ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

синергетический препарат для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и заболеваний гепато-билиарной системы

Классы МПК:A61K31/185  кислоты; ангидриды, галогенангидриды или их соли, например сульфокислоты, имидо-, гидразоно- или гидроксимовые кислоты
A61K31/44  не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их
A61K31/4425  производные пиридина, например пралидоксим, пиридостигмин
A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки
A61K9/48 препараты в капсулах, например из желатина, шоколада
A61K9/08 растворы
A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы
A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства
A61P1/16 для лечения печени или расстройств желчного пузыря, например противогепатитные средства, желчегонные средства, средства, способствующие растворению конкрементов
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Кедик Станислав Анатольевич (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-10-09
публикация патента:

Изобретение относится к синергетическому препарату для лечения сердечно-сосудистой недостаточности, сахарного диабета типов I и II, заболеваний гепато-билиарной системы, содержащему комбинацию фармацевтически приемлемой соли 2-этил-6-метил-3-пиридин-3-ола и таурина в количестве 2-75% и фармацевтически приемлемые носители, наполнители и вспомогательные вещества, при этом массовое соотношение активных компонентов комбинации составляет от 9:1 до 1:9. Препарат может быть представлен в виде таблетки, капсулы или раствора для инъекций. Препараты обладают повышенной эффективностью по сравнению с известными аналогами. Изобретение также относится к способу лечения сердечно-сосудистой недостаточности, сахарного диабета типов I и II, заболеваний гепато-билиарной системы, где пациенту вводят терапевтически эффективное количество синергетического препарата. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 7 табл., 7 пр.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к медицине и фармакологии. Более конкретно, изобретение обеспечивает синергетические препараты, содержащие фармацевтически приемлемую соль 2-этил-6-метил-3-пиридин-3-ола и таурин для лечения сердечно-сосудистой недостаточности, сахарного диабета типов I и II, заболеваний гепато-билиарной системы, обладающие улучшенными фармакологическими свойствами, в частности повышенной эффективностью.

Уровень техники

В патенте RU 2054936 (опубл. 27.02.1996) раскрыто применение таурина в качестве мембраностабилизирующего средства для лечения больных с инсулинзависимым и инсулиннезависимым сахарным диабетом. В случае инсулинзависимого диабета при снижении дозы инсулина на фоне приема тауфона только в 50% случаев была достигнута идеальная компенсация сахарного диабета (нормогликемия и аглюкозурия), улучшение общего состояния, уменьшение слабости, болей в нижних конечностях. При инсулиннезависимом диабете только у двух больных из десяти была достигнута идеальная компенсация заболевания.

В патенте RU 2024256 (опубл. 15.12.1994) раскрыто применение тауринсодержащего гипотензивного препарата «Таукард» в качестве средства для лечения хронических диффузных заболеваний печени: хронического пер си с тирующего и хронического активного гепатита и билиарного цирроза печени. Курса терапии в дозе 1 г/сутки длительностью 21 день приводит к значительному клиническому улучшению. Однако, суточные дозы 1 г, вводимые в течение месяца, могут вызывать аллергию на препарат и отрицательно влиять на свертываемость крови. С осторожностью таурин назначают пациентам с повышенной секрецией желудочного сока и лицам, не достигшим совершеннолетия, а также на начальной стадии тиреотоксикоза и при органических и функциональных изменениях центральных и периферических звеньев автономной нервной системы. В результате необходимость повышения суточной дозы таурина может быть проблематичным.

В патенте RU 2134109 (опубл. 10.08.1999) раскрыт способ лечения больных сахарным диабетом, включающий введение в организм больного инсулина и/или сахаропонижающего препарата и антиоксиданта, отличающийся тем, что в качестве антиоксиданта используют мексидол, который вводят внутримышечно и/или перорально один раз в день в дозе 100-200 мг в течение 5-7 дней, курс лечения повторяют через 3-4 месяца. Способ позволяет добиться компенсации сахарного диабета I типа, снять инсулинорезистентность и уменьшить дозы инсулина У больных со II типом диабета способ эффективен в 70% случаев.

В патенте RU 2001616 (опубл. 30.10.1993) раскрыто средство для лечения сердечно-сосудистой недостаточности, включающее активное действующее начало и наполнитель - картофельный крахмал и желатин, отличающееся тем, что, с целью повышения специфической активности, в качестве активного действующего начала используют тауфон, а в качестве наполнителя дополнительно - микрокристаллическую целлюлозу, аэросил и стеариновокислый кальций при следующем соотношении компонентов, мас.%:

тауфон82,7-84,09
картофельный крахмал 4,59-4,72
желатин 1,77-2,2
микрокристаллическая целлюлоза 8,2-8,48
аэросил 0,353-0,95
стеариновокислый кальций0,71-1,3

В патенте RU 2144822 (опубл. 27.01.2000) раскрыто противоишемическое и антиатеросклеротическое средство «Мексикол», содержащее мексидол и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что указанные ингредиенты помещены в желатиновую капсулу при содержании мексидола до 50 вес.%. Предпочтительно такая композиция имеет состав (в вес.%):

мексидол50,0
крахмал картофельный 40,5-50,5
поливинилпирролидон 2,4-2,8
магний стеариновокислый0,9-1,1
тальк0,9-1,1

В патенте RU 2145855 (опубл. 27.02.2000) раскрыто анксиолитическое, противоалкогольное и церебропротекторное средство, содержащее мексидол и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что указанные ингредиенты помещены в желатиновую капсулу при содержании мексидола от 30 до 60 вес.%. Предпочтительный состав такой композиции (в вес.%):

мексидол30,0-60,0
крахмал картофельный 17,0-35,0
поливинилпирролидон 2,5-3,5
магний стеариновокислый0,8-1,2
микрокристаллическая целлюлоза7,7-12,2
сахар молочный 12,0-18,0

Препарат обладает анксиолитической, антистрессорной, антиамнестической, церебропротекторной, противоалкогольной активностями и лишен недостатков известных лекарственных средств - производных бензодиазепинового ряда. Недостатком такого препарата является присутствие в нем значительного количества молочного сахара, что затрудняет его применение у диабетиков.

