замещенные о-[ -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе

Классы МПК:C07D233/54 с двумя двойными связями в кольце или между кольцом и боковой цепью
C07D235/04 бензимидазолы; гидрированные бензимидазолы
C07D249/08 1,2,4-триазолы; гидрированные 1,2,4-триазолы
A61K31/4164  1,3-диазолы
A61K31/4184  конденсированные с карбоциклическими кольцами, например бензимидазолы
A61K31/4196  1,2,4-триазолы
Автор(ы):, , , , , ,
Патентообладатель(и):Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева" (РХТУ им. Д.И. Менделеева) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-03-05
публикация патента:

Описываются новые замещенные O-[замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматы общей формулы I

замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488583/2488583-9-s.gif" BORDER="0">

где Z и Y=CH, N или совместно образуют аннелированное кольцо с цепью C-CH-CH-CH=CH-C; или Y=CH, Z означает атом азота, m=1-3; R=Hal, алкил, алкоксикарбонил, сульфамоил, нитро и др., n=0-2, и их фармацевтически приемлемые соли, которые получают ацилированием фенилизоцианатами, соответствующими замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)-1-алканолу в полярных апротонных растворителях при температуре от 20 до 100°C, предпочтительно в присутствии органических оснований в качестве катализаторов. Антиагрегационная активность некоторых замещенных O-[замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов общей формулы I, например, гидрохлорида O-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамата выше, чем у эталона дазоксибена. 4 н.п. ф-лы, 7 табл.

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к замещенным O-[замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматам общей формулы I:

замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488583/2488583-s.gif" BORDER="0">

где Z и Y означают атом азота или CH-группу, или одновременно являются цепью C-CH=CH-CH=CH-C составляющую вместе аннелированное кольцо; m означает целое число от 1 до 3; R одинаковые или разные означают атом водорода, галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу, сульфамоилгруппу, n означает целое число атомов от 0 до 2;

к их солям с фармацевтически подходящими кислотами, обладающим антиагрегационной активностью.

Соединения общей формулы I могут найти применение в качестве медицинских, ветеринарных и фитотерапевтических препаратов, в первую очередь лекарственных препаратов с антиагрегационной активностью.

Изобретение относится также к способам получения соединений общей формулы I и использованию этих соединений в качестве антиагрегантов в фармацевтических композициях.

Известны бис(азол-1-илэтил)карбаматы производные 2-фенил-4-хиназолона обладающие противораковой активностью общей формулы II, где Z означает атом азота или CH-группу [Патент Германии № 2050092; МКИ C07D 51/48. Заявл. - 11.10.1971].

замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488583/2488583-2-s.gif" BORDER="0">

Наиболее близкими к заявленным замещенным O-[замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматам по структуре и по способу получения являются O-(азол-1-илметил)-N-арилкарбаматы общей формулы III, где R1 и R2 каждый означают атом водорода или вместе -CH=CH-CH=CH-группу, которая может содержать низшую алкильную, галогеналкильную, алкоксильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, атом галогена, нитро группу; R 3 и R4 каждый независимо один от другого означают атом водорода, низшую алкильную, галогеналкильную, алкоксильную галогеналкоксильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, атом галогена, нитро группу или вместе означают -CH=CH-CH=CH-группу, [патент США № 3915984, МКИ C07D 235/06. - Заявл. - 07.12.1973], применяемые как гиполипидемические средства. Соединения общей формулы III получают взаимодействием азолилметанолов с арилизоцианатами или N-арилкарбамоилхлоридами в инертном растворителе.

замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488583/2488583-3-s.gif" BORDER="0">

Первое место среди причин летального исхода занимают заболевания сердечнососудистой системы. Назначение антитромбоцитарных препаратов (антиагрегантов) предупреждает развитие тяжелых сосудистых осложнений, снижает риск тяжелых сосудистых исходов: инфаркта миокарда, инсультов. Данная группа препаратов является важной составной частью лечения и профилактики стенокардии, атеросклероза периферических артерий и проявлений атеротромбоза.

