ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

полифункциональное комбинированное лекарственное средство для коррекции иммунодефицитных состояний и лечения тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваний

Классы МПК:A61K38/21 интерфероны
A61K36/835 Aquilaria (алоэ)
A61P31/00 Противоинфекционные средства, те антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства
A61P37/04 иммуностимуляторы
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Абрамович Римма Александровна (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-06-21
публикация патента:

Изобретение относится к медицине и касается нового полифункционального комбинированного лекарственного средства широкого спектра действия на основе интерферона. Препарат в виде суппозитория включает синергидную комбинацию иммуномодулятора интерферона альфа-2b и растительного биостимулятора алоэ экстракта, содержит витамин Е, глицин, буферные растворы солей, тизоль, лецитин и твердый жир в качестве основы при заданном соотношении компонентов. Изобретение обеспечивает получение комбинированного лекарственного средства в виде стабильного в процессе длительного хранения суппозитория, обладающего стандартными физико-химическими, структурно-механическими, полифункциональными биологическими свойствами, повышенной биодоступностью и синергидной терапевтической эффективностью интерферона альфа-2b с биостимулятором растительного происхождения алоэ экстрактом. 5 табл., 3 ил.

Рисунки к патенту РФ 2491087

полифункциональное комбинированное лекарственное средство для   коррекции иммунодефицитных состояний и лечения тяжелых инфекционно-воспалительных   заболеваний, патент № 2491087 полифункциональное комбинированное лекарственное средство для   коррекции иммунодефицитных состояний и лечения тяжелых инфекционно-воспалительных   заболеваний, патент № 2491087 полифункциональное комбинированное лекарственное средство для   коррекции иммунодефицитных состояний и лечения тяжелых инфекционно-воспалительных   заболеваний, патент № 2491087

Изобретение относится к медицине и к фармацевтической промышленности и касается нового полифункционального комбинированного лекарственного средства широкого спектра действия на основе интерферона, а именно суппозитория ректального для коррекции иммунодефицитных состояний и лечения инфекционных вирусных заболеваний. Лекарственное средство содержит синергидную комбинацию иммуномодулятора интерферона альфа-2b с натуральным биостимулятором алоэ экстрактом. В состав данного средства также входят глицин, тизоль, лецитин, витамин Е, буферный раствор и твердый жир в качестве суппозиторной основы.

Иммунная система - одна из важнейших систем нашего организма. Ее роль сложно переоценить, ведь именно иммунная система защищает наш организм от вредных факторов как внешней, так и внутренней среды, помогает нам справиться с множеством заболеваний.

Современный ритм жизни, состояние экологии и ряд других факторов отрицательно сказываются на иммунитете. Известно, что снижение иммунитета приводит к возникновению инфекционных заболеваний, трудно поддающихся лечению и зачастую усугубленных развитием осложнений или формированием жизнеугрожающих состояний.

В терапии различных инфекционных заболеваний используется достаточно широкий ассортимент лекарственных средств, воздействующих на иммунную систему, среди наиболее перспективных - препараты интерферона. Интерфероны широко применяются для коррекции и лечения хронических вирусных заболеваний печени и являются единственными противовирусными препаратами, которые снижают риск формирования цирроза печени и трансформацию его в гепатоцеллюлярную карциному [Блохина Н.П. Новые стратегии интерферонотерапии больных хроническим гепатитом С // Вирусные гепатиты. 1999. Т.2. № 6. С.11-18; Ариненко Р.Ю., Аникин В.Б., Головкин В.И. Система интерферона: первая линия защиты организма // Terra Medica. 1997. № 4. С.11-14].

Значительные успехи для лечения иммунодефицитных состояний, усугубленных различными клиническими патологиями, достигнуты в области разработки лекарственных средств на основе человеческого интерферона альфа-2b, при производстве которого используют технологии рекомбинантной ДНК, что значительно удешевляет производство, а также сводит к нулю вероятность передачи какой-либо инфекции от донора.

Признано, что количество побочных эффектов снижается при ректальном использовании лекарственных средств. В частности, при таком способе введения не происходит выработки антител к интерферону, значительно снижающих эффективность терапии.

Известно лекарственное средство Кипферон на основе интерферона человеческого рекомбинантного альфа-типа с комплексным иммуноглобулиновым препаратом, содержащим иммуноглобулины классов А, М, G, и обладающее противовирусной и иммуномодулирующей активностью, которые могут быть использованы при лечении широкого спектра вирусных заболеваний [Патент № 2073522 RU, МПК А61К 9/02. Лекарственный препарат противовирусного действия].

Препарат содержит антитела, получаемые из крови человека, что может привести к потенциальной контаминации его человеческими вирусами или другими агентами донора.

