спиросоединения и их фармацевтическое применение

Изобретение относится к новым соединениям следующей общей формулы [Ia], в которой R¹ представляет собой (1) атом водорода, (2) C₁-C₆алкильную группу, (3) C₂-C₆алкенильную группу, (4) C ₂-C₆алкинильную группу, (5) C₁-C ₆алкоксигруппу, (6) гидроксиC₁-C₆ алкильную группу, (7) C₁-C₆алкокси(C ₁-C₆)алкильную группу, (8) -CONR¹¹ R¹², в которой R¹¹ и R¹² являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода или C₁-C₆алкильную группу, (9) фенильную группу или (10) пятичленную гетероарильную группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода и которая может быть замещена C₁-C₆алкильной группой; R² представляет собой (1) атом галогена, (2) C₁-C₆алкильную группу, (3) гидроксигруппу или (4) C₁-C₆ алкоксигруппу; p равно 0, 1, 2 или 3; X представляет собой атом углерода или атом азота; m1 равно 0, 1 или 2; m2 равно 0 или 1; причем спирокольцо AB может быть замещено 1-5 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) гидроксигруппы, (2) C₁-C₆алкильной группы, (3) C₁-C₆алкоксигруппы и (4) оксогруппы; n1 равно 0, 1, 2, 3 или 4; n2 равно 1, 2, 3 или 4; n3 равно 0, 1 или 2, при условии, что n2+n3 равно 2, 3 или 4; и связь, представленная символом , обозначает одинарную связь или двойную связь при условии, что три соседних атома углерода не образуют алленовую связь, представленную формулой: , или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей GPR40 агонистической активностью; к GPR40 агонистическому лекарственному средству; к гипогликемическому средству, стимулирующему секрецию инсулина, на основе указанных соединений. 11 н. и 34 з.п. ф-лы, 42 табл., 120 пр.

Формула изобретения

1. Спиросоединение следующей общей формулы [Ia]:



в которой R¹ представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C₁-С₆ алкильную группу,

(3) C₂-С₆алкенильную группу,

(4) C₂-С₆алкинильную группу,

(5) C₁-С₆алкоксигруппу,

(6) гидроксиC₁-С₆алкильную группу,

(7) C₁-C₆алкокси(C₁-C₆ )алкильную группу,

(8) -CONR¹¹R¹² , в которой R¹¹ и R¹² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода или C ₁-С₆алкильную группу,

(9) фенильную группу или

(10) пятичленную гетероарильную группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода, и которая может быть замещена C₁-C₆алкильной группой;

R² представляет собой

(1) атом галогена,

(2) C₁-С₆алкильную группу,

(3) гидроксигруппу или

(4) C₁-С₆ алкоксигруппу;

p равно 0, 1, 2 или 3;

X представляет собой атом углерода или атом азота;

m₁ равно 0, 1 или 2;

m₂ равно 0 или 1;

причем спирокольцо AB может быть замещено 1-5 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из

(1) гидроксигруппы,

(2) C₁-C₆алкильной группы,

(3) C₁-C₆алкоксигруппы и

(4) оксогруппы;

n1 равно 0, 1, 2, 3 или 4;

n2 равно 1, 2, 3 или 4;

n3 равно 0, 1 или 2, при условии, что n2+n3 равно 2, 3 или 4; и связь, представленная символом

,

обозначает одинарную связь или двойную связь при условии, что три соседних атома углерода не образуют алленовую связь, представленную формулой:

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Спиросоединение по п.1, представленное следующей общей формулой (I)



в которой R¹ представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C₁-C₄ алкильную группу,

(3) C₂-C₄алкенильную группу,

(4) C₂-C₄алкинильную группу,

(5) C₁-C₄алкоксигруппу,

(6) гидроксиC₁-C₄алкильную группу,

(7) C₁-C₄алкокси(C₁-C₄ )алкильную группу,

(8) -CONR¹¹R¹² , в которой R¹¹ и R¹² являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода или C ₁-C₄алкильную группу,

(9) фенильную группу или

(10) пятичленную гетероарильную группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атома азота и атома кислорода, и которая может быть замещена C ₁-C₄алкильной группой;

m₁ равно 0, 1 или 2;

m₂ равно 0 или 1;

спирокольцо AB может быть замещено 1-5 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из

(1) гидроксигруппы и

(2) C₁-C₄алкильной группы;

n1 равно 2, 3 или 4;

n2 равно 1, 2 или 3;

n3 равно 0, 1 или 2 при условии, что n2+n3 равно 2 или 3; и связь, представленная символом:

,

обозначает одинарную или двойную связь при условии, что три смежных атома углерода не образуют алленовую связь, представленную формулой:

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Спиросоединение по п.1 или 2, в котором спирокольцо AB представлено формулой:



в которой каждый символ такой, как определено в п.1,

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Спиросоединение по п.1 или 2, в котором число двойных связей в кольце A спирокольца AB равно 0 или 1,

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Спиросоединение по п.1 или 2, в котором число двойных связей в кольце B спирокольца AB равно 0 или 1,

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Спиросоединение по п.1 или 2, в котором n3 равно 1 или 2,

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Спиросоединение по п.1 или 2, в котором спирокольцо AB представлено следующей формулой:

, , , , ,

, , ,

, , , , ,

, , ,

, , или ,

и может быть замещено 1-5 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из

(1) гидроксигруппы,

(2) C₁-C₆алкильной группы,

(3) C₁-C₆алкоксигрупы и

(4) оксогруппы,

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Спиросоединение по п.1 или 2, в котором спирокольцо AB может быть замещено 1-3 одинаковыми или различными заместителями,

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Спиросоединение по п.1 или 2, в котором R¹ представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C₁-С₆алкильную группу,

(3) C₂-С₆алкенильную группу,

(4) C₂-С₆алкинильную группу,

(5) C₁-С₆алкоксигруппу,

(6) C ₁-C₆алкокси(C₁-C₆)алкильную группу,

(7) -CONR¹¹R¹², в которой R¹¹ и R¹² являются одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода или C₁-С₆ алкильную группу, или

(8) пятичленную гетероарильную группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода, и которая может быть замещена C₁-C₆алкильной группой,

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Спиросоединение по п.1 или 2, в котором R¹ представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C₂-С₆алкенильную группу,

(3) C₂-С₆алкинильную группу,

(4) C₁-С₆алкоксигруппу или

(5) пятичленную гетероарильную группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода, и которая может быть замещена C ₁-C₆алкильной группой,

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Спиросоединение по п.1 или 2, в котором p равно 0 или 1,

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Спиросоединение по п.1 или 2, в котором R² представляет собой

(1) C₁-С₆алкильную группу,

(2) гидроксигруппу или

(3) C₁ -С₆алкоксигруппу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Спиросоединение по п.1 или 2, в котором m₁ равно 0 или 1,

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:

.

16. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:

.

17. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:

.

18. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:

.

20. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:

.

21. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:

.

22. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

23. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:

.

24. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:

.

25. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:

.

26. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:



или его фармацевтически приемлемая соль.

27. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:

.

28. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:



или его фармацевтически приемлемая соль.

29. Спиросоединение по п.1 или 2, которое представлено следующей формулой:

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

30. Фармацевтическая композиция, обладающая GPR40 агонистической активностью, которая содержит фармацевтически эффективное количество спиросоединения по любому из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

31. GPR40 агонистическое лекарственное средство, которое содержит спиросоединение по любому из пп.1-29, или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве эффективного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.

32. Гипогликемическое средство, стимулирующее секрецию инсулина, которое содержит спиросоединение по любому из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве эффективного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.

33. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения заболевания, выбранного из группы, состоящей из сахарного диабета, гипергликемии, нарушенной толерантности к глюкозе и нарушенной гликемии натощак, которая содержит фармацевтически эффективное количество спиросоединения по любому из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве эффективного ингредиента.

34. Фармацевтическая композиция по п.33, где заболевание представляет собой сахарный диабет.

35. Фармацевтическая композиция по п.34, где сахарный диабет является сахарным диабетом 2 типа.

36. Применение спиросоединения по любому из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемой соли для получения GPR40 агонистического лекарственного средства.

37. Применение спиросоединения по любому из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства, стимулирующего секрецию инсулина, или гипогликемического средства.

38. Применение спиросоединения по любому из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для лечения или предотвращения заболевания, выбранного из группы, состоящей из сахарного диабета, гипергликемии, нарушенной толерантности к глюкозе и нарушенной гликемии натощак.

39. Применение по п.38, где заболевание представляет собой сахарный диабет.

40. Применение по п.39, где сахарный диабет является сахарным диабетом 2 типа.

41. Способ активации GPR40, который включает введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества спиросоединения по любому из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемой соли.

42. Способ стимуляции секреции инсулина или понижения концентрации глюкозы в крови, который включает введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества спиросоединения по любому из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемой соли.

43. Способ лечения или предотвращения заболевания, выбранного из группы, состоящей из сахарного диабета, гипергликемии, нарушенной толерантности к глюкозе и нарушенной гликемии натощак, который включает введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества спиросоединения по любому из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемой соли.

44. Способ по п.43, где заболевание представляет собой сахарный диабет.

45. Способ по п.44, где сахарный диабет является сахарным диабетом 2 типа.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.