Антиагреганты ингибируют агрегацию тромбоцитов, уменьшают их способность к склеиванию и прилипанию (адгезии) к эндотелию кровеносных сосудов. Антиагреганты способны не только предупреждать агрегацию, но и вызывать дезагрегацию уже агрегированных кровяных пластинок. Применяют их для предупреждения образования послеоперационных тромбов, при тромбофлебитах, тромбозах сосудов сетчатки, нарушениях мозгового кровообращения, а также для предупреждения тромбоэмболических осложнений при ишемической болезни сердца, в том числе и при инфаркте миокарда. [Харкевич Д.А. Фармакология. - М.: ГЭОТАР Медицина, 2000. - 664 с.]

Важное место среди антиагрегантов занимают производные азолов, в первую очередь имидазола, являющимися ингибиторами тромбоксансинтетазы. [Демина О.В., Ходонов А.А., Швец В.И., Варфоломеев С.Д. Агрегация тромбоцитов человека: молекулярно-кинетические механизмы и пути регуляции. // Биолог. мембраны. - 2002. - Т.19, № 2. - С.115-152.]

После стимуляции клетки, арахидоновая кислота высвобождается из мембранных фосфолипидов и превращается в результате последовательности ферментных реакций (каскад арахидоновой кислоты) во множество различных производных метаболитов по двум основным путям - липоксигеназному и циклооксигеназному. Продуктами циклооксигеназного пути являются широко распространенные простагландины, из устойчивого простациклина PGH2, образуется как простациклин (PGI2), образующийся в эндотелии сосудов, так и тромбоксан (TxA2), который синтезируется в тромбоцитах. При ряде заболеваний наблюдается дисбаланс между этими двумя эйкозаноидами, перепроизводство тромбоксана A2, выявлено при многих паталогических состояниях. Ингибиторы тромбоксансинтетазы, например, дазоксибен, блокируют биосинтез тромбоксана, при этом наблюдается конверсия тромбоцитарных эндоперекисей (PGH2) в простациклин PGI2 , что способствует повышению атромбогенных свойств сосудистой стенки, ингибированию адгезии тромбоцитов, их агрегации и коагуляции, а также может сопровождаться понижением давления. [Garsia-Szabo R.R., Peterson M.B., Watkins W.D. et al. Thromboxane generation after thrombin. Protective effect of thromboxane synthetase inhibition on lang fluid balance. // Circ. Res. - 1983. - Vol.53, N2. - P.214-222.]

Многие антиагреганты - ингибиторы тромбоксансинтетазы применяют в качестве вазодилаторов, антигипертензивных препаратов, антиангинальных средств, церебровазодилаторов, коронарных вазодилаторов, средств лечения бронхиальной астмы и ринита.

Наиболее близкими к заявленным замещенным O-[замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматам по применению в качестве антиагрегантов, в том числе в составе фармацевтической композиции, являются феноксиалкилимидазолы общей формулы IV, где R означает водород или алкил; с числом метиленовых групп n от 1 до 9; m от 0 до 8; Z означает атом О, S или NH группа [патент США № 4632934. - Заявл. - 21.08.1979], которые ингибируют тромбоксансинтетазу и за счет этого находят применение как антигипертензивные противовоспалительные, противотромбоэлические средства. [Cross P.E., Dickinson R.P., Parry M.J., Randall M.J. Selective tromboxane synthetase Inhibitors. I. 1-[(Aryloxy)alkyl]-1H-imidazoles. // J. Med. Chem. - 1985. - Vol.28. - P.1427-32.]

замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488583/2488583-4-s.gif" BORDER="0">

Известны способы получения (азол-1-ил)метанолов, взаимодействием имидазола или 1,2,4-триазола с формалином [патент Германии № 2618756, МКИ C07D 233/64, заявл. - 28.04.1976, опубл. - 03.11.1977; Alley P.W. The imidazole-formaldehyde reaction. Formation of 1-imidazolemethanol. // J. Org. Chem. - 1975. - Vol.40, № 12. - P.375-376.] или параформом [Европейский патент № 60222, МКИ C07D 249/08, заявл. 10.03.81, опубл. 15.09.82].

Известны способы получения 2-(азол-1-ил)этанолов, взаимодействием имидазола или 1,2,4-триазола с этиленкарбонатом [Banfi A., Sala A., Soresinetti A. Synthesis of New Imidazole Derivatives as Potential Inhibitors of Thromboxane Synthetase. // J. Heterocyclic. Chem. - 1990. - Vol.27, № 2. - P.215-219.] или этиленхлоргидрином в присутствии гидроксида натрия в условиях межфазного катализа [Асратян Г.В., Аттарян О.С., Погосян А.С., Элиазян Г.А., Дарбинян Э.Г., Мацоян С.Г. Алкилирование азолов замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488259/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -функционально замещенными галогеналкилами в условиях межфазного катализа. // Журн. прикл. хим. - 1986. - № 6. - С.1296-1300].

Техническая задача, данного изобретения состоит в увеличении эффективности антиагрегационных лекарственных средств и расширении ассортимента гематотропных препаратов.

Поставленная задача решается получением соединений общей формулы I, обладающих антиагрегационной активностью, а также в увеличении эффективности антиагрегационных средств за счет применения замещенных O-[замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)алкил]-фенилкарбаматов I и расширении ассортимента гематотропных препаратов.

Согласно настоящему изобретению, замещенные O-[замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)алкил]-фенилкарбаматы общей формулы I, получают взаимодействием замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)-1-алканолов V,

где Z и Y означают CH-группу, или одновременно являются цепью C-CH=CH-CH=CH-C составляющую вместе аннелированное кольцо, m означает 1, с замещенными фенилизоцианатами VI, где R одинаковые или разные означают алкоксикарбонильную группу, сульфамоилгруппу, n означает целое число групп от 0 до 1, а также взаимодействием замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)-1-алканолов V, где Y означают CH-группу, Z означает атом азота, m означает целое число от 1 до 3, Z и Y означают CH-группу, или одновременно являются цепью C-CH=CH-CH=CH-C составляющую вместе аннелированное кольцо, m означает целое число от 2 до 3, с замещенными фенилизоцианатами VI, где R одинаковые или разные означают атом водорода, галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу, сульфамоилгруппу, n означает целое число групп от 0 до 2, в полярных апротонных растворителях, например, абсолютном ацетонитриле, тетрагидрофуране, диоксане, замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488272/947.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -бутиролактоне и др. при температуре от 20 до 100°C.

замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488583/2488583-5-s.gif" BORDER="0">

По второму способу соединения общей формулы I получают взаимодействием замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)-1-алканолов V, где Z и Y означают атом азота или CH-группу, или одновременно являются цепью C-CH=CH-CH=CH-C составляющую вместе аннелированное кольцо; m означает целое число от 1 до 3, с замещенными фенилизоцианатами VI, где R одинаковые или разные означают атом водорода, галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу, сульфамоилгруппу, n означает целое число атомов от 0 до 2; в полярных апротонных растворителях, например, абсолютном ацетонитриле, тетрагидрофуране, диоксане, замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488272/947.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -бутиролактоне и др. при температуре от 20 до 100°C. в присутствии органических оснований в качестве катализаторов, например, триэтиламина, пиридина, 1,8-диазабицикло[5,4.0]ундец-7-ена (ДБУ), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, гидроксида тетрабутиламмония и др. в количестве от 0,1 до 20% мольн.

Использование основного катализатора позволяет сократить время взаимодействия и увеличить выход целевых замещенных O-[замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов общей формулы I.