Известно лекарственное средство Генферон, содержащее природный интерферон или рекомбинантный интерферон альфа-, или бета-, и/или гамма-типов и таурин (тауфон), а также вспомогательные вещества в определенном соотношении [Патент № 2201212 RU, МПК А61К 9/00. Суппозитории, обладающие иммуномодулирующим, противовирусным, противобактериальным, регенерирующим, репаративным, мембрано- и гепатопротекторным действием].

В состав Генферона входит анестезин, который может вызывать аллергические реакции и стойкое снижение чувствительности в месте применения.

Известно лекарственное средство для лечения тяжелых форм инфекционных заболеваний и смешанных инфекций. Оно содержит интерферон человеческий рекомбинантный альфа-, и/или бета-, и/или гамма-типов, антиоксидантный комплекс, витаминный комплекс, а также оротовую кислоту и/или орнитин или его производное - цитрулина малат, или глутоксим, антибактериальные, антимикотические вещества [Патент № 2366450 RU, МПК А61К 38/21, А61К 31/195, А61К 31/355, А61К 31/375, А61К 31/525, А61Р 31/00, А61Р 37/04. Средство для лечения тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваний и смешанных инфекций].

Состав сложен, что увеличивает степень риска индивидуальной непереносимости препарата. Его действие обусловлено биологически активными компонентами, повышающими активность и обеспечивающими синергидное действие лекарственного средства, включает антибиотики и другие синтетические биологически активные вещества, обладающие рядом побочных эффектов. Суппозиторная форма хотя и приводит к уменьшению побочных действий, но не исключает формирования устойчивых к антибиотикам штаммов микрофлоры.

Следует, однако, отметить преимущества комбинированной лекарственной формы, которые, в свою очередь, можно разделить на субъективные и объективные.

К «субъективным» преимуществам относятся:

- удобство применения для пациента (избавляет его память и внимание от необходимости составлять сложные комбинации из различных лекарственных форм и принимать их «горстями» и т.д.);

- психологический и социальный комфорт (существенно проще применять одну единицу лекарственной формы, чем несколько, во время работы, в общественном месте и др.);

- экономический фактор - в большинстве случаев цена комбинированных препаратов ниже суммарной цены монопрепаратов.

«Объективные» достоинства комбинированных препаратов - потенцирование действия за счет:

- однонаправленного эффекта ингредиентов;

- уменьшения инактивации лекарственного вещества в организме (подавление биотрансформации);

- создание одним ингредиентом условий для проявления эффекта другого;

- снижение риска побочных эффектов;

- моделирование естественных процессов в организме.

Проблемы лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, связанные со снижением иммунитета и развитием осложнений, обусловливают целесообразность разработки новых комплексных препаратов синергидного действия.

Известно лекарственное средство Виферон, содержащее генно-инженерный интерферон альфа-2, антиоксиданты - аскорбиновую кислоту и альфа-токоферол [Патент № 2024253 RU, МПК А61К 9/02. Ректальные свечи и устройство для введения ректальных свечей в полость организма]. Средство может быть использовано для лечения различных заболеваний, при которых эффективны препараты интерферона, в том числе вирусного гепатита, ОРВИ, ревматоидного артрита, менингитов. Показано, что специфическая активность интерферона существенно возрастает в присутствии антиоксидантов. Данное лекарственное средство принято как ближайший аналог (прототип).

Второй заявленный в патенте объект - устройство обеспечивает сразу три функции: оно является формой для разливки свечей, их хранения и введения больному.

К недостаткам группы решений можно отнести: усложнение препаративной формы лекарственного средства для целей изготовления и удорожание лекарства за счет применения для его введения одноразового специального устройства, что хотя и препятствует попаданию средства на кожу и способствует снижению микробной контаминации организма больного в процессе введения препарата, однако не решает проблемы неизбежного снижения устойчивости слизистых оболочек к действию повреждающих агентов (чаще всего синтетического происхождения) и не обладает собственным ресурсом противомикробного действия. В то же время не указаны сроки хранения заявленного состава (т.е. соответствие требованиям фармакопеи) вне использования заявленного устройства.

В настоящее время все больший интерес клиническая медицина проявляет к лекарственным средствам растительного происхождения, обладающим достаточной эффективностью и минимально проявляющим токсические свойства. Находят широкое применение в комплексной терапии многих заболеваний биогенные стимуляторы, способные при введении в организм оказывать стимулирующее влияние и ускорять процессы регенерации и в то же время являющиеся малотоксичными.

Исходя из изложенного очевидна целесообразность разработки суппозиторных форм с улучшенной специфической активностью иммуномодуляторов совместно с натуральными биостимуляторами растительной природы для лечения тяжелых инфекционных заболеваний.

Задачей настоящего изобретения является разработка полифункционального комбинированного лекарственного средства для коррекции иммунодефицитных состояний и лечения тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваний на основе комбинации интерферона альфа-2b с биостимулятором растительного происхождения, обладающего заданными и соответствующими требованиям фармакопеи физико-химическими, структурно-механическими и биологическими свойствами, с улучшенной специфической активностью и эффективностью препарата, с повышенной биодоступностью.