В патенте RU 2205640 (опубл. 10.06.2003) раскрыт фармацевтический состав, содержащий мексидол и вспомогательные вещества, отличающийся тем, что он дополнительно содержит янтарную кислоту в количестве 0,5-5,0% от массы композиции. Предпочтительные варианты известного изобретения обеспечивают:

1) раствор для инъекций, содержащий компоненты в следующем соотношении (в мас.%):

мексидол5,0-6,0
янтарную кислоту 0,5-5,0
трилон Б 0,0-0,2
воду для инъекций до 100.

2) Гранулированный порошок для капсулирования, содержащий компоненты в следующем соотношении (в мас.%):

мексидол50,0-60,0
янтарную кислоту 0,5-5,0
Трилон Б 0,0-0,2
целлюлозу микрокристаллическую 25,0-35,0
крахмал 15,0-20,0
поливинилпирролидон низкомолекулярный4,0-6,0
магний стеариновокислый 0,9-1,3
тальк 0,8-1,1

3) Состав для таблетирования, содержащий компоненты в следующем соотношении (в мас.%):

мексидол50,0-60,0
янтарную кислоту 0,5-5,0
Трилон Б 0,0-0,2
целлюлозу микрокристаллическую 14,0-25,0
крахмал 15,0-25,0
поливинилпирролидон низкомолекулярный4,0-6,0
натрия крахмала гликолят 0,0-5,0
магний стеариновокислый 0,8-1,0
тальк 0,0-1,0
Коллидон CL0,0-3,0

Введение янтарной кислоты и Трилона Б обеспечивает стабильность лекарственных форм мексидола в течение не менее двух лет, а также отсутствие надцветки в лекарственных формах, и улучшает их технологические свойства при изготовлении.

Однако известно, что инъекции динатриевой соли ЭДТА вызывают гипокальцемию, а также долговременную или преходящую недостаточность щитовидной железы [Manual of Endocrinology and Metabolism. Fourth Edition. Ed. Lavin N. Lippincott Williams & Wilkins Publ. P.353]. Кроме того, в статье Kleinfeld M., Gross М. «Electrocardiographic Manifestations of Hypocalcemia Produced With Ethylenediamine Tetraacetic Acid». J. Am. Physiol. Soc. Vol.187 No.31. (1956). P.479-482 на модели кроликов было показано, что инъекции динатриевой соли ЭДТА приводят к серьезным нежелательным изменениям на ЭКГ, в частности - к аномальным формам волн Т. Из результатов исследований на крысиной модели [Payne J.М., Sansom В.F. «The Susceptibility of Various Groups of Rats to Experimental Hypocalcaemia». J. Physiol. Vol.168 (1963). P.554-563] следует, что продолжительность жизни тучных животных с гипокальцемией, вызванной внутривенной инъекцией динатриевой соли ЭДТА, сокращается примерно на 15% по сравнению с животными нормального веса. Перечисленные наблюдения могут служить основаниями для принятия мер предосторожности при назначении известного препарата.

В заявке RU 2006146529 (опубл. 20.07.2008) раскрыта фармацевтическая композиция, обладающая нейротропной, антиамнестической, противогипоксической и противоишемической активностью, отличающаяся тем, что в качестве активных компонентов содержит семакс и мексидол или их фармацевтически приемлемые соли в терапевтически эффективных количествах. В предпочтительном варианте она содержит (в г):

мексидол0,4-5,0
семакс0,0001-0,03
ацетат аммония 0,71
1 М уксусную кислоту до pH 4,5-5,5
воду для инъекции до 1 л

Способ получения этой композиции предполагает, что активные ингредиенты или их фармацевтически приемлемые соли растворяют в очищенной воде и полученный раствор подвергают лиофилизации. Противопоказаниями к применению субстанции «Семакс» являются беременность, период лактации, острые психозы (связанные, в частности, со злоупотреблением алкоголем и наркотиками) и судороги в анамнезе, что делает его применение у алкоголе- или наркозависимых больных небезопасным.

В патенте RU 2380089 (опубл. 10.10.2009) раскрыт фармацевтический состав для инъекций, содержащий водный раствор 2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцината и вспомогательное вещество, отличающийся тем, что он в качестве последнего содержит натрия метабисульфит при следующем соотношении компонентов, мас.%:

2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцинат 5,0-6,0
натрия метабисульфит0,05-1,25
вода для инъекцийдо 100,0

Введение стабилизатора - натрия метабисульфита позволяет увеличить срок годности препарата до трех лет и более, улучшить параметры цветности раствора при сохранении показателей острой токсичности и биодоступности препарата. Тем не менее, известно [Madan V., Walker S.L., Beck M.H. «Sodium metabisulfite allergy is common but is it relevant?» Contact Dermatitis. Vol.57. No.3 (2007). P.173-176; см. также: The Food and Drug Administration. American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. Reviewed by Luqman Seidu, MD on May 12, 2012 for WebMD.com], что присутствие метабисульфита натрия в пищевых, косметических и фармацевтических продуктах часто вызывает аллергические реакции. Таким образом, введение этого стабилизатора налагает ограничения на применение известного препарата.