В приведенной схеме R, n, m, Z и Y имеют те же значения, что и в формуле I; В означает основание, например, триэтиламин, ДБУ и т.п.

Техническим результатом изобретения являются новые вещества - замещенные O-[замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматы общей формулы I и способ их получения. В указанном патенте [патент США № 3915984, МКИ C07D 235/06. - Заявл. - 07.12.1973.] имидазол-1-илметил- и бензимидазол-1-илметил-N-арилкарбаматы предлагают получать без выделения индивидуальных промежуточных азолилметанолов, что ухудшает качество целевых O-(азол-1-илметил)-N-арилкарбаматов и снижает их выход. Мы предлагаем проводить ацилирование индивидуальных азолилалканолов арилизоцианатами в эквимолярных соотношениях, что позволяет получить более чистые замещенные O-[замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматы общей формулы I.

Лекарственные средства, используемые при лечении заболеваний, могут быть включены в состав различных лекарственных форм: таблеток, порошков, гранул, капсул, эмульсий, мазей, инъекционных форм. При изготовлении фармацевтической композиции, помимо активного вещества в состав включают вспомогательные вещества. В состав лекарственной формы например, в форме таблеток, в качестве вспомогательных веществ могут быть включены глюкоза, лактоза, крахмал, твердые растительные масла, каолин, тальк, стеарат магния и др. При создании инъекционной фармацевтической композиции, лекарственное вещество растворяют или суспендируют в воде, изотоническом растворе, этаноле, пропиленгликоле и т.п. Лекарственный препарат может содержать буферные вещества, красители, подсластители и другие фармацевтически подходящие добавки.

Техническим результатом изобретения также является разработка антиагрегационных фармацевтических композиций, состоящих из замещенных O-[замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов общей формулы I в концентрации 0,1-99% и вспомогательных веществ, которые успешно могут быть применены для лечения и профилактики стенокардии, атеросклероза периферических артерий и проявлений атеротромбоза, для предупреждения развития тяжелых сосудистых осложнений, инфаркта миокарда, инсультов. Замещенные O-[замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматы формулы I являющиеся антиагрегантами, превосходят по активности известный антиагрегационный препарат дазоксибен (гидрохлорид 4-[2-(имидазол-1-ил)этокси]бензойной кислоты) [J. Med. Chem. - 1985. - Vol.28. - P.1427-32], что позволяет при их включении в состав фармацевтических композиций увеличить эффективность антиагрегационных лекарственных средств и расширить ассортимент гематотропных препаратов. Эффект замещенных O-[замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов формулы I в экспериментах in vitro проявлялся в диапазоне фармакологически приемлемых концентраций 10-3-10-6 М, при этом оптическая плотность плазмы снижалась до 16%. Исследуемые соединения, например, карбамат 63 превосходили эталон дазоксибен, при агрегации вызываемой АДФ.

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами:

Пример 1. (1H-Имидазол-1-ил)метанол (1).

Смесь 13.6 г (0.2 моль) имидазола, 6,0 г (0.2 моль) параформа и 0.2 мл триэтиламина при перемешивании нагревают до 90°C в течение 2 часов, охлаждают и перекристаллизовывают из ацетона. Получают 18.0 г (92%) (1H-имидазол-1-ил)метанола (1) с т.пл. 60-62°C.

Аналогично получены (1H-1,2,4-триазол-1-ил)метанол (2) и (1H-бензимидазол-1-ил)метанол (3) (Таблица 1 и 2).

Пример 2. 2-(1H-Имидазол-1-ил)этанол (4).