Сущность изобретения состоит в экспериментально обоснованном подборе компонентов и их концентраций, обладающих необходимыми свойствами для обеспечения препарата заданными характеристиками, подтверждении технологических возможностей реального осуществления найденного решения.

Техническим результатом является получение комбинированного лекарственного средства в виде стабильного в процессе длительного хранения суппозитория, обладающего стандартными физико-химическими, структурно-механическими, полифункциональными биологическими свойствами, повышенной биодоступностью и синергидной терапевтической эффективностью интерферона альфа-2b с биостимулятором растительного происхождения алоэ экстрактом.

Технический результат достигается тем, что суппозиторная масса также содержит эффективные количества природного антиоксиданта и эмульгатора и вспомогательных веществ, обладающих определенной терапевтической активностью и способностью улучшать технологические характеристики действующих субстанций. В качестве вспомогательных веществ в состав заявляемого средства входят промотор всасывания действующих веществ, стабилизатор активности интерферона, природный эмульгатор и буферный раствор солей. Полученное лекарственное средство характеризуется стабильностью физико-химических и биологических свойств, их полифункциональностью, улучшением переносимости, снижением токсичности, увеличением биодоступности, эффективности, увеличением срока хранения.

Полифункциональный препарат на основе синергидной комбинации иммуномодулятора интерферона альфа-2b и биостимулятора алоэ экстракта, а также витамина Е содержит вспомогательные вещества, стабилизирующие интерферон, такие как глицин и буферные растворы солей, тизоль и эмульгатор лецитин, увеличивающие биодоступность средства, и твердый жир в качестве суппозиторной основы при следующих соотношениях компонентов для получения суппозитория массой 1,45 г (г):

Интерферон человеческий рекомбинантный полифункциональное комбинированное лекарственное средство для   коррекции иммунодефицитных состояний и лечения тяжелых инфекционно-воспалительных   заболеваний, патент № 2491087
альфа-2b 400000 МЕ-675000 ME
Алоэ экстракт сухой0,05-0,07
Витамин Е0,04-0,06
Глицин0,014-0,016
Буферный раствор0,100-0,104
Лецитин0,012-0,016
Тизоль0,04-0,06
Твердый жиростальное

Описание изобретения иллюстрировано таблицами 1-5 и фиг.1-3.

Фиг.1 - спектр ЯМР 1Н твердого жира (произв. Loders Croklaan, Голландия).

Фиг.2 - спектр ЯМР 1Н суппозиториев комбинированного состава.

Фиг.3 - кривые «доза - ответ» дифференциальные (а) и интегральные (б); слева - фармакологический ответ; справа - токсический ответ.

В таблице № 1 представлены составы модельных смесей заявляемого средства.

Рекомбинантный человеческий интерферон альфа-2b представляет собой водорастворимый белок с молекулярной массой около 19300 Да. Его получают из клона Escherichia coli, содержащего плазмидный гибрид, полученный методом генной инженерии, включающий в себя ген интерферона альфа-2b из лейкоцитов человека. Интерферон действует в нескольких направлениях. Во-первых, он оказывает влияние на клетки, соседние с инфицированной, запуская в них цепь событий, приводящих к подавлению синтеза вирусных белков. Вторым направлением действия интерферонов является стимуляция иммунной системы для борьбы с вирусами. Интерферон вызывает и целый ряд других биологических эффектов, в том числе подавляет размножение клеток. Недавние исследования показали, что в определенных условиях он может препятствовать развитию злокачественных новообразований.

Высокий профилактический и лечебный эффект в отношении многих вирусных и бактериальных инфекций показали препараты с основным действующим веществом - интерферон альфа. Выяснилось, что интерферон альфа обладает уникальной способностью почти мгновенно запускать механизмы уничтожения вирусов, патогенных бактерий и грибов, аллергенов и других антигенов. Благодаря альфа-интерферону обеспечивается координация действий различных клеток иммунной системы, останавливающих рост и размножение инфекционных агентов. Интерферон альфа предотвращает и замедляет действие T-супрессоров, подавляющих иммунный ответ В-лимфоцитов и других Т-лимфоцитов на антигены. Интерферон альфа за счет увеличения количества рецепторов на мембране иммунных клеток усиливает процесс захвата и поглощения ими чужеродных агентов, активирует выработку специфических антител, разрушающих антигены. Интерферон альфа участвует в формировании механизма защиты против внутриклеточных возбудителей. Под его воздействием усиливается образование белков на клеточной мембране, тем самым улучшается процесс распознавания и уничтожения антигенов Т-клетками. Альфа интерферон активирует факторы, повышающие вероятность того, что чужеродные агенты будут распознаны иммунными клетками, а также способствуют быстрому выведению антигенов из организма. В результате укрепляется иммунитет и возрастает устойчивость организма к инфекции, происходит замедление или остановка развития онкологического процесса.

