способ получения этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты

Классы МПК:C07C69/738 эфиры кетокарбоновых кислот
C07C67/313 введением функциональных групп, содержащих кислород с двойной связью, например карбоксильных групп
C07C67/30 модификацией кислотного остатка сложного эфира без введения сложной эфирной группы
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-07-12
публикация патента:

Изобретение относится к области синтеза 1,3-дикарбонильных соединений, конкретно к способу получения этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты, который находит применение как предшественник анти-ВИЧ-1 активных производных 2-амино-6-[1-(2,6-дифторфенил)этил]-5-метилпиримидин-4(3Н)-она. Способ получения соединения формулы:

способ получения этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой   кислоты, патент № 2490252

осуществляют в среде органического растворителя с использованием в качестве ацилирующего агента 2-(2,6-дифторфенил)пропионилхлорида с последующей обработкой реакционной массы водным раствором соляной кислоты и выделением целевого продукта. Ацилированию подвергают ди(хлормагниевую) соль этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, а в качестве растворителя используют абсолютный диизопропиловый эфир, при этом мольное соотношение 2-(2,6-дифторфенил)пропионилхлорида: ди(хлормагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты равно 1:1,6-2,2. Техническим результатом является повышение технологичности синтеза, а также увеличение выхода продукта с высокой степенью чистоты. 3 пр.

Формула изобретения

Способ получения этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты формулы:

способ получения этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой   кислоты, патент № 2490252 ,

в среде органического растворителя с использованием в качестве ацилирующего агента 2-(2,6-дифторфенил)пропионилхлорида, с последующей обработкой реакционной массы водным раствором соляной кислоты и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что ацилированию подвергают ди(хлормагниевую) соль этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, а в качестве растворителя используют абсолютный диизопропиловый эфир, при этом мольное соотношение 2-(2,6-дифторфенил)пропионилхлорида: ди(хлормагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты равно 1:1,6-2,2.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области синтеза 1,3-дикарбонильных соединений, конкретно к способу получения эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты формулы:

способ получения этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой   кислоты, патент № 2490252

который находит применение как предшественник анти-ВИЧ-1 активных производных 2-амино-6-[1-(2,6-дифторфенил)этил]-5-метилпиримидин-4(3H)-она [Synthesis and Biological Properties of Novel 2-Aminopyrimidin-4(3H)-ones Highly Potent against HIV-1 Mutant Strains / A. Mai. [et. al.] // J. Med. Chem. - 2007. - Vol.50. - № 22. - P.5412-5424].

В литературе описан способ получения этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты, заключающийся во взаимодействие калия 2-оксо-3-этоксипропаноата с 2-(2,6-дифторфенил)-1-(1H-имидазол-1-ил)пропан-1-оном [Structure-Based Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Conformationally Restricted Novel 2-Alkylthio-6-[1-(2,6-difluorophenyl)alkyl]-3,4-dihydro-5-alkylpyrimidin-4(3H)-ones as Non-nucleoside Inhibitors of HIV-1 Reverse Transcriptase / A. Mai [et. al.] // J. Med. Chem. - 2001. - Vol.44. - P.2544-2554]. Этот способ реализуется путем последовательной обработки 2-(2,6-дифторфенил)пропановой кислоты N,N'-карбонилдиимидазолом в абсолютном ацетонитриле с образованием 2-(2,6-дифторфенил)-1-(1H-имидазол-1-ил)пропан-1-она. Параллельно, к суспензии калия 2-оксо-3-этоксипропаноата в абсолютном ацетонитриле прибавляется безводный хлорид магния и триэтиламин и полученная смесь перемешивается 2 часа. После этого, к реакционной массе прибавляется приготовленный, как описано выше, раствор 2-(2,6-дифторфенил)-1-(1H-имидазол-1-ил)пропан-1-она в среде абсолютного ацетонитрила. Реакционная масса перемешивается 12 часов при комнатной температуре и после кипятится 2 часа. В ходе подкисления реакционной массы разбавленной соляной кислотой и последующей экстрактивной обработки этилацетатом получают технический продукт с выходом 74%.