В патенте RU 2398583 (опубл. 10.09.2010) раскрыто антиоксидантное и антигипоксантное средство в форме инфузионного раствора, включающее 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат, натрия хлорид, натрия гидроксид или соляную кислоту и воду для инъекций при следующем соотношении компонентов (в г/л):

6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат 0,5-10,0
натрия хлорид8,0-10,0
натрия гидроксид или соляная кислотадо pH 4,0-7,0
вода для инъекций остальное

Однако из описания не следует эффективность применения известного препарата при сахарном диабете и заболеваниях гепато-билиарной системы.

Таким образом, существует потребность в расширении арсенала лекарственных средств для лечения сердечно-сосудистой недостаточности, сахарного диабета типов I и II, заболеваний гепато-билиарной системы, обладающих повышенной эффективностью.

Раскрытие изобретения

В результате проведенных исследований авторы изобретения неожиданно установили, что недостатки, присущие препаратам известного уровня техники, могут быть преодолены созданием синергетического препарата, содержащего фармацевтически приемлемую соль 2-этил-6-метил-3-пиридин-3-ола и таурин.

Техническими результатами изобретения являются повышение активности препарата для лечения сердечно-сосудистой недостаточности, сахарного диабета типов I и II, заболеваний гепато-билиарной системы, а также расширение спектра показаний к применению.

Изобретение обеспечивает синергетический препарат для лечения сердечно-сосудистой недостаточности, сахарного диабета типов I и II, заболеваний гепато-билиарной системы, который содержит 2-75% комбинации активных компонентов и фармацевтически приемлемые носители, наполнители и вспомогательные вещества, при этом комбинация активных компонентов состоит из фармацевтически приемлемой соли 2-этил-6-метил-3-пиридин-3-ола и таурина в массовом соотношении от 9:1 до 1:9.

Препарат в соответствии с изобретением может быть приготовлен в твердой или жидкой формах. В том случае, если форма является твердой, то содержание комбинации активных компонентов выражено в массовых процентах (мас.%). Альтернативно, если форма является жидкой, то содержание комбинации активных компонентов выражено в массо-объемных процентах (% мас./об.).

Выражение «фармацевтически приемлемая соль 2-этил-6-метил-3-пиридин-3-ола (ФПСЭМП)» определяет любую соль 2-этил-6-метил-3-пиридин-3-ола, пригодную для целей данного изобретения и физиологически переносимую организмом пациента. Предпочтительными примерами таких солей являются гидрохлорид и сукцинат.

Твердая форма представлена таблетками или капсулами, предпочтительно содержащими от 100 до 150 мг ФПСЭМП и от 300 до 250 мг таурина. Таблетки необязательно могут быть покрыты оболочкой, в первую очередь, обеспечивающей их целостность при фасовке, транспортировке и хранении. Предпочтительно массовое соотношение фармацевтически приемлемой соли 2-этил-6-метил-3-пиридин-3-ола и таурина составляет от 1:6,5 до 6,5:1.

Жидкая форма представлена стерильным раствором для инъекций, содержащим от 1 до 5%(мас./об.) ФПСЭМП и от 5 до 3% (мас./об.) таурина. Предпочтительно такой раствор помещен в ампулы и содержит 1,5% (мас./об.) ФПСЭМП и 3,5% (мас./об.) таурина.

Выбор фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей и вспомогательных веществ для приготовления соответствующих форм находится в компетенции среднего специалиста в области фармации и может быть легко осуществлен в ходе рутинного эксперимента. Например, для изготовления таблеток и капсул в соответствии с изобретением можно применять микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, поливинилпирролидон, желатин, магния стеарат, кальция стеарат, тальк, аэросил и т.п. Для изготовления раствора для инъекций подходящими являются апирогенная вода, натрия хлорид, натрия ацетат, уксусная кислота, гидрофосфаты натрия и т.п. Стерилизацию раствора для инъекций можно проводить любым способом, исключающим в дальнейшем вредное воздействие на организм пациента. Предпочтительно проводят стерилизующую фильтрацию.

Основными областями применения препарата в соответствии с изобретением являются лечение сердечно-сосудистой недостаточности, сахарного диабета типов I и II и заболеваний гепато-билиарной системы, таких как билиарный цирроз печени. Тем не менее, препарат может быть показан при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения и их последствиях, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, психосоматических заболеваниях, невротических и неврозоподобных расстройствах с проявлением тревоги, страха, эмоционального напряжения, расстройствах памяти и внимания, нарушении умственной работоспособности, психических и неврологических заболеваниях у лиц пожилого возраста, старческой и/или диабетической катаракте, атеросклерозе сосудов головного мозга, в составе комплексной терапии острых гнойно-воспалительных процессов в брюшной полости. Препарат может найти применение при купировании алкогольного или опиатного абстинентного синдрома, при острой интоксикации нейролептиками или отравлении сердечными гликозидами.

Осуществление изобретения

Далее изобретение будет проиллюстрировано примерами его предпочтительного осуществления.

Пример 1. Таблетки, содержащие гидрохлорид ЭМП и таурин

Готовят 5% (мас./об.) увлажняющий раствор, смешивая желатин с дистиллированной водой. Проводят раздельный просев гидрохлорида ЭМП, таурина, микрокристаллической целлюлозы и картофельного крахмала через сита с размером отверстий 0,15 мм. Просеянные компоненты в количествах, указанных в таблице 1, смешивают в течение 30 минут в смесителе с сигмообразными лопастями. Полученную массу в том же смесителе при постоянном перемешивании опрыскивают увлажняющим раствором до равномерного распределения влаги. Увлажненную массу гранулируют, пропуская через гранулятор с размером отверстий 1,0 мм.

