способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она

Классы МПК:C07C49/513 с кетогруппой, входящей в конденсированную циклическую систему
C07C45/30 галогенсодержащими соединениями, например гипогалогенированием
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Учреждение Российской академии наук Институт нефтехимии и катализа РАН (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-01-12
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к способу получения 1-гидроксиадамантан-4-она, обладающего иммуностимулирующим действием. Способ заключается в окислении адамантана с помощью смеси CCl 4, воды и амида пропионовой кислоты в присутствии вольфрамового катализатора -W(CO)6 в течение 6 часов при 150°С при мольном соотношении [W]:[AdH]:[CCl4]:[CH3 CH2CONH2]:[H2O]=1:20:100:100:1000. Предлагаемое изобретение позволяет одностадийным способом получить целевой продукт при использовании дешевых и доступных исходных реагентов. 1 табл., 11 пр.

Формула изобретения

Способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она формулы

способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она, патент № 2491270

окислением адамантана, отличающийся тем, что адамантан подвергают действию CCl4, воды и амида пропионовой кислоты в присутствии вольфрамового катализатора - W(CO) 6 в течение 6 ч при 150°С при мольном соотношении [W]:[AdH]:[CCl4]:[CH3CH2CONH 2]:[H2O]=1:20:100:100:1000.

Описание изобретения к патенту

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-гидроксиадамантан-4-она.

1-Гидроксиадамантан-4-он (1) (кемантан) является лекарственным препаратом широкого спектра действия. Он обладает иммуностимулирующим действием, эффективен при лечении заболеваний сосудистой системы конечностей, аутоиммунного генеза, хронического бронхита, туберкулеза, инфекционно-аллергической бронхиальной астмы, хронического стоматита, герпеса и др. (Е.И. Багрий. Адамантаны. М.: Наука, 1989, 264 с. /1/; А.с. СССР, 1586711, кл. А61К 31/12 (1990) /2/).

Известно несколько способов получения 1-гидроксиадамантан-4-она (1). Его можно получить окислением адамантанола-1 (2) с помощью 20% олеума. При этом образуется смесь адамантандиолов-1,3 (3), -1,4 (4) и -1,6 (5), окисление которой хромовой кислотой приводит к (1) (выход 50%) и адамантандиону-2,6 (6) (J.L.M.A. Schlatmann. Angew. Chem, Vol.83, № 17-18, 732(1971) /3/).

способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она, патент № 2491270

Другой метод получения (1) основан на окислении 2-гидроксиадамантана (7) 70% серной кислотой с последующей многократной экстракцией хлороформом смеси продуктов реакции. Доокисление полученной смеси хромовым ангидридом приводит к образованию соединения (1) с 25% выходом (Н.W. Geluk, J.L.M.A. Schlatmann. Tetrahedron, Vol.24, № 15, 5369-5377(1968) /4/).

способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она, патент № 2491270

При окислении адамантанона-2 (9) 100%-ной азотной кислотой (реагенты смешивают при 13-15°С, выдерживают 70 часов при 20°С, затем 1.5-2 часа при 60°С) наряду с небольшим количеством адамантандиона-2,6 (6) образуется (1), выход которого составляет 77%.) (Н.W. Geluk. Synthesis, № 7 (1972) /5/; А.с. СССР № 535085, кл. А61К 31/035 (1977) /6/).

способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она, патент № 2491270

Недостатки методов:

1. Использование большого избытка окислителя - концентрированной азотной кислоты.

2. Длительность процесса составляет 70 часов.

3. Образование побочного продукта - адамантандиона-2,6 (6) создает проблемы при очистке и выделении кемантана.

4. Взрывоопасность процесса из-за использования 100% азотной кислоты.

5. Необходимость использования коррозионностойкого оборудования.