Этот метод характеризуется следующими недостатками. Во-первых, для его реализации необходимо использование 2-(2,6-дифторфенил)-1-(1H-имидазол-1-ил)пропан-1-она, который образуется из дорогостоящих 2-(2,6-дифторфенил)пропановой кислоты и N,N'-карбонилдиимидазола. Во-вторых, синтез проводится в безводном ацетонитриле, а экстрактивная обработка выполняется с применением этилацетата. Образующаяся при этом смесь не позволяет регенерировать растворители.

Также известен способ получения этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты, основанный на взаимодействии этил 2-бромпропаноата, 2-(2,6-дифторфенил)пропионитрила и цинка в абсолютном тетрагидрофуране [Направленный стереоселективный синтез 2-замещенных производных 6-[1-(2,6-дифторфенил)этил]-5-метилпиримидин-4(3H)-она / A. Mai [и др.] // Журнал органической химии. - 2009. - Т.45, вып.10. - С.1546-1549]. Этот способ реализуется на первом этапе синтезом реактива Реформатского из активированной сулемой цинковой стружки и этил 2-бромпропионата в безводном тетрагидрофуране. На втором этапе к реакционной массе прибавляют раствор 2-(2,6-дифторфенил)пропионитрила в безводном тетрагидрофуране и реакционная масса кипятится в течение 30 минут. Органическую фазу декантируют, прибавляют к ней 12%-ный р-р соляной кислоты и толуол, и энергично перемешивают в течение 2,5 часов. После чего органическую фазу, отделяют, сушат, упаривают при пониженном давлении и остаток перегоняют. Выход 72%.

Недостатками этого способа являются низкий выход продукта, токсичность активирующего агента - сулемы, а также необходимость использования свежей измельченной цинковой стружки и абсолютного растворителя. Кроме этого, в ходе выделения продукта отгоняется смесь растворителей: толуола и тетрагидрофурана, которая плохо подается разделению и регенерации.

Наиболее близким по совокупности признаков к данному изобретению является способ, заключающийся в ацилировании калия 2-оксо-3-этоксипропаноата [6-[1-(2,6-Difluorophenyl)ethyl]pyrimidinones Antagonize Cell Proliferation and Induce Cell Differentiation by Inhibiting (a Nontelomeric) Endogenous Reverse Transcriptase / S. Bartolini [et. al.] // J. Med. Chem. - 2005. - Vol.48. - P.6776-6778]. Этот способ реализуется путем прибавления к суспензии калия 2-оксо-3-этоксипропаноата в абсолютном ацетонитриле безводного хлорида магния и триэтиламина и перемешивании полученной смеси 2 часа при комнатной температуре. После этого к реакционной массе прибавляется раствор 2-(2,6-дифторфенил)пропионилхлорида в среде абсолютного ацетонитрила. Реакционная масса кипятится 2 часа. В ходе подкисления реакционной массы разбавленной соляной кислотой, последующей экстрактивной обработки этилацетатом, получают технический продукт с выходом 92%.

Существенным недостатком этого метода является то, что синтез проводится в безводном ацетонитриле, а экстрактивная обработка выполняется с применением этилацетата. В результате, используются два различных органических растворителя, образующих смесь, не подлежащую регенерации.

Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологичного способа получения этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты, позволяющего проводить синтез в мягких условиях, с использованием доступных реагентов, и получением целевого продукта с высокими выходом и степенью чистоты.

Техническим результатом является повышение технологичности синтеза, а также увеличение выхода продукта с высокой степенью чистоты.

Предлагаемый технический результат достигается в способе получения этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты формулой

способ получения этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой   кислоты, патент № 2490252 ,

в среде органического растворителя с использованием в качестве ацилирующего агента 2-(2,6-дифторфенил)пропионилхлорида, с последующей обработкой реакционной массы водным раствором соляной кислоты и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что ацилированию подвергают ди(хлормагниевую) соль этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, а в качестве растворителя используют абсолютный диизопропиловый эфир, при этом мольное соотношение 2-(2,6-дифторфенил)пропионилхлорида: ди(хлормагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты равно 1:1.6-2.2.