Влажные гранулы сушат в сушильном шкафу при температуре 40°С до достижения остаточной влажности 2-5%. Высушенные гранулы далее подвергают сухой грануляции, для чего их пропускают через гранулятор с размером отверстий 1,0 мм, а затем в течение 10 минут опудривают магния стеаратом для улучшения текучести гранул и снижения их слипания.

Полученные гранулы прессуют в таблетки на таблеточном прессе «Korsch», снабженном сферическими пуансонами. Полученные таблетки обеспыливают на металлическом сите с размером отверстий 3-4 мм. Готовые таблетки фасуют в банки полимерные с винтовой горловиной и навинчиваемой крышкой для лекарственных средств и витаминов (по 60 штук). На упаковку наносят маркировку для идентификации препарата, помещают в коробку картонную, повторяющую маркировку, и прикладывают указания к применению.

Таблица 1
Наименование компонентаСодержание компонента
Пример 1АПример 1Б Пример 1В
мг мас.%мгмас.% мгмас.%
Гидрохлорид ЭМП150 27,840 7,436066,7
Таурин250 46,3360 66,7407,4
Микрокристаллическая целлюлоза 7513,9 7513,975 13,9
Крахмал 6011,1 6011,160 11,1
Магния стеарат50,9 50,9 50,9
Масса таблетки, мг540 100,0540100,0 540100,0

Пример 2. Желатиновые капсулы, содержащие сукцинат ЭМП и таурин

Готовят 5% (мас./об.) увлажняющий раствор, смешивая желатин с дистиллированной водой. Проводят раздельный просев сукцината ЭМП, таурина, микрокристаллической целлюлозы и картофельного крахмала через сита с размером отверстий 0,15 мм. К просеянным компонентам, взятым в количествах, указанных в таблице 2, добавляют указанное в той же таблице количество аэросила и перемешивают в течение 30 минут в смесителе с сигмообразными лопастями. Полученную массу в том же смесителе при постоянном перемешивании опрыскивают увлажняющим раствором до равномерного распределения влаги. Увлажненную массу гранулируют, пропуская через гранулятор с размером отверстий 1,0 мм.

Влажные гранулы сушат в сушильном шкафу при температуре 40°C до достижения остаточной влажности 2-4%. Высушенные гранулы далее подвергают сухой грануляции, для чего их пропускают через гранулятор с размером отверстий 1,0 мм, а затем в течение 10 минут опудривают магния стеаратом для улучшения текучести гранул и снижения их слипания. Гранулы повторно измельчают, полученный порошок просеивают и заполняют им желатиновые капсулы № 2.

Таблица 2
Наименование компонентаСодержание компонента
Пример 2АПример 2Б Пример 2В
мг мас.%мгмас.% мгмас.%
Сукцинат ЭМП100 22,740 9,126059,1
Таурин200 45,5260 59,1409,1
Микрокристаллическая целлюлоза 7015,9 7015,970 15,9
Крахмал 5813,2 5813,258 13,2
Аэросил 71,6 71,67 1,6
Магния стеарат 51,15 1,151,1
Масса содержимого, мг 445100,0440 100,0440 100,0

Пример 3. Раствор для инъекций

В соответствии с санитарными нормами готовят стеклянный аппарат, имеющий рабочий объем 0,8 л и снабженный мешалкой, термометром и барботером. В аппарат загружают 400-410 мл воды для инъекций с температурой 20-25°C, через барботер подают азот и при перемешивании вносят 8,1 г сукцината ЭМП, добиваются полного растворения, после чего растворяют 18,9 г таурина.

К полученному прозрачному раствору при перемешивании добавляют 5,2 г цитрата натрия (в виде пентагидрата) и 6,8 г лимонной кислоты. По достижении полного растворения в раствор вносят 0,6 г хлорида натрия и добавлением 0,5 М раствора хлористоводородной кислоты корректируют величину рН, устанавливая значение от 3,5 до 3,7. Объем раствора доводят до 500 мл и продувают азотом.

Полученный раствор переносят в подготовленную емкость для работы под давлением. Создавая избыточное давление азота, раствор пропускают через два последовательно соединенных фильтра-стерилизатора с отсекающей способностью 1,0 мкм и 0,2 мкм в подготовленный приемник. Стерильный раствор в токе азота порциями по 1 мл помещают в ампулы, запаивают и стерилизуют при 120°C в течение 15 минут.

В таблице 3 приведен абсолютный и относительный состав раствора в ампуле.

Таблица 3
Наименование компонентаСодержание компонента
мг % (масс./об.)
сукцинат ЭМП 8,11,50
таурин18,9 3,50
лимонная кислота 6,81,26
цитрат натрия5,2 0,96
хлорид натрия 0,60,11
вода для инъекций500 92,66
синергетический препарат для лечения сердечно-сосудистых заболеваний,   сахарного диабета и заболеваний гепато-билиарной системы, патент № 2493841 100,00

Пример 4. Кардиопротекторное действие

Кардиопротекторное действие препарата в соответствии с изобретением и таурина оценивают в экспериментах на самцах крыс линии Wistar массой 260-330 г, содержавшихся в условиях 12/12 часового светового режима и получавших стандартный корм и питьевую воду ad libitum. Животных разделяют на четыре группы по 9 особей в каждой. Животным первой группы («контроль») внутривенно вводят солевой изотонический раствор. Вторая группа животных («таурин») получает внутривенные инъекции раствора таурина в солевом изотоническом растворе (20 мг/кг массы тела). Животным третьей группы («ФПСЭМП») внутривенно вводят сукцинат 2-этил-6-метилпиридин-3-ола (доза 40 мг ФПСЭМП/кг массы тела). В четвертой группе («препарат») животные получают препарат, приготовленный в соответствии с примером 3 (доза: 40 мг ФПСЭМП и 20 мг таурина на кг массы тела).