Описан способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она (1) окислением адамантанона-2 (9) с помощью оксида хрома при температуре 5-100°С в растворе, содержащем одну часть соединения (9) в 8-40 частях уксусной, пропионовой или трифторуксусной кислот (Патент ЧССР № 163671, кл. С07 49/38 (1976) /7/); S Srivastava, W. Ie Noble. Syntn. Commun, Vol.14, № 1, 65-68 (1984) /8/).

способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она, патент № 2491270

Недостатки метода:

1. Использование большого избытка ([2-Ad=O]:[Cr2O 3]=1:11) токсичного окислителя - оксида хрома.

2. Образование после реакций огромного количества (60 кг на 1 кг кемантана) отходов, содержащих соединения хрома, натрия, органические кислоты.

При окислении адамантанона-2 (9) в присутствии катализаторов (оксиды марганца и хрома) смесью концентрированных азотной и серной кислот был получен 1-гидроксиадамантан-4-он (1) с выходом 80% (Патент РФ 2104994, кл. С07С 049/487 (1998) /9/).

способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она, патент № 2491270

Недостатки метода:

1. Использование большого избытка окислителя, состоящего из смеси концентрированных азотной и серной кислот.

2. Взрывоопасность процесса из-за использования 100% азотной кислоты агрессивных HNO3 и H2SO4.

3. Необходимость использования специального оборудования, стойкого к действию.

4. Большой расход катализатора MnO2 и образование отходов, содержащих соединения марганца и кислот HNO3 и H2SO4 .

При окислении адамантанона-2 (9) с использованием системы CBr4-H2O-Mo(CO)6 или CBr4-H2O-W(CO)6, генерирующих in situ бромноватистую кислоту, которая и является окислителем, был получен 1-гидроксиадамантан-4-он (1) с выходом 83-87% (Патент РФ 2342358, кл. С07С 49/53 (2008) /10/).

способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она, патент № 2491270

Недостатки метода:

1. Сложности с выделением целевого продукта из-за твердого агрегатного состояния CBr4, который берется в реакцию в избытке.

2. Использование значительного избытка воды, что тоже может приводить к потерям продукта из-за его хорошей растворимости.

Для получения (1) непосредственно из адамантана (8) его окисляют олеумом (20%). При этом образуется смесь 1,3-, 1,4-, 2,6-диоксиадамантанов (3-5), при добавлении к которой хромового ангидрида (CrO3) в 100 мл воды и нагревании в течение 0.5 часа при 70°С с 50% выходом получают (1). Одновременно в качестве примесей образуются адамантанон-2 (9), адамантандион-2,6 (6), и адамантанол-1 (2) (Н.W. Geluk, J.L.M.A. Schlatmann. Rec. trav. chim. Vol.90, № 6, 516-520(1971) /11/).

способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она, патент № 2491270

Этот метод принят нами за прототип, т.к. исходным соединением для синтеза (1) является адамантан.

Недостатки прототипа:

1. Низкий выход целевого продукта 1-гидроксиадамантан-4-она (1) (49%).

2. Использование большого количества сильных неорганических кислот, необходимость их нейтрализации после реакции, образование значительного количества отходов, содержащих H2SO4 и соединения хрома, а также сточных вод, подлежащих утилизации.

3. Использование в качестве окислителя стехиометрических количеств хромового ангидрида, обладающего канцерогенными свойствами.

4. Низкая селективность процесса, что создает большие сложности при выделении целевого продукта из-за образования побочных продуктов.

Авторами предлагается способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она (1), не имеющий указанных недостатков. Сущность способа заключается в окислении адамантана с получением 1-гидроксиадамантан-4-она (1) с помощью смеси, состоящей из CCl 4, воды и амида пропионовой кислоты в присутствии вольфрамового катализатора - W(CO)6 в течение 6 часов при 150°С при мольном соотношении [W]:[AdH]:[CCl4]:[CH3 CH2CONH2]:[H2O]=1:20:100:100:1000. В оптимальных условиях достигается полная конверсия адамантана, выход кемантана составляет 52%. Кемантан образуется в смеси с 1-хлорадамантан-4-оном (10), который можно легко перевести в соединение (1) путем гидролиза по известной методике (Geluk H., Schlatmann J. Hydride Transfer Reactions of the Adamantyl Cation. I. A New and Convinient Synthesis of Adamantanone. Tetrahedron, 1968, 24(15), 5361-5368 /12/).

способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она, патент № 2491270

Преимущества предлагаемого метода:

1. Одностадийность

2. Отсутствие агрессивных окислителей.

3. Доступность и дешевизна исходных реагентов: адамантана (адамантан в 8-10 раз дешевле, чем адамантанон-2), четыреххлористого углерода и воды.

4. Использование в качестве компонента окислительной системы четыреххлористого углерода, являющегося отходом многих химических производств.

Способ поясняется примерами.

Пример 1. В стеклянную ампулу (V=20 мл) помещали 0.1 ммоль W(CO) 6, 10 ммоль амида пропионовой кислоты, 2.0 ммоль AdH, 10 ммолей CCl4, 100 ммоль воды. Ампулу запаивали и помещали в стальной микроавтоклав, который герметично закрывали, реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 6 часов с перемешиванием.

После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждали до комнатной температуры, вскрывали. Реакционную смесь экстрагировали хлороформом или хлористым метиленом (5 мл.х 3 р.), растворитель отгоняли, остаток кристаллизовали из этанола-CCl4.

Выделенный в виде белых кристаллов 1-гидроксиадамантан-4-он (1) (кемантан) имел следующие константы: т.пл. 320-321°С ИК-спектр (способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она, патент № 2491270 , см-1): 1725 (С=O), 3400-3600 (ОН). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она, патент № 2491270 , м.д.): 46.85 (С-1, С-3), 216.21 (С-2), 45.18 (С-4, С-6, С-9), 67.78 (С-5), 29.95 (С-7), 38.95 (С-8, С-10). Масс-спектр, m/z (Jотн (%)): 166 [M]+ (25), 39 (23), 41 (24), 43 (12), 53 (11), 55 (10), 67 (8), 77 (6), 79 (8), 80 (7), 94 (10), 95 (100), 96 (20), 97 (10), 106 (5), 107 (5), 108 (10), 109 (6), 148 (6).

Найдено (%): С, 72.48; Н, 8.46. C10H14O2. Вычислено (%): С, 72.25; Н, 8.49.

Выход 52%.

Другие примеры ( № 2-11), подтверждающие способ, приведены в таблице.

Таблица
Результаты опытов по синтезу 1-гидроксиадамантан-4-она реакцией адамантана с CCl4, водой в присутствии амида пропионовой кислоты под действием W(СО)6
№ п/пМольное соотношение [W]:[AdH]:[CCl 4]:[CH3CH2CONH2]:[H 2O]T, °С t, чКонверсия (8), % Выход (1), %
1 23 45 6
1 1:20:100:100:1000150 610052
21:20:100:0:1000 1506 59-
31:20:0:100:1000 1506- -
4 1:20:100:1:1000150 66034
51:20:100:20:1000 1506 7724
61:20:100:60:1000 150688 41
7 1:20:100:100:1000 140684 45
8 1:20:100:100:1000 1401087 51
9 1:20:100:100:1000 120620 35
10 1:20:100:100:1000 1201033 15
11 1:20:100:100:1000 1201565 10

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2491270

patent-2491270.pdf

Класс C07C49/513 с кетогруппой, входящей в конденсированную циклическую систему

способ получения 3 -гидрокси-10 -пинанона-4 -  патент 2509073 (10.03.2014)
способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она (кемантана) -  патент 2507191 (20.02.2014)
способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она -  патент 2342358 (27.12.2008)
способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она -  патент 2319688 (20.03.2008)
способ получения циклоалканонов c8-c12 -  патент 2154050 (10.08.2000)

Класс C07C45/30 галогенсодержащими соединениями, например гипогалогенированием

Наверх