К смеси 10,2 г (0,15 моль) 1H-имидазола, 6,0 г (0,15 моль) гидроксида натрия, 1,13 г (0,005 моль) хлорида триэтилбензиламмония и 50 мл диоксана нагретой до 35°C при интенсивном перемешивании добавляют 10 мл (12.07 г, 0,15 моль) этиленхлоргидрина в течение 2-х часов, выдерживают реакционную массу еще в течение 8 часа при той же температуре, выпавший осадок отфильтровывают и промывают диоксаном. Фильтрат упаривают в вакууме водоструйного насоса, а остаток перегоняют в вакууме масляного насоса. Получают 11.13 г (82%) 2-(1H имидазол-1-ил)этанола (4) с т.кип. 138-141°C/0.5 Торр, nDзамещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488275/8202.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 18=1.5144, т.пл. 34-35°C.

Пример 3. 2-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)этанол (5).

В 20 мл толуола растворяют при перемешивании 6.9 г (0.1 моль) 1H-1,2,4 триазола и 10.8 г (0.12 моль) этиленкарбоната, выдерживают при 80°C в течение 3.5 ч. Реакционную массу охлаждают, разделяют слои, нижний слой перегоняют в вакууме масляного насоса. Получают 7.1 г (63%) 2-(1Н 1,2,4-триазол-1-ил)этанола (5) с т.кип. 140-150°C/1 Торр, т.пл. 53-55°C (из эфира).

Пример 4. 2-(1H-Бензимидазол-1-ил)этанол (6).

Через раствор 23.6 г (0.2 моль) 1H-бензимидазола и 0.80 г (0.02 моль) гидроксида натрия в 90 мл этанола, нагретый до температуры 60°C в течение 1.5 ч пропускают ток 10.03 г (0.228 моль) этиленоксида, выдерживают при 70°C в течение 2 ч. Реакционную массу охлаждают, добавляют 1.76 мл (2.08 г, 0.205 моль) 36%-ной соляной кислоты, осадок отфильтровывают, из фильтрата отгоняют растворитель в вакууме водоструйного насоса, остаток перегоняют в вакууме масляного насоса. Получают 29.4 г (90%) 2-(1H-бензимидазол-1-ил)этанола (6) с т.кип. 190-192°C/0.15 Торр, т.пл. 103-104°C (из толуола).

2(1H-Азол-1-ил)этанолы могут быть получены аналогично примерам 2-4 способами (Таблицы 1 и 2).

Таблица 1
Температуры плавления и выход синтезированных замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)-1-алканолов
СоединениеY Z mВыход, % Т.п., °C
1CH CH1 9260-62
2 CHN 196 64-65
3 C-CH=CH-CH=CH-C 183 142-143 (с разложением)
4CH CH2 8234-35
5 CHN 263 53-55
6 C-CH=CH-CH=CH-C 290 103-104

ЯМР 1Н-спектры записаны на приборе «Broker AC-200» и «Broker Avance II 300» (рабочая частота 200 и 300 МГц), сдвиги измерены относительно тетраметилсилана, в качестве растворителя использовали d6-ДМСО. ИК-спектры регистрировали с призмами NaCl и KBr в тонкой пленке в вазелиновом масле на спектрометре «Specord M80».

Таблица 2
Спектральные свойства замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)-1-алканолов
Соедине-