В качестве модели для создания обратимой ишемии миокарда и оценки зоны инфаркта формируют окклюдер: концы лигатуры, охватывающей коронарную артерию, проводят в просвет полиэтиленовой трубки диаметром 1 мм и длиной 5-6 см (РЕ 40), после чего путем смещения трубки к сердцу добиваются окклюзии левой коронарной артерии, а в противоположном направлении -реперфузии. В течении эксперимента животных держат на термостатируемом операционном столике, поддерживая температуру тела животного в пределах 37,0±0,5°C.

Оценку размеров анатомической зоны риска и зоны инфаркта производят по методике двойного окрашивания красителем синим Эванса и трифенилтетразолием хлоридом (ТТС) (МР Biomed., США). После визуализации границы между кровоснабжаемыми и ишемизированными отделами сердце быстро удаляют и разрезают в поперечном направлении на пять фрагментов одинаковой толщины (2 мм). Изображения базальных поверхностей пяти фрагментов фотографируют цифровой камерой Olimpus 2020, соединенной с микрофотографическим устройством микроскопа для последующего определения площади анатомической зоны риска (Эванс-негативные участки) и неишемизированного миокарда (Эванс-позитивные участки). Расчет площадей осуществляют на компьютере с помощью программы Adobe Photoshop 4.0. Общий объем зоны риска для каждого сердца вычисляют умножением площади Эванс-негативного участка каждого среза на его толщину и суммирования полученных по четырем срезам значений. Затем вычисляют общий объем зоны инфаркта для данного сердца тем же способом. Данные по размерам зон риска и инфаркта представляют в виде отношения объема зоны риска к общему объему сердца, а также в виде отношения объема зоны инфаркта и объему зоны риска (в процентах). Результаты приведены в таблице 4.

Таблица 4
ГруппаРазмер
зоны риска, %зоны инфаркта, %
Контроль 48±4,162±3,8
Таурин43±2,7 34±8,9
ФПСЭМП 45±3,256±11,0
Препарат44±3,4 29±6,2

Отсутствие различий в величине зоны риска указывает на стандартный уровень перевязки левой коронарной артерии и равные начальные условия ишемии во всех группах животных. Протекторное действие препарата в соответствии с изобретением выше, чем у таурина и сукцината ЭМП, что подтверждает достижение технического результата изобретения.

Пример 5. Гепатопротекторное действие

Самцов крыс линии Wistar с массой тела 190-210 г разделяют на четыре группы по 7 животных в каждой. Перед началом исследования у животных контрольной группы («контроль(0)») отбирают пробу крови, общепринятым способом готовят сыворотку крови и определяют активность аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) с помощью наборов Bio-la-test (производство фирмы Pliva-Lachem Diagnostika S.R.O). Билирубин определяют спектрофотометрически. Всем животным в течение 4 дней подкожно вводят по 0,4 мл 50% раствор гепатотоксина (тетрахлорметан, CCl4) в стерильном подсолнечном масле.

Введение препаратов крысам осуществляют один раз в сутки в течение 10 дней с помощью желудочного зонда. Животные первой группы («контроль») получают водную суспензию, содержащую микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, аэросил и стеарат магния. Животным второй группы («таурин») принудительно с небольшим количеством воды из шприца вводят раствор таурина из расчета 40 мг/кг массы тела. Животным третьей группы («ФПСЭМП») аналогичным образом вводят раствор сукцината ЭМП (доза: 20 мг/кг массы). Животные третьей группы («препарат») получают суспензию препарата в соответствии с изобретением, приготовленную как описано в примерах 1 и 2.

По окончании опыта животных умерщвляют разрывом позвоночного столба, из крови готовят сыворотку и определяют активность ферментов и уровень билирубина. Результаты представлены в таблице 5.

Таблица 5
ГруппаПоказатель, ммоль/л
АлАТАсАТ ЩФБилирубин общий Билирубин непрямой
Контроль (0)1,15±0,24 1,37±0,268,4±0,7 11,02±0,744,38±1,01
Контроль4,12±0,31 3,52±0,2113,3±0,6 19,35±1,2410,21±1,63
ФПСЭМП2,78±0,36 2,15±0,4211,0±0,4 17,55±1,237,05±1,89
Таурин3,59±0,52 2,33±1,259,7±0,4 16,63±2,318,79±2,14
Препарат 1А1,58±0,57 1,46±0,868,7±0,3 12,24±1,486,47±0,95
Препарат 1Б2,39±0,42 1,75±0,688,9±0,4 14,41±1,507,42±0,84
Препарат 2Б2,44±0,61 1,61±0,728,8±0,3 13,84±1,867,73±0,91
Препарат 2В1,76±0,49 1,84±0,729,1±0,5 13,49±1,515,83±1,01

Токсическое поражение печени у крыс, вызванное тетрахлорметаном, приводит к значительному увеличению в плазме крови животных активности ферментов АлАТ, АсАТ и ЩФ, увеличение содержания общего и непрямого билирубина. Гепатопротекторное действие препарата в соответствии с изобретением достоверно превышает эффективность как таурина, так и сукцината ЭМП суспензии, что позволяет предполагать проявление синергизма и подтверждает достижение технического результата изобретения.