Сущностью предлагаемого способа является ацилирование ди(хлормагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты 2-(2,6-дифторфенил)пропионилхлоридом в среде безводного диизо-пропилового эфира и кислотный гидролиз/декарбоксилирование полученного интермедиата синтеза:

способ получения этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой   кислоты, патент № 2490252

Преимуществом данного способа является возможность получения этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты из ди(хлормагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, с выходом, близким к количественному, не требующего дополнительной очистки (чистотой 97-98%). При проведении синтеза используется один растворитель (диизопропиловый эфир), который полностью регенерируется при выделении продукта реакции.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом:

Получение этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты.

К раствору 2-метил-3-оксо-3-этоксипропановой кислоты в абсолютном диизопропиловом эфире при перемешивании и охлаждении проточной водой в течение часа прикалывается раствор н-бутилмагнийхлорида в диизопропиловом эфире. Образовавшуюся ди(хлормагниевую) соль этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в диизопропиловом эфире охлаждают до -10°C и при перемешивании при этой температуре прикалывают в течение 15 минут раствор 2-(2,6-дифторфенил)пропионилхлорида в диизопропиловом эфире. После этого реакционную массу перемешивают 1 час при температуре (-10)-0°C и еще 1 час при комнатной температуре. К охлажденной смеси медленно приливают 12%-ный водный раствор соляной кислоты, перемешивают еще 30 минут, отделяют органическую фазу, а водную - извлекают диизопропиловым эфиром. Объединенные органические вытяжки промывают сначала водой, затем 5%-ным раствором бикарбоната натрия, затем водой до нейтральной реакции среды, насыщенным водным раствором хлорида натрия, фильтруют через слой силикагеля для ТСХ (толщиной 5 мм), сушат безводным сульфатом магния и удаляют растворитель на водяной бане. В остатке получают чистый этиловый эфир 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты, в виде вязкого масла янтарного цвета.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Этиловый эфир 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты.

К раствору 2-метил-3-оксо-3-этоксипропановой кислоты (19.6 г, 134 ммоль) в абсолютном диизопропиловом эфире (100 мл) при перемешивании и охлаждении проточной водой в течение часа прикалывается раствор н-бутилмагнийхлорида (0,9М) в диизопропиловом эфире (400 мл). Образовавшуюся ди(хлормагниевую) соль этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в диизопропиловом эфире охлаждают до -10°C и при перемешивании при этой температуре прикалывают в течение 15 минут раствор 2-(2,6-дифторфенил)пропионилхлорида (13.6 г, 66.5 ммоль) в абсолютном диизопропиловом эфире (60 мл). После этого реакционную массу перемешивают 1 час при температуре (-10)-0°C и еще 1 час при комнатной температуре. К охлажденной смеси медленно приливают 12%-ный водный раствор соляной кислоты (180 мл), перемешивают еще 30 минут, отделяют органическую фазу, а водную - извлекают диизопропиловым эфиром (4×100 мл). Объединенные органические вытяжки промывают сначала водой (2×100 мл), затем 5%-ным раствором бикарбоната натрия (2×100 мл), затем водой до нейтральной реакции среды (2×100 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (2×100 мл), фильтруют через слой силикагеля для ТСХ (толщиной 5 мм), сушат безводным сульфатом магния и удаляют растворитель на водяной бане. В остатке получают чистый этиловый эфир 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты, в виде вязкого масла янтарного цвета.

Выход - 17.6 г (98%). Rf=0.89 (пластины NanoSILGUR 20/UV254, элюент-гексан-этилацетат-метанол (12:3:1, по объему)). Содержание основного вещества (по ВЭЖХ) - 98%. МС (ЭУ, 70 эВ) m/z 270 (информация про масс-спектрометр);

1Н-ЯМР-спектр (300MHz, CDCl3) способ получения этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой   кислоты, патент № 2490252 , м.д., 1.23-1.38 (м, 6Н, COCH(CH3)CO), 1.46-1.64 (м, 3Н, ArCHCH3), 3.54-3.64 (м, 1Н, COCHCO), 3.90-4.26 (м, 3Н, ArCHCH3 и CH2CH3), 6.88-6.99 (м, 2Н, С3,5-Н Ar), 7.24-7.33 (м, 1Н, C4 -H Ar).