На сегодняшний день общепризнано, что альфа-интерфероны наиболее эффективны при лечении хронических вирусных заболеваний, они являются единственными противовирусными препаратами, которые снижают риск формирования цирроза печени и трансформацию его в гепатоцеллюлярную карциному. Препараты рекомбинантного альфа-2b интерферона востребованы при лечении больных гриппом и другими острыми респираторными заболеваниями [Интерфероновый статус, препараты интерферона в лечении и профилактике инфекционных заболеваний и реабилитации больных / Под ред. С.С.Афанасьева [и др.]. М., 2005].

Наиболее часто употребляемым биогенным стимулятором является экстракт алоэ. Он оказывает адаптогенное, общетонизирующее, слабительное, антисептическое и желчегонное действие. Улучшает клеточный метаболизм, трофику и регенерацию тканей, повышает общую неспецифическую резистентность организма и устойчивость слизистых оболочек к действию повреждающих агентов, ускоряет процессы регенерации. Алоэ воздействует на систему иммунитета, активируя макрофаги, вызывает высвобождение интерферонов и интерлейкинов. Обладает некоторой противомикробной активностью в отношении стрептококков, стафилококков, брюшнотифозной и дизентерийной палочек, протея. Стимулирует защитные функции гранулоцитов, возбуждает аппетит. Повышает энергетические запасы в сперматозоидах и усиливает их подвижность. Алоэсодержащие препараты широко применяются во многих областях медицины (гинекология, стоматология, дерматология, хирургия, терапия, иммунология) [Олейников Д.Н., Зилфикаров И.Н., Ибрагимов Т.А. Исследование химического состава алое древовидного (AloeArborescensMill.), 2010. № 3. С.77-82].

В состав заявленного средства алоэ экстракт введен как вещество, повышающее специфическую активность интерферона. Было проведено изучение специфической активности в зависимости от состава комбинированных суппозиториев в сравнении с суппозиториями, содержащими в качестве активной субстанции только интерферон альфа-2b. В эксперименте было установлено, что противовирусная активность образца заявляемого средства почти на 40% превышает противовирусную активность образца № 1, содержащего только интерферон альфа-2b (См. таблицу 2).

Определение специфической противовирусной активности

Стандартный образец:

- международный стандарт Interferon alpha 2b, (Human r DNA derived), NIBSC Code: 95/566, или стандартный образец предприятия (СОП), противовирусная активность которого установлена относительно Международного стандарта Interferon alpha 2b, (Human r DNA derived), NIBSC Code: 95/566 при доверительной вероятности 0,95.

Индикаторный вирус:

- вирус везикулярного стоматита, штамм Индиана, депонированный в Институте вирусологии им. Д.И.Ивановского (номер в коллекции ГКВ-29).

Противовирусную активность препарата определяют в сравнении со стандартным образцом. Разведение Международного стандарта Interferon alpha 2b проводят в соответствии с инструкцией.

Для определения специфической активности препарата подготавливают 96-луночные планшеты культуральные с культурой клеток для титрования.

За титр интерферона принимают величину, обратную разведению препарата, в котором клеточная культура в 50% лунок оказалась полностью защищенной от цитопатического действия вируса.

Витамин Е включает группу соединений (токоферолы и токотриенолы), обладающих активностью полифункциональное комбинированное лекарственное средство для   коррекции иммунодефицитных состояний и лечения тяжелых инфекционно-воспалительных   заболеваний, патент № 2491087 -токоферола [Блажеевич Н.В., 1984].

Жирорастворимый витамин, функция которого до конца остается невыясненной. Как антиоксидант тормозит развитие свободнорадикальных реакций, предупреждает образование перекисей, повреждающих клеточные и субклеточные мембраны, что имеет важное значение для развития организма, нормальной функции нервной и мышечной систем, предупреждает гемолиз эритроцитов, тормозит окисление ненасыщенных жирных кислот. Нехватка витамина Е может служить одной из причин вялости и малокровия.

В состав заявленного лекарственного средства витамин Е введен как вещество, предотвращающее отрицательное действие свободных радикалов в организме и возникновение процессов окисления твердого жира при хранении суппозиториев. Изучалась стабильность физико-химических показателей суппозиториев в зависимости от концентрации витамина Е. Результаты опытов представлены в таблице № 3.