ние
Спектр ПМР, замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488259/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> , м.д., (J/Гц) ИК-спектр, замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488583/957.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> /см-1
15.40 (2Н, c, CH 2N), 6.93 (1Н, с, ОН), 7.08 (1Н, с, С(4)Н имидаз.), 7.35 (1Н, с, С(5)Н имидаз.), 7.72 (1Н,, С(2) Н имидаз.)3364 (ОН)
2 4.82 (2Н, с, CH2 N), 6.99 (1Н, с, ОН), 7.22 (1Н, с, C(3)H триаз.), 7.83 (1Н, с, С(5)Н триаз.) 3390 (ОН)
35.61 (2Н, с, CH 2N), 6.66 (1Н, уш. с, ОН), 7.24 (2Н, т, С(5) Н, С(6)Н бензимидаз., J=6.4), 7.65 (2Н, д, С(4) Н, С(7)Н бензимидаз., J=7.2), 8.25 (1Н, с, С(2) Н бензимидаз.)3380 (ОН)
4 *3.85 (2Н, т, CH2 CH2N, J=5.3), 4.02 (2Н, т, CH2CH2 N, J=5.2), 4.85 (1Н, с, ОН), 6.95 (1Н, с, С(4)Н имидаз.), 7.35 (1Н, с, C(5)H имидаз.), 7.62 (1Н, с, С(2) Н имидаз.)3410 (ОН)
5 *3.82 (2Н, т, CH2 CH2N, J=5.3), 4.02 (2Н, т, CH2CH2 N, J=5.2), 4.90 (1Н, с, ОН), 8.00 (1Н, с, C(3)H триаз.), 8.55 (1Н, с, С(5)Н триаз.) 3355 (ОН)
6*3.99 (2Н, т, CH 2CH2N, J=4.5), 4.22 (2Н, т, CH2CH 2N, J=4.5), 5.65 (1Н, уш. с, ОН), 7.03-7.25 (2Н, м, С (5)Н и С(6)Н бензимидаз.), 7.33 (1Н, д, С (7)Н бензимидаз., J=8.3), 7.39 (1Н, д, С(4)Н бензимидаз., J=8.0), 7.66 (1Н, с, С(2)Н бензимидаз.) 3176 (ОН)
* в CDCl3

Пример 5. Этил-2-[(1H-имидазол-1-ил)метоксикарбониламино]бензоат (7).

К раствору 0.98 г (0.01 моль) (1H)имидазол-1-илметанола (1) в 20 мл абсолютного ацетонитрила добавляют 1.91 г (0,01 моль) этил-2-изоцианатобензоата, перемешивают в течение 2 ч, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 1.16 г (40%) этил-2-[(1H-имидазол-1-ил)метоксикарбониламино]бензоата (7) с т.пл. 69-70°C.

Пример 6. O-[1-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)метил]-N-фенилкарбамат (8).

К раствору 0.99 г (0.01 моль) (1H-1,2,4-триазол-1-ил)метанола (2) в 20 мл абсолютного ацетонитрила добавляют 1.19 г (0,01 моль) фенилизоцианата, перемешивают в течение 6 ч, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 5 мл ацетонитрила, растворяют в 10 мл горячего метанола, отфильтровывают, фильтрат упаривают наполовину и охлаждают. Получают 0.58 г (24%) O-[1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-N фенилкарбамата (8) с т.пл. 139-140°C.

Пример 7. Этил-4-[(1H-бензимидазол-1-ил)метоксикарбониламино]бензоат (9).

К раствору 1.095 г (7.4 ммоль) (1H)бензимидазол-1-илметанола (3) в 20 мл абсолютного ацетонитрила добавляют 1.414 г (7.4 моль) этил-4-изоцианатобензоата, перемешивают в течение 2 ч, выпавший осадок отфильтровывают. Получают 1.76 г (70%) этил-4-[(1H-бензимидазол-1-ил)метоксикарбониламино]бензоата (9) с т.пл. 192-194°C.

Аналогично примерам 5-7 получены замещенные O-(азол-1-илметил)-N-фенилкарбаматы (Таблица 3 и 4).

Таблица 3
Температуры плавления и выход замещенных O-(азол-1-илметил)-N-фенилкарбаматов
Соединение Y Zm RВыход, % Т.пл., °C
12 34 56 7
7 CH CH1 2-C2H5OOC 4069-70
10 CHCH 1Н 64173-175

