромбензол, хлорбензол, пара-ксилол, орто-дихлорбензол, дифенилоксид, бутилацетат, диметилсульфоксид при этом варьирование растворителя влияет на соотношение смеси транс/цис (E/Z) изомеров.

Таблица 2
Влияние реакционных условий на выходы (3E)-4-[3-(5-метил-2-фурил)-5-нитро-1H-индол-2-ил]бут-3-ен-2-она Iв (Е) и (3Z)-4-[3-(5-метил-2-фурил)-5-нитро-1H-индол-2-ил]бут-3-ен-2-она Iв (Z).
Пример РастворительТемпература, °C Время, чВыходы, % E/Z
1 бромбензол156 360/15
2p-ксилол140 3665/22
3хлорбензол 1323850/28
4дифенилоксид 1900.33 16/60
5 ДМСО1507 60/14
6 бутилацетат140 1525/50
7о-дихлорбензол 1805 35/40

Методом 2 получен ряд производных 4-(1H-индолил-2)-бут-3-ен-2-онов I с выходами 74-88%.

Синтез исходных соединений осуществляли двумя методами

Пример. 8.

Синтез бис(5-алкил-2-фурил)(2-азидофенил)метанов осуществляли согласно методу:

Смесь 2-азидобензальдегида (20 ммоль), 4.51 мл (50 ммоль) 2-аклилфурана, 0.2 мл НСlO 4 и 20 мл 1,4-диоксана перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов (контроль ТСХ). Затем реакционную смесь выливают в 200 мл холодной воды, нейтрализуют NaHCO3, экстрагируют бензолом (3×20 мл), объединенные органические фракции сушат Nа2SO4, упаривают при пониженном давлении. Продукт очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - дихлорметан: гексан (1:9). Выходы 71-92%.

Пример. 9

Синтез 2-азидодифенил[5-(4-хлорофенил)-2-фурил]метана осуществляли аналогично методу, описанному в работе [А.V. Butin, S.К. Smimov, Т.А. Stroganova, W. Bender, G.D. Krapivin, Tetrahedron, 2007, 63, 474-491]:

К смеси 2.25 г (10 ммоль) о-азидобензгидрола и 1.78 г (10 ммоль) 2-(4-хлорфенил)фурана в 30 мл дихлорметана при охлаждении до 5°С по каплям добавляют 4 мл эфирата трифторида бора. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре 5 часов (контроль ТСХ), после чего нейтрализуют NaHCO3, отделяют органический слой, а водный экстрагируют дихлорметаном (3×20 мл), объединенные органические фракции сушат Na2SO4, упаривают при пониженном давлении. Продукт очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - бензол. Выход 79 %.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ получения производных 2-(2-ацилвинил)индолов общей формулы I,

способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027

ИндексR 1R2 R3R4 R5
Ia (E) HHH способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Ia (Z)HH Hспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Iб (Е)HH Hспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 t-Bu
Iб (Z)HH Hспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 t-Bu
Iв (E)HNO 2Hспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Iв (Z)HNO 2Hспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Iг (Е)OMeNO 2Hспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Iг (Z)OMeNO 2Hспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me


Iд (E)Br OMeOMe способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Iд (Z)BrOMe OMeспособ получения 2-(2-ацилвинил)индолов, патент № 2495027 Me
Iе (Е)HH HPh p-ClC6H4
Iе (Z)HH HPh p-ClC6H4


характеризующийся тем, что 2-азидобензилфураны кипятят в высококипящих органических растворителях, например, таких как бромбензол или хлорбензол, или параксилол, или ортодихлорбензол, или дифенилоксид, или бутилацетат, или диметилсульфоксид.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2495027

patent-2495027.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D209/10 с замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомами углерода гетероциклического кольца

Патенты РФ в классе C07D209/10:
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
соединения индола в качестве ингибиторов клеточного некроза -  патент 2477282 (10.03.2013)
способ получения 2,3-дизамещенных индолов -  патент 2466126 (10.11.2012)
соединения, обладающие антагонистической активностью по отношению к crth2 -  патент 2458918 (20.08.2012)
способ получения 3,3'-дииндолилметана (dim) -  патент 2350601 (27.03.2009)
способ получения 3-алканоил- и 3-алкилиндолов -  патент 2260589 (20.09.2005)
сульфониламинокарбоновые кислоты -  патент 2193027 (20.11.2002)
гетероциклические соединения, применимые в качестве аллостерических эффекторов при мускариновых рецепторах -  патент 2152385 (10.07.2000)
способ получения фармацевтической композиции для лечения состояний беспокойства, производные пиперидина, фармацевтическая композиция для лечения состояний беспокойства или эпилепсии -  патент 2142952 (20.12.1999)
способ стереоселективного синтеза алкилированного оксиндола и способ получения оптически чистого энантиомера алкилированного оксиндола -  патент 2109013 (20.04.1998)

Класс C07D209/12 радикалы, замещенные атомами кислорода

Класс C07D405/04 связанные непосредственно

Патенты РФ в классе C07D405/04:
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
новое бициклическое гетероциклическое соединение -  патент 2518073 (10.06.2014)
ароиламино- и гетероароиламино-замещенные пиперидины в качестве ингибиторов glyt-1 -  патент 2517701 (27.05.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
меченные радиоактивной меткой ингибиторы переносчика глицина 1 -  патент 2512529 (10.04.2014)
1н-хиназолин-2,4-дионы -  патент 2509764 (20.03.2014)
способ получения [1s-[1 ,2 ,3 (1s*,2r*),5 ]]-3-[7-[2-(3,4-дифторфенил)-циклопропиламино]-5-(пропилтио)-3h-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2-гидроксиэтокси)-циклопентан-1,2-диола и его промежуточных соединений -  патент 2509082 (10.03.2014)
низкомолекулярные модуляторы активности trp-p8 -  патент 2509079 (10.03.2014)
положительные аллостерические модуляторы м1-рецепторов на основе пираниларилметилбензохиназолинона -  патент 2507204 (20.02.2014)
производные 1,3-дигидроимидазол-2-тиона в качестве ингибиторов дофамин-бета-гидроксилазы -  патент 2501796 (20.12.2013)


Наверх