Данные таблицы 3 свидетельствуют о влиянии глицина и витамина Е на стабильность действующих веществ в суппозиториях. Как видно из данных таблицы интерферон альфа-2b имеет тенденцию к снижению активности в процессе хранения. Уже через полгода хранения его активность падает на 10% в составе № 1, где содержатся минимальные количества глицина и витамина Е. Наилучшую сохранность интерферона альфа-2b и гликозидов антраценпроизводных алоэ-экстракта в пересчете на алоэ-эмодин обеспечивает комбинация глицина и витамина Е в сочетании 0,015 г и 0,05 г, соответственно. Так через 15 месяцев хранения в составах № 3 и № 10 содержание интерферона альфа-2b по сравнению с исходным уменьшилось незначительно. Аналогичная зависимость выявлена и для алоэ-эмодина.

Глицин - простейшая алифатическая аминокислота, является регулятором обмена веществ, нормализует и активирует процессы защитного торможения в центральной нервной системе, уменьшает психоэмоциональное напряжение, повышает умственную работоспособность. В состав заявляемого лекарственного средства, помимо терапевтических свойств, глицин введен в качестве стабилизатора активности интерферона (см. таблицу 1).

Лецитин - это натуральный эмульгатор, позволяет получать устойчивые эмульсии в системах масло-вода. Состоит из сложных эфиров аминоспирта холина и диглицеридфосфорных кислот; является важнейшим представителем фосфолипидов. Лецитин обладает мощным антиоксидантным действием, предупреждает образование высокотоксичных свободных радикалов в организме. При дефиците лецитина снижается эффективность воздействия лекарственных препаратов. В состав заявляемого лекарственного средства лецитин введен как эмульгатор. В опытах in vitro изучалось влияние лецитина на скорость высвобождения действующих веществ из суппозиториев. Следует отметить, что при разработке состава и технологии получения комбинированных суппозиториев заданная концентрация интерферона альфа-2b в готовом продукте очень мала (500000 МЕ/суппозиторий, что соответствует 0,001182 г). Определение концентрации интерферона альфа-2b в диализате затруднительно, так как количественное определение по специфической активности является затратным и трудоемким, и недостаточна чувствительность методики ЯМР-спектроскопии. Поэтому при выборе концентрации лецитина в суппозиториях оценивали степень высвобождения действующих веществ (алоэ-эмодин) алоэ экстракта в диализат, при этом отбор проб проводили через 60 минут после начала диализа. Это связано также с низким содержанием алоэ экстракта в суппозиториях и с чувствительностью метода количественного определения. Кроме того оценивались также физико-химические показатели качества суппозиториев в зависимости от вида применяемых эмульгаторов. Результаты исследования представлены в таблице 4.

Тизоль® - оригинальный отечественный препарат, не имеющий аналогов. Является проводником лекарственных средств, обеспечивает проводимость через кожу, слизистые и другие биологические ткани на глубину до 8 см. Служит основой для приготовления мягких лекарственных форм, хорошо сочетается с лекарственными веществами, доставляет в патологический очаг внесенное в него лекарственное вещество, не разрушая его, а полностью высвобождая в неизменном виде. Тизоль® обладает противовоспалительным, дегидратирующим, протекторным, противоотечным, местным анальгезирующим, увлажняющим, противозудным действием, ускоряет репаративные процессы. Важной технологической особенностью тизоля является обеспечение микробиологической чистоты и стерильности лекарственных композиций, что исключает необходимость введения антимикробных консервантов, которые могут вызывать нежелательные побочные эффекты. Кроме того, тизоль значительно увеличивает сроки хранения лекарственных композиций и сокращает сроки лечения по сравнению с традиционными методами лечения (см. таблицы № 3 и № 5).

Учитывая физико-химические и терапевтические свойства используемых компонентов и благодаря экспериментально найденному оригинальному их сочетанию и соотношению при разработке заявляемого средства в виде суппозиториев, становится возможным достичь высокой эффективности и стабильности заявленного лекарственного средства.

Таким образом, отличительной особенностью предлагаемого лекарственного средства в виде суппозиториев является именно сочетание иммуномодулятора интерферона альфа-2b и натурального биостимулятора растительного происхождения алоэ экстракта, а также комплекса веществ с определенными свойствами, повышающими специфическую активность, терапевтическую эффективность и стабильность лекарственной формы в процессе хранения, и которое ранее не использовалось в медицинской практике.

Такое сочетание позволило получить стабильное полифункциональное средство для коррекции иммунодефицитных состояний и для лечения целого ряда тяжелых инфекционных заболеваний с осложнениями различной тяжести, включая онкологические.

Препарат изготавливают в форме суппозиториев традиционным методом в соответствии с «Фармацевтической технологией: Технология лекарственных форм», 2-е изд., Москва: Издательский центр «Академия», 2006.

Технология производства суппозиториев сводится к последовательному добавлению активных компонентов в основу, что значительно упрощает процесс производства и обеспечивает качество получаемого продукта ввиду снижения количества критических параметров процесса.