Таблица 3 (продолжение)
12 34 56 7
11 СН СН1 2-СН3 55146-147
12 СНСН 13,4-(СН3 )245 156-157
13 СНСН 14-CH3 O34 158-159
14СН СН1 4-EtOOC25 134-135
15СН СН1 4-F54 160-161
16СН СН1 3-Cl50 154-155
17СН СН1 4-Cl79 192-193
18СН СН1 4-Br78 180-181
19СН СН1 3-Cl-4-F68 161-162
20 СНСН 13-CF3 53 164-166
21СН СН1 2-NO2 48114-115
22 СНСН 13-NO2 73 225-227
23СН СН1 4-NO2 60220-222
8 СНN 1H 24139-140
24 СНN 12-CH3 67 120-121
25СН N1 3,4-(CH3)2 65142-144
26 СНN 14-CH3 O58 129-131
27СН N1 2-C2H5OOC 59110-111
28 СНN 13-C2 H5OOC 57180-182
29 СНN 14-C2 H5OOC 45174-176
30 СНN 14-F 39143-144
31 СНN 13-Cl 87140-141
32 СНN 14-Cl 76153-155
33 СНN 14-Br 85162-163
34 СНN 13-CF3 72 165-167
35СН N1 2-NO2 92168-169
36 СНN 13-NO2 89 203-205
37СН N1 4-NO2 44204-206
9 C-СН=СН-СН=СН-С 14-C2 H5OOC 52192-194
38 C-СН=СН-СН=СН-С 13-NO2 61 223-225 (с разл.)
39 C-СН=СН-СН=СН1 4-SO2NH 249 217-219 (с разл.)

Таблица 4
Спектральные свойства замещенных O-(азол-1-илметил)-N-фенилкарбаматов
Соедине-

ние
Спектр ПМР, замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488259/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> , м.д., (J/Гц) ИК-спектр, замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488583/957.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> /см-1
12 3
10 6.03 (2Н, с, CH2 O), 6.96 (1Н, с, С(4)Н имидаз.), 7.03 (1Н, т, J=7.5, С(4)Н аром.), 7.29 (2Н, т, J=8.0 С(3), С(5) аром.), 7.34 (1Н, с, C(5)H имидаз.), 7.46 (2Н, д, J=8.0, С(2)Н, С(6)Н аром.), 7.88 (1Н, с, С(2)Н имидаз.), 9.93 (1Н, с, NH)) 3200 (NH), 1716 (C=O), 1560 (амид II), 1220 (C-O)
141.31 (3Н, т, J=7.4, ОСН2СН3), 4.28 (2Н, к, J=7.4, ОСН2 СН3), 6.06 (2Н, с, CH2O), 6.97 (1Н, с, С(4)Н имидаз.), 7.35 (1Н, с, С(5)Н имидаз.), 7.59 (2Н, д, J=8.8, С(2)Н, С(6)H аром.), 7.89 (1Н, с, С(2)Н имидаз.), 7.90 (2Н, д, J=8.8, C (3)H, Q(5)H аром.), 10.30 (1Н, с, NH) 3200 (NH), 1740, 1725 (C=O), 1535 (амид II), 1216 (C-O)

