производные гидробензамида в качестве ингибиторов hsp90

Формула изобретения

1. Кислотно-аддитивная соль соединения формулы (1)



которая представляет собой соль, образованная L-молочной кислотой.

2. Кислотно-аддитивная соль, по существу, в кристаллической форме по п.1, где кристаллическую форму выбирают из форм:

FL1: характеризуется образцом порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), имеющим пик угла дифракции (2 /°) при 16,81, или

FL2: характеризуется образцом XRPD, имеющим пик угла дифракции (2 /°) при 22,34.

3. Способ получения соединения формулы (2) или его кислотно-аддитивной соли:



где R¹ представляет собой C _1-4алкил; указанный способ включает:

каталитическое гидрирование соединения формулы (3):



где PG представляет собой защитную группу, удаляемую в условиях гидрирования, и A-B представляет собой CH-CH ₃ или C=CH₂, и после этого, когда соединение формулы (2) получают в виде свободного основания, необязательное преобразование свободного основания в кислотно-аддитивную соль.

4. Способ получения соединения формулы (2) или его кислотно-аддитивной соли:



где R¹ представляет собой C _1-4алкил; указанный способ включает:

(a-i) взаимодействие соединения формулы (4), или его активированной формы, с соединением формулы (5):



в условиях образования амида с получением соединения формулы (3):



где R¹, как определено выше, PG представляет собой защитную группу, удаляемую в условиях гидрирования, и A-B представляет собой CH-CH₃ или C=CH₂ ; и

(b) подвергание соединения формулы (3) каталитическому гидрированию для удаления защитных групп PG и, когда A-B представляет собой C=CH₂, восстановление группы A-B в изопропильную группу и, после этого, когда соединение формулы (2) получают в виде свободного основания, необязательное преобразование свободного основания в кислотно-аддитивную соль.

5. Способ получения соединения формулы (3):



где R¹ представляет собой C _1-4алкил, PG представляет собой защитную группу, удаляемую в условиях гидрирования, A-B представляет собой C=CH₂ ; и указанный способ включает:

взаимодействие соединения формулы (4), или его активированной формы, с соединением формулы (5):



в условиях образования амида.

6. Способ получения соединения формулы (6) или его кислотно-аддитивной соли:



где NR²R³ представляет собой , где R¹ представляет собой C_1-4алкил; и R⁴ представляет собой C_1-5алкил, при этом указанный способ включает:

(a-ii) взаимодействие соединения формулы (7):



где PG представляет собой защитную группу, удаляемую в условиях гидрирования, и R^4' выбирают из C_1-5 алкильных и C_2-5 алкенильных групп;

с соединением формулы (8):



где NR²R³ такой, как обозначено выше,

в присутствии катализатора переходного металла с получением соединения формулы (9);



и

(b) подвергание соединения формулы (9) каталитическому

гидрированию для удаления защитных групп PG и, когда R^4' представляет собой С _2-5алкенил, для восстановления группы R^4' до C_2-5алкила; и после этого, когда соединение формулы (6) получают в виде свободного основания, необязательное преобразование свободного основания в кислотно-аддитивную соль.

7. Способ получения соединения формулы (9):



где NR²R³ представляет собой , где R¹ представляет собой C_1-4алкил; и R^4' выбирают из C_1-5 алкильных и C_2-5 алкенильных групп; при этом указанный способ включает:

(a-ii) взаимодействие соединения формулы (7):



где PG представляет собой защитную группу, удаляемую в условиях гидрирования, и R^4' выбирают из C_1-5 алкильных и C_2-5 алкенильных групп;

с соединением формулы (8):



где NR²R³ такой, как обозначено выше, в присутствии катализатора переходного металла.

8. Химическое промежуточное соединение формулы (3), (7) или (9) ниже:



где R¹ представляет собой C _1-4алкил, PG представляет собой бензил, A-B представляет собой C=CH₂;



где PG представляет собой бензил, и R ^4' выбирают из C_1-5 алкильных и C_2-5 алкенильных групп;



где NR²R³ представляет собой , где R¹ представляет собой C_1-4алкил; R^4' представляет собой C_1-5алкил, и PG представляет собой бензил.

9. Соль по любому из пп.1 и 2 для применения:

i. в качестве ингибитора Hsp90; или

ii. для лечения заболевания или состояния, включающего или возникающего вследствие аномального роста клеток у млекопитающего; или

iii. в способе ингибирования Hsp90; или

iv. в лечении пролиферативных нарушений, выбранных из карциномы мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почки, эпидермиса, печени, легкого, пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, желудка, шеи, щитовидной железы, предстательной железы, пищеварительной системы или кожи; или

v. в способе для: (i) повышения чувствительности злокачественных клеток к противораковому лекарственному средству; (ii) снижения или уменьшения частоты распространения резистентности к противораковому лекарственному средству; (iii) реверсирования резистентности к противораковому лекарственному средству; (iv) усиления активности противоракового лекарственного средства; (v) замедления или предотвращения начала возникновения резистентности к противораковому лекарственному средству; или

vi. в способе лечения рака.

10. Применение соли по любому из пп.1 и 2, для получения лекарственного средства:

i. в качестве ингибитора Hsp90; или

ii. для лечения заболевания или состояния, включающего или возникающего вследствие аномального роста клеток у млекопитающего; или

iii. в способе ингибирования Hsp90; или

iv. в лечении пролиферативных нарушений, выбранных из карциномы мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почки, эпидермиса, печени, легкого, пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, желудка, шеи, щитовидной железы, предстательной железы, пищеварительной системы или кожи; или

v. в способе для: (i) повышения чувствительности злокачественных клеток к противораковому лекарственному средству; (ii) снижения или уменьшения частоты распространения резистентности к противораковому лекарственному средству; (iii) реверсирования резистентности к противораковому лекарственному средству; (iv) усиления активности противоракового лекарственного средства; (v) замедления или предотвращения начала возникновения резистентности к противораковому лекарственному средству; или

vi. в способе лечения рака.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.