Для обеспечения стабильности интерферона альфа-2b человеческого рекомбинантного необходимо использование буферного раствора, содержащего натрия гидрофосфат додекагидрат (ГОСТ 4172-76) и натрия дигидрофосфат дигидрат (ГОСТ 245-76).

Учитывая результаты исследований при выборе состава, технология производства разрабатываемых суппозиториев основывалась на методе выливания. Способ выливания в настоящее время в России используется чаще других ввиду несложного технологического оснащения.

Вспомогательные стадии, касающиеся подготовки воды очищенной и подготовки производства, осуществляются в соответствии с правилами GMP.

Использовали стерильные компоненты суппозитория: основу стерилизовали автоклавированием, водные растворы действующих веществ и буферный раствор стерилизовали путем стерилизующей фильтрации.

Заявленное средство было изучено методом спектроскопии ЯМР Н твердого тела (Фиг.1, Фиг.2). Изучалась возможность взаимодействия активных компонентов с указанной основой и друг с другом. Наблюдаемое отсутствие смещений сигналов протонов компонентов в спектрах суппозиториев можно считать доказательством отсутствия взаимодействия между всеми активными и вспомогательными компонентами готовой лекарственной формы, что в свою очередь свидетельствует о стабильности заявленного средства в процессе длительного хранения.

Было проведено доклиническое изучение заявленного средства. В системе доклинического исследования лекарственных препаратов первым этапом является оценка токсичности соединения для культуры клеток и лабораторных животных [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2005].

Оценка токсичности заявленного средства проводилась на лабораторных животных: мышах массой от 19 г до 21 г и крысах. Общая продолжительность наблюдения за животными составляла 2 недели, причем в первые сутки после введения животные находились под непрерывным наблюдением. Регулярно фиксировали общее состояние животных, особенности их поведения, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координацию движений, частоту и глубину дыхательных движений, состояние волосяного и кожного покрова, положение хвоста, потребление корма и воды, изменение массы тела. Регистрировали сроки развития интоксикации и гибели животных.

Исследование заявленного средства на токсичность проводили в центре диагностических исследований ЦКП (НОЦ) РУДН при финансовой поддержке Министерства образования и науки.

В лабораторных условиях устанавливали острую и хроническую токсичность заявляемого средства. Исследования строго регламентировались соответствующими нормативными документами, в которых определяется схема и порядок проведения опытов, условия содержания и рацион кормления животных, их число, способы введения препаратов, время, объем вводимого препарата, продолжительность наблюдения, описание состояния животных и т.д.

При изучении острой токсичности устанавливали зависимость доли погибших мышей, % от дозы испытываемого средства (Фиг.3). По экспериментальной кривой «доза - ответ» определяли показатели: ЛД10 (доза, при которой гибнет 10% подопытных мышей) и ЛД50 (доза, при которой гибнет 50% подопытных мышей). В наших исследованиях для заявляемого средства ЛД50 определить для этих животных не представлялось возможным. Так мы вводили мышам внутривенно водную вытяжку из суппозитория. Вытяжку готовили следующим образом: один суппозиторий растворяли в 1 мл воды для инъекций при температуре 37°С в течение 15 минут. Затем фильтровали полученную смесь через бумажный фильтр и вводили мышам внутривенно и внутрибрюшинно при дозе интерферона более 10000000 ME на мышь. Мыши при этом остаются живы более 5 суток. (Тест-доза при контроле интерферона на токсичность составляет 1000000 ME / 0,5 мл физиологического раствора на мышь).

Определение хронической токсичности заявляемого средства проводили на 56 крысах мужского пола и 56 крысах женского пола при его ежедневном введении в течение 14 дней в большой дозе (4 суппозитория) и в малой дозе (1 суппозиторий). Животные были поделены на 8 групп. В таблице 3 представлена схема изучения хронической токсичности заявляемого средства. В течение эксперимента снимали следующие показатели: объем потребления животными корма и воды; динамику изменения массы тела, изменение общего состояния и поведения; гематологические и биохимические показатели и др.

Из результатов проведенного эксперимента следует, что заявляемое средство является не токсичным лекарственным средством, хорошо переносится лабораторными животными, так как при его введении не наблюдалось видимых отклонений в поведении животного и его физиологического состояния.

Таким образом, отличительной особенностью предлагаемого лекарственного средства в виде суппозиториев является именно сочетание и количественное соотношение иммуномодулятора интерферона альфа-2b и натурального биостимулятора растительного происхождения алоэ экстракта, а также комплекса веществ с определенными свойствами, повышающими специфическую активность, терапевтическую эффективность и стабильность лекарственной формы в процессе хранения, обеспечивающими низкую токсичность препарата. Лекарственное средство не включает антимикробных консервантов, содержит натуральные антиоксидант витамин Е и эмульгатор лецитин. Оригинальный отечественный препарат тизоль повышает биодоступность и стабильность суппозиториев в процессе хранения.