Пример 6. Действие препарата при сахарном диабете

Белых беспородных крыс с массой тела массой 150-1900 г разделяют на 5 групп по 7 особей. Первая группа («контроль(0)») составлена из интактных животных, которым внутрибрюшинно вводят по 1 мл/100 г массы тела апирогенной воды. Животным второй группы («контроль») внутрибрюшинно вводят аллоксан в дозе 135 мг/кг. Третья группа животных («таурин») получает твердые желатиновые капсулы с порошком таурина (100 мг). Животным четвертой группы («ФПСЭМП») в желатиновых капсулах вводят 200 мг сукцината ЭМП («препарат»). Животным пятой группы («препарат») дают капсулы, изготовленные в соответствии с примерами 1А, 1В, 2А и 2Б изобретения.

В последующем животных наблюдают в течение четырех недель. Регистрируют общее состояние, массу тела, потребление пищи и воды. Терапию опытных животных в группах 3, 4 и 5 проводят в течение четырех недель, ежедневно однократно вводя соответствующие пероральные препараты. Контрольной группе животных, больных диабетом, и интактным животным вводят плацебо-капсулы.

В конце эксперимента оценивают коэффициент прироста массы тела животных и коэффициенты масс внутренних органов. В гомогенатах внутренних органов и в сыворотке крови определяют содержание продуктов перекисного окисления липидов (в мкмоль/кг): диеновых конъюгатов (ДК) и малонового диальдегида (МД). Результаты приведены в таблице 6.

Таблица 6
ГруппаСелезенка Печень
ДК МДДКМД
Интактные71,8±4,9 50,3±1,5227,1±19,4 241,3±21,6
Контроль127,1±11,3 98,7±16,5418,3±20,4 527,4±68,7
ФПСЭМП 98,8±12,132,6±5,6 305,9±16,2203,8±14,5
Таурин99,4±7,7 43,7±13,2337,2±30,1 224,5±31,6
Препарат 1А78,7±7,0 41,2±7,7284,5±18,1 146,8±30,9
Препарат 1В 81,6±8,136,3±6,8 291,7±17,4133,5±28,1
Препарат 2А82,9±7,6 43,7±6,9288,3±19,0 147,4±27,5
Препарат 2Б85,3±8,1 38,4±7,3302,6±16,8 151,7±24,2

Таблица 6 (продолжение)
Группа ПочкиМозг Сыворотка
ДК МДДКМД МД
Интактные 58,7±6,372,4±5,2 168,3±11,255,9±4,8 4,01±0,3
Контроль 83,6±10,977,6±12,3 297,7±20,1109,4±15,8 4,27±0,2
ФПСЭМП 38,5±4,337,2±6,9 186,5±9,926,1±4,1 3,4±0,1
Таурин 52,8±7,169,8±10,9 188,4±8,947,9±8,2 4,2±0,3
Препарат 1А 59,1±5,371,7±6,2 169,7±11,239,6±11,2 3,9±0,1
Препарат 1В 37,6±5,135,8±8,2 177,3±9,625,7±3,9 3,2±0,3
Препарат 2А 61,3±4,775,1±5,9 172,4±9,841,0±10,3 4,1±0,2
Препарат 2Б 49,7±6,465,1±7,3 174,5±10,436,1±9,9 4,2±0,3

По результатам аутопсии крыс во всех 5 группах вычисляют индексы масс внутренних органов - мишеней диабетического поражения. В таблице 7 в графе «препарат» представлены данные для группы крыс, получавших терапию твердой формой, полученной в соответствии с примером 1А изобретения.

Таблица 7
ОрганыКоэффициент массы в группах:
Интактные КонтрольФПСЭМПТаурин Препарат
Гипофиз 3,58±0,274,98±0,61 4,80±0,374,39±0,33 4,05±0,27
Сердце4,01±0,06 4,59±0,244,05±0,17 4,35±0,213,98±0,18
Печень3,11±0,09 4,37±0,173,95±0,16 3,52±0,193,15±0,19
Мозг5,38±0,20 5,77±0,227,01±0,40 6,64±0,275,99±0,33
Надпочечники1,43±0,11 2,44±0,262,13±0,27 2,12±0,421,62±0,11
Селезенка3,61±0,22 4,72±0,353,76±0,25 3,73±0,173,35±0,25
Тимус0,98±0,12 0,82±0,071,11±0,24 0,56±0,111,08±0,24

Пример 7. Оценка ноотропного действия препарата in vivo no методике пассивного избегания в двухсекционной камере

А) Исследования на молодых особях

При естественном, и особенно - при патолологическом, старении у человека (например, связанным с болезнью Альцгеймера) наиболее отчетливо и достоверно наблюдается нарушение памяти, обусловленное недостаточностью холинергической системы. Поэтому нейропротекторное действие препарата в соответствии с изобретением оценивали на крысиной модели амнезии, вызванной инъекцией скополамина. В эксперименте использовали самцов беспородных крыс в возрасте 6 месяцев с массой тела 180-200 г.

Скополамин вводили подкожно (2,5 мг/кг) за 30 мин до обучения. Нарушение памяти оценивали по общепринятой методике пассивного избегания в двухсекционной (темной, светлой) камере с болевым обучением в темном отсеке с использованием оборудования фирмы Лафайетт (США). Сохранность или нарушение памяти оценивали по латентному времени нахождения в светлом (безопасном) отсеке камеры при воспроизведении рефлекса пассивного избегания через 24 часа после обучения или обучения с инъекцией скополамина.

Установлено, что скополамин вызывает амнезию 95% обученных животных, о чем свидетельствует вход с коротким латентным периодом в темный опасный отсек при воспроизведении рефлекса через 24 часа.