Соотношения исходных реагентов: 2-(2,6-дифторфенил)пропионилхлорид: ди(хлормагниевая) соль этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.

Пример 2. Этиловый эфир 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты.

Выполняют аналогично примеру 1, за исключением соотношения исходных реагентов: 2-(2,6-дифторфенил)пропионилхлорид: ди(хлормагниевая) соль этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:1.6.

Выход этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты - 94%.

Пример 3. Этиловый эфир 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты.

Выполняют аналогично примеру 1, за исключением соотношения исходных реагентов: 2-(2,6-дифторфенил)пропионилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.2.

Выход этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты - 94%.

Как следует из представленных примеров, предложенный нами способ получения этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты является технологичным, позволяет получать целевой продукт в мягких условиях, с использованием доступных реагентов, с высокими выходом и степенью чистоты. Важным достоинством данного метода является регенерация используемого растворителя - диизопропилового эфира.

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2490252

patent-2490252.pdf

Класс C07C69/738 эфиры кетокарбоновых кислот

новый способ синтеза (е)-стильбеновых производных, который позволяет получить ресвератрол и писатаннол -  патент 2443671 (27.02.2012)
способ и композиция для лечения заболеваний центральной нервной системы -  патент 2440338 (20.01.2012)
способ получения сложного эфира 3-[5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-оксо-2-замещенный-2, 3-дигидро-1, 2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил]пропионовой кислоты и промежуточного продукта для данного способа -  патент 2434002 (20.11.2011)
способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот -  патент 2412154 (20.02.2011)
средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина e1, проявляющее утеротоническую активность -  патент 2394814 (20.07.2010)
производные бензотрополона, фармацевтическая композиция, способ ингибирования репликации вирусов -  патент 2359955 (27.06.2009)
производные бензотрополона, обладающие анти-вич активностью, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вич-1 интегразы -  патент 2359954 (27.06.2009)
соединения для лечения метаболических заболеваний -  патент 2341513 (20.12.2008)
внедряемый фотоинициатор -  патент 2320641 (27.03.2008)
синтез кислородзамещенных бензоциклогептенов в качестве ценных промежуточных продуктов для получения тканеселективных эстрогенов -  патент 2310643 (20.11.2007)

Класс C07C67/313 введением функциональных групп, содержащих кислород с двойной связью, например карбоксильных групп

Класс C07C67/30 модификацией кислотного остатка сложного эфира без введения сложной эфирной группы

стереоселективный метод получения напряженных каркасных карбоциклических соединений на основе норборнадиена -  патент 2458910 (20.08.2012)
способ получения 1'а-метил-1'а-этилформил-1'а-карба-1'(2')а-гомо(c60-ih)[5,6]фуллерена -  патент 2434843 (27.11.2011)
катализатор для производства метиловых эфиров жирных кислот (биодизеля) -  патент 2405627 (10.12.2010)
способ совместного получения 1'-алкил-1'-этилформил-( c60-ih)[5,6]фуллеро[2',3':1,9]циклопропанов и 1'a-алкил-1'a-этилформил-1'a-карба-1'(2')a-гомо(c60-ih)[5,6]фуллеренов -  патент 2404154 (20.11.2010)
способ совместного получения 1'-этилформил-(c60-ih)[5,6]фуллеро[2',3':1,9]циклопропана и 1'a-этилформил-1'a-карба-1'(2')a-гомо(c60-ih)[5,6]фуллерена -  патент 2383527 (10.03.2010)
способ получения 3-галоген-1-(этоксикарбонил)алкиладамантанов -  патент 2301796 (27.06.2007)
способ получения этилового эфира 10-(2,3,4-триметокси-6- метилфенил) декановой кислоты -  патент 2233833 (10.08.2004)
способ получения сложного эфира 2-алкилиден-4- бромацетоуксусной кислоты -  патент 2217412 (27.11.2003)
способ получения сложных эфиров циклопропана из 3-метилбут- 2-ен-1-аля -  патент 2120936 (27.10.1998)
способ получения этилового эфира 10-(2,3,4-триметокси-6- метилфенил)декановой кислоты -  патент 2118637 (10.09.1998)
Наверх