Лекарственное средство реализуемо в экспериментально подобранном соотношении компонентов, соответствует требованиям фармакопеи и ранее не использовалось в медицинской практике.

Таблица 1
Составы композиций при выборе рецептуры заявляемого средства
Наименование сырья № состава
1 234 567 8910
ИФН альфа-2b человеческий рекомбинантный, тыс. ME500500 500500 500500500 500500 500
Алоэ экстракт сухой, г 0,0150,015 0,0150,0150,015 0,0150,015 0,2500,060,06
Глицин, г 0,0050,010,015 0,0050,005 0,010,0150,015 0,0150,015
Витамин Е, г0,005 0,010,05 0,050,010,005 0,0050,01 0,010,05
Тизоль, г00,05 0,050,05 0,050,050,05 0,050,05 0,05
Раствор буферный*, г 0,0120,012 0,0120,0120,012 0,0120,012 0,0120,0120,012
Лецитин, г 0,0140,0140,014 0,0140,014 0,0140,0140,014 0,0140,014
Твердый жир, г 1,3991,3841,294 1,3041,344 1,3391,3341,104 1,2891,249
Примечание: * Раствор буферный натрия гидрофосфат додекагидрат и натрия дигидрофосфат дигидрат

Таблица 2
Противовирусная активность препаратов в одном суппозитории
№ образцаНаименование ингредиентов Активность, ME*
1Интерферон альфа-2b (буферный раствор), лецитин, твердый жир606000
2

(Заявля-

емое

средство)
Интерферон альфа-2b, (буферный раствор), алоэ экстракт сухой, тизоль, глицин, витамин Е, лецитин, твердый жир 849333

Таблица 3
Зависимость стабильности от состава композиции (от концентрации стабилизатора, антиоксиданта и промоутера всасывания)
Срок

наблюде-

ния
Определяемое количество интерферона альфа-2b в одном суппозитории должно быть 500 (от 400 до 675) тыс. ME (Определение противовирусной активности на культуре клеток)Определяемое количество алоэ-эмодина (ВЭЖХ)*, мг/суппозиторий
№ состава № состава
1 234 567 8910 8910
Свежеприг.435 465510 490450450 460450 450500250 63,065,0
6 месяцев400 438500 485420410 425430 420500210 62,062,4
12 месяцев370 395500 480390380 387400 400500210 61,762,3
15 месяцев350 385500 475380345 342400 388495200 61,562,3
* не указаны пределы количественного содержания алоэ-эмодина в суппозитории, так как оно разное в зависимости от состава композиции

Таблица 4
Выбор поверхностно-активных веществ
Наименование ПАВПоказатели качества
Температура плавления, °СВремя полной деформации, мин Твердость, кг/суппозит. % Высвобождения действующих веществ (алоэ-эмодина) из суппозиториев через 2 часа после начала диализа через полупроницаемую мембрану в опытах (in vitro) (метод ВЭЖХ)
Эмульгатор № 137,2±0,1 12,4±0,154,2±0,2 51,3±1,3
Эмульгатор № 237,1±0,3 13,23±0,174,2±0,4 54,6±1,8
Твин-80 36,2±0,24,15±0,26 3,2±0,165,0±1,2
Цетеарет-2536,6±0,5 6,46±0,144,0±0,5 63,9±0,9
Gelucire 44/1436,7±0,2 5,10±0,543,5±0,2 62,2±1,1
Lanette SX 36,8±0,54,26±0,31 3,7±0,168,2±0,8
Лецитин36,2±0,1 3,17±0,222,9±0,1 75,2±0,5
Без эмульгатора36,9±0,3 9,35±0,473,9±0,8 49,2±1,6

полифункциональное комбинированное лекарственное средство для   коррекции иммунодефицитных состояний и лечения тяжелых инфекционно-воспалительных   заболеваний, патент № 2491087

полифункциональное комбинированное лекарственное средство для   коррекции иммунодефицитных состояний и лечения тяжелых инфекционно-воспалительных   заболеваний, патент № 2491087

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Полифункциональное комбинированное лекарственное средство для коррекции иммунодефицитных состояний и лечения тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваний на основе интерферона альфа-2b, отличающееся тем, что оно выполнено в виде суппозиториев, включающих интерферон человеческий рекомбинантный альфа-2b, алоэ экстракт сухой, буферный раствор, витамин Е, глицин, лецитин, тизоль и твердый жир при следующих соотношениях компонентов для получения суппозитория массой 1,45 г (г):

Интерферон человеческий рекомбинантный полифункциональное комбинированное лекарственное средство для   коррекции иммунодефицитных состояний и лечения тяжелых инфекционно-воспалительных   заболеваний, патент № 2491087
альфа-2b 400000 МЕ-675000 ME
Алоэ экстракт сухой0,05-0,07
Витамин Е0,04-0,06
Глицин0,014-0,016
Буферный раствор0,100-0,104
Лецитин0,012-0,016
Тизоль0,04-0,06
Твердый жиростальное