Препарат в соответствии с изобретением оказывает выраженное антиамнестическое действие, что характеризуется увеличением латентного времени пребывания в светлом безопасном отсеке камеры. Длительное пероральное введение препарата, приготовленного в соответствии с примерами 1А, 1В, 2А и 2В (30 мг/кг в день в течение 60 дней) приводит к проявлению антиамнестического эффекта у 78-82% животных.

Б) Исследование на старых особях

Для исследования использовали молодых, пожилых и старых белых крыс линии Wistar из возрастных групп 6, 18 и 24 месяцев соответственно. Нарушение памяти оценивали по методике пассивного избегания в камере Лаффайет (США) по регистрации латентного времени нахождения в светлом (безопасном) отсеке камеры при воспроизведении рефлекса через 24 часа и 7 суток после обучения (получение болевого раздражения в темном отсеке).

В группе контроля (молодые животные) после получения болевого раздражения в темном отсеке камеры закрепление рефлекса наблюдалось у 92% особей (длительное время нахождения в безопасном освещенном отсеке) и сохранялось у 86% особей при воспроизведении рефлекса через 7 дней после обучения.

У животных пожилого (18 месяцев) и особенно старого возраста (24 месяца) отмечалось резкое ухудшение памяти. Переход в опасный темный отсек, где раньше получали болевое раздражение, с коротким латентным периодом наблюдался у 73% и 87% животных соответственно.

Пероральное введение препарата, приготовленного в соответствии с примерами 1А, 1В, 2А и 2В (50 мг/кг в день в течение 60 дней) приводит к проявлению антиамнестического эффекта у 61-67% пожилых и 49-53% старых животных, что подтверждает достижение технического результата изобретения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Синергетический препарат для лечения сердечно-сосудистой недостаточности, сахарного диабета типов I и II, заболеваний гепато-билиарной системы, отличающийся тем, что он содержит 2-75% комбинации активных компонентов и фармацевтически приемлемые носители, наполнители и вспомогательные вещества, при этом комбинация активных компонентов состоит из фармацевтически приемлемой соли 2-этил-6-метил-3-пиридин-3-ола и таурина в массовом соотношении от 9:1 до 1:9.

2. Синергетический препарат по п.1, отличающийся тем, что он представлен в твердой форме в виде таблетки, а массовое соотношение фармацевтически приемлемой соли 2-этил-6-метил-3-пиридин-3-ола и таурина составляет 9:1 до 1:9.

3. Синергетический препарат по п.1, отличающийся тем, что он представлен в твердой форме в виде капсулы, а массовое соотношение фармацевтически приемлемой соли 2-этил-6-метил-3-пиридин-3-ола и таурина составляет 6,5:1 до 1:6,5.

4. Синергетический препарат по п.1, отличающийся тем, что он представлен в жидкой форме в виде раствора для инъекций, а массовое соотношение фармацевтически приемлемой соли 2-этил-6-метил-3-пиридин-3-ола и таурина составляет 1:2,3.

5. Способ лечения сердечно-сосудистой недостаточности, сахарного диабета типов I и II, заболеваний гепато-билиарной системы, отличающийся тем, что нуждающемуся в лечении пациенту вводят терапевтически эффективное количество синергетического препарата по любому из пп.1-4.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2493841

patent-2493841.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/185  кислоты; ангидриды, галогенангидриды или их соли, например сульфокислоты, имидо-, гидразоно- или гидроксимовые кислоты

Патенты РФ в классе A61K31/185:
способ лечения и повышения качества жизни больных с синдромом диспепсии в сочетании с ожирением -  патент 2523558 (20.07.2014)
способ интраоперационной и ранней постоперационной инфузионной терапии -  патент 2523555 (20.07.2014)
способ регенерации костной ткани в эксперименте -  патент 2521344 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция для лечения заболеваний глаз, связанных с нарушением метаболизма в тканях глаза и воспалительным поражением тканей глаза -  патент 2521337 (27.06.2014)
антимикробные композиции и способы применения -  патент 2519038 (10.06.2014)
препарат для профилактики и лечения желудочно-кишечных болезней новорожденных телят, протекающих с признаками диареи -  патент 2516969 (20.05.2014)
комбинированный офтальмологический препарат в виде глазных капель, содержащий полигексаметиленгуанидин и таурин -  патент 2513997 (27.04.2014)
мазь с наносубстанцией кальция глюконата для лечения кожных заболеваний, связанных с недостатком кальция в организме -  патент 2506071 (10.02.2014)
способ лечения острых отравлений животных неоникотиноидными инсектицидами -  патент 2505298 (27.01.2014)
способ коррекции репродуктивной функции коров в послеродовой период -  патент 2497509 (10.11.2013)

Класс A61K31/44  не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их

Патенты РФ в классе A61K31/44:
глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в -  патент 2528912 (20.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
системное лечение кровососущих паразитов и паразитов-консументов крови посредством перорального введения антипаразитного средства -  патент 2526169 (20.08.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
офтальмологическое фармацевтические композиции для неоангиогенных патологий глаза -  патент 2519739 (20.06.2014)
средство наружной терапии для больных атопическим дерматитом -  патент 2517520 (27.05.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
пролекарства нестероидных противовоспалительных средств (nsaia) c очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны и новые медицинские применения указанных пролекарств -  патент 2509076 (10.03.2014)
конъюгаты гидрокодона с бензойной кислотой, производными бензойной кислоты и гетероарилкарбоновой кислотой, пролекарства, способы их получения и их применение -  патент 2505541 (27.01.2014)

Класс A61K31/4425  производные пиридина, например пралидоксим, пиридостигмин

Патенты РФ в классе A61K31/4425:
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
способ лечения хронического тонзиллита -  патент 2523143 (20.07.2014)
фармацевтическая композиция для лечения заболеваний глаз, связанных с нарушением метаболизма в тканях глаза и воспалительным поражением тканей глаза -  патент 2521337 (27.06.2014)
способ лечения аденоидита у детей -  патент 2512948 (10.04.2014)
высокостабильный фармацевтический состав на основе лиофилизата производных 3-оксипиридинов, или метилпиридинов, или их фармацевтически приемлемых солей -  патент 2504376 (20.01.2014)
гетероциклические соединения в качестве положительных модуляторов метаботропного глутаматного рецептора 2 (рецептора mglu2) -  патент 2479577 (20.04.2013)
применение четвертичных соединений пиридиния для вазопротекции и/или гепатопротекции -  патент 2477132 (10.03.2013)
средство, обладающее нейропротективной, антиамнестической, противогипоксической, антиоксидантной и противоишемической активностью, и способ профилактики и лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения -  патент 2465002 (27.10.2012)
препарат "реганид" для лечения и профилактики заболеваний млекопитающих -  патент 2464025 (20.10.2012)
способ послеоперационного обезболивания больных, оперированных под спинальной анестезией -  патент 2459640 (27.08.2012)

Класс A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки

Патенты РФ в классе A61K9/20:
способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа -  патент 2529785 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
полутвердые композиции и фармацевтические продукты -  патент 2526803 (27.08.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество -  патент 2524640 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)
твердая кишечнорастворимая лекарственная форма с-пептида проинсулина для перорального применения (варианты) и способ ее получения (варианты) -  патент 2522897 (20.07.2014)
лекарственная форма замедленного высвобождения глюкозамина -  патент 2521231 (27.06.2014)
применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики -  патент 2521228 (27.06.2014)

Класс A61K9/48 препараты в капсулах, например из желатина, шоколада

Патенты РФ в классе A61K9/48:
применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики -  патент 2521228 (27.06.2014)
комбинация ликопина, полифенола и витаминов для ухода за кератиновыми материалами -  патент 2517132 (27.05.2014)
капсулированный белоксодержащий продукт и способ его получения -  патент 2514406 (27.04.2014)
способ получения твердой лекарственной формы, в частности таблетки для фармацевтического применения, и способ получения прекурсора твердой лекарственной формы, в частности таблетки -  патент 2508092 (27.02.2014)
альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar) -  патент 2507193 (20.02.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая 11-дезокси-простагландиновое соединение, и способ стабилизации этого соединения -  патент 2506072 (10.02.2014)
фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с эндотелиальной дисфункцией -  патент 2504375 (20.01.2014)
фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни -  патент 2501549 (20.12.2013)
композиция, включающая фенофибриновую кислоту или ее физиологически приемлемую соль, и капсула, включающая композицию -  патент 2500398 (10.12.2013)
фармацевтическая композиция для лечения нарушений мочеиспускания -  патент 2497504 (10.11.2013)

Класс A61K9/08 растворы

Патенты РФ в классе A61K9/08:
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью -  патент 2527329 (27.08.2014)
лекарственные средства, содержащие фторхинолоны -  патент 2527327 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
оздоровительная композиция для введения в форме капель и способ ее получения -  патент 2524656 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения -  патент 2524651 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов гормона роста -  патент 2523566 (20.07.2014)

Класс A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы

Патенты РФ в классе A61P9/00:
соединение сальвианоловой кислоты л, способ его приготовления и применения -  патент 2529491 (27.09.2014)
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
рецептура для перорального трансмукозального применения гиполипидемических лекарственных средств -  патент 2528897 (20.09.2014)
антагонисты pcsk9 -  патент 2528735 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
способы и составы для лечения субарахноидального кровоизлияния коронарной и артериальной аневризмы -  патент 2528097 (10.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
способ коррекции эндотелиальной дисфункции -  патент 2527689 (10.09.2014)

Класс A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства

Патенты РФ в классе A61P3/10:
новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
соли метил(r)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-a]пиразин-1-карбоксилата -  патент 2528233 (10.09.2014)
инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения -  патент 2527893 (10.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2527269 (27.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
способ комплексного лечения артериальной гипертонии при метаболических нарушениях -  патент 2525593 (20.08.2014)
способ коррекции ожирения абдоминального типа -  патент 2525007 (10.08.2014)
применение apl пептида для лечения воспалительной болезни кишечника и диабета типа 1 -  патент 2524630 (27.07.2014)

Класс A61P1/16 для лечения печени или расстройств желчного пузыря, например противогепатитные средства, желчегонные средства, средства, способствующие растворению конкрементов

Патенты РФ в классе A61P1/16:
гепатопротекторное средство из морских водорослей -  патент 2528898 (20.09.2014)
применение пептида актг (4-7)-пгп гепатопротекторного воздействия -  патент 2528741 (20.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
способ ведения беременности у женщин с избыточной массой тела -  патент 2527910 (10.09.2014)
способ лечения жирового гепатоза кошек -  патент 2527700 (10.09.2014)
лечебное средство профилактики и лечения хронических заболеваний печени -  патент 2526172 (20.08.2014)
способ гепатопротекции апи-фитокомпозицией -  патент 2524797 (10.08.2014)
растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) -  патент 2524645 (27.07.2014)
экстракт семян fraxinus excelsior и его терапевтическое применение -  патент 2523905 (27.07.2014)
способ экспериментальной терапии гепатита -  патент 2522942 (20.07.2014)


Наверх