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2491087

patent-2491087.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K38/21 интерфероны

Патенты РФ в классе A61K38/21:
способ приготовления средства, обладающего свойством стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей и способ стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей с использованием приготовленного средства -  патент 2527701 (10.09.2014)
способ защиты организма от инфекции, вызванной штаммами субтипа h1n1 вируса гриппа а препаратом на основе альфа-2 интерферона человека -  патент 2523554 (20.07.2014)
лекарственный препарат в суппозиториях для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса 1-го типа и цитомегаловирусом и способ лечения им детей -  патент 2521272 (27.06.2014)
лекарственный препарат комплексного действия и способ его производства -  патент 2519553 (10.06.2014)
способ лечения язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки -  патент 2517789 (27.05.2014)
способ выбора патогенетически обусловленной тактики лечения вирусных заболеваний глаз -  патент 2494741 (10.10.2013)
фармацевтическая композиция в форме геля для профилактики и лечения заболеваний пародонта - дентоферон -  патент 2490006 (20.08.2013)
способ лечения вирусных гепатитов -  патент 2489154 (10.08.2013)
лекарственное средство, обладающее противовирусным, противовоспалительным, иммуномодулирующим и обезболивающим действием, для местного и наружного применения - герпферон 2 -  патент 2488405 (27.07.2013)
способ лечения больных с рефрактерным и рецидивным течением лимфомы ходжкина -  патент 2487727 (20.07.2013)

Класс A61K36/835 Aquilaria (алоэ)

Патенты РФ в классе A61K36/835:
способ лечения блефароконъюнктивальной формы синдрома сухого глаза -  патент 2510701 (10.04.2014)
композиция ингредиентов для бальзама -  патент 2458699 (20.08.2012)
ранозаживляющее средство для профилактики и лечения ран у больных сахарным диабетом -  патент 2456016 (20.07.2012)
гель для лечения, профилактики образования келоидных и гипертрофических рубцов кожи и способ его получения -  патент 2377975 (10.01.2010)
средство для ингибирования накопления висцерального жира -  патент 2372920 (20.11.2009)
способ лечения посттравматического нейродистрофического синдрома -  патент 2344819 (27.01.2009)
способ лечения цервикальных радикуло- и/или миелопатических синдромов спондило- и/или дискогенного характера -  патент 2333017 (10.09.2008)
способ лечения офтальмогерпеса у больных с пролонгированными депрессивными расстройствами -  патент 2327449 (27.06.2008)
настойка "сергеевская" -  патент 2323736 (10.05.2008)
способ получения фитобиостимулятора (фбс) для лечения и профилактики животных -  патент 2303989 (10.08.2007)

Класс A61P31/00 Противоинфекционные средства, те антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства

Патенты РФ в классе A61P31/00:
способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат -  патент 2529487 (27.09.2014)
способ комплексного лечения коров при послеродовом эндометрите -  патент 2528916 (20.09.2014)
способ лечения ран мягких тканей различной этиологии -  патент 2528905 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
диариловые эфиры -  патент 2528231 (10.09.2014)
вакцины на основе солюбилизированных и комбинированных капсулярных полисахаридов -  патент 2528066 (10.09.2014)
штамм бактерий serratia species, являющийся продуцентом внеклеточной рибонуклеазы и дезоксирибонуклеазы, обладающих противовирусной активностью -  патент 2528064 (10.09.2014)
модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2528046 (10.09.2014)
использование альгинатных олигомеров в борьбе с биопленками -  патент 2527894 (10.09.2014)

Класс A61P37/04 иммуностимуляторы

Патенты РФ в классе A61P37/04:
способ лечения больных с синдромом внутрипеченочной портальной гипертензии -  патент 2529414 (27.09.2014)
профилактическая вакцина от туберкулеза -  патент 2526910 (27.08.2014)
питательная композиция для улучшения иммунной системы млекопитающих -  патент 2525429 (10.08.2014)
способ коррекции вторичных иммунодефицитов у телят -  патент 2525426 (10.08.2014)
способы усиления стабилизации индуцируемого гипоксией фактора-1 альфа -  патент 2521251 (27.06.2014)
биологически активная добавка к пище, обладающая гепатопротекторными и иммуностимулирующими свойствами -  патент 2516932 (20.05.2014)
иммуностимулирующее средство -  патент 2510277 (27.03.2014)
способ лечения больных красным плоским лишаем слизистой полости рта -  патент 2510269 (27.03.2014)
вакцинная композиция, пригодная при инфекциях hpv и вирусом гепатита в, и способ ее получения -  патент 2509570 (20.03.2014)
способ получения гидрогеля лечебного назначения -  патент 2508091 (27.02.2014)


Наверх