Таблица 4 (продолжение)
12 3
17 6.02 (2Н, c, CH2 O), 6.95 (1H, с, С(4)Н имидаз.), 7.33 (1Н, с, С (5)Н имидаз.), 7.35 (2Н, д, J=8.8, С(2)Н, С (6)Н аром.), 7.47 (2Н, д, J=8.6, C(3)H, С (5)Н аром.), 7.86 (1H, с, С(2)Н имидаз.), 10.07 (1H, с, NH))3195 (NH), 1708 (С=O), 1548 (амид II), 1213 (C-C)
196.05 (2Н, с, CH 2O), 6.95 (1H, с, С(4)Н имидаз.), 7.32 (1H, с, С(5)Н имидаз.), 7.36 (1H, д, J=8.8, С(6) Н аром.), 7.39 (1H, с, С(2)Н аром.), 7.67 (1H, д, J=8.8, С(5)Н аром.), 7.88 (1H, с, С(2)Н имидаз.), 10.12 (1H, c, NH) 3190 (NH), 1720 (C=O), 1555 (амид II), 1215 (C-O)
20 6.16 (2Н, с, CH2O), 7.02 (1H, с, С(4)Н имидаз.), 7.40 (1H, с, C(5)H имидаз.), 7.43 (1H, д, J=8.1, С(4)Н аром.), 7.59 (1H, т, J=8.1, С(5) Н аром.), 7.74 (1H, д, J=8.2, С(6)Н аром.), 7.93 (2Н, с, С(2)Н аром., C(2)H имидаз.), 10.30 (1H, с, NH)3140 (NH), 1720 (C=O), 1560 (амид II), 1215 (C-O)
216.04 (2Н, с, CH 2O), 6.95 (1H, с, С(4)Н имидаз.), 7.30 (1H, с, C(5)H имидаз.),7.3б (т, 1H, J=7.4, С(5) Н аром.), 7.61 (д, 1H, J=7.4, С(6)Н аром.), 7.69 (т, 1H, J=7.4, С(4)Н аром.), 7.83 (1H, с, С(2) Н имидаз.), 7.98 (д, 1H, J=8.2, C(3)H аром.), 10.07 (с, 1H, NH)3206 (NH), 1722 (C=O), 1555 (амид II), 1217 (C-O)
226.08 (2Н, с, CH 2O), 6.97 (1H, с, С(4)Н имидаз.), 7.37 (1H, с, С(5)Н имидаз.), 7.60 (1H, т, J=8.8, С(5) Н аром.), 7.80 (1H, д, J=8.1, С(4)Н аром.), 7.88 (1H, с, С(2)Н аром.), 7.89 (1H, д, J=8.1, С(6) Н аром.), 8.44 (1H, с, С(2)Н имидаз.), 10.44 (1H, с, NH)3210 (NH), 1715 (C=O), 1565 (амид II), 1220 (C-O)
271.28 (3Н, т, J=7.4, ОСН2СН3), 4.28 (2Н, к, J=7.4, ОСН2 СН3), 6.22 (2Н, с, CH2O), 7.20 (1H, т, J=8.1, С(5)Н аром.), 7.63 (1H, т, J=7.4, С(4) Н аром.), 7.92 (1H, д, J=8.1, С(6)Н аром.), 8.00 (1H, д, J=8.1, C(3)H аром.), 8.10 (1H, с, C(3) H триаз.), 8.74 (1H, с, С(5)Н триаз.), 10.34 (1 Н, с, NH)3210 (NH), 1740, 1722 (C=O), 1528 (амид II), 1216 (C-O)
281.31 (3Н, т, J=7.0, ОСН2СН3), 4.31 (2Н, к, J=7.0, ОСН2 СН3), 6.21 (2Н, с, CH2O), 7.58 (2Н, д, J=8.8, С(2)Н, C(6)H аром.), 7.91 (2Н, д, J=8.8, С(3)Н, С(5)H аром.), 8.10 (1H, с, C(3)H триаз.), 8.76 (1H, с, C(5)H триаз.), 10.37 (1H, с, NH) 3316 (NH), 1732, 1698 (C=O), 1558(амид II), 1220 (C-O)
29 1.30 (3Н, т, J=7.4, ОСН2СН3), 4.28 (2Н, к, J=7.4, ОСН2СН3), 6.23 (2Н, с, CH 2O), 7.44 (1H, т, J=8.1, C(5)H аром.), 7.62 (1H, д т, J=7.7, J=1.1, С(4)Н аром.), 7.66 (1H, д, J=8.1, С(6)Н аром.), 8.10 (1H, с, C(3)H триаз.), 8.14 (1H, с, С(3)Н аром.), 8.76 (1H, с, С (5)Н триаз.), 10.21 (1H, c, NH) 3295 (NH), 1740, 1725 (C=O), 1530 (амид II), 1218 (C-O)
30 6.20 (2Н, с, CH2O), 7.14 (2Н, т, J3=J 3замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488275/8202.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> H,F=8.8, С(2)Н аром, С(6) Н аром), 7.45 (2Н, т, J3=6.6, J4замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488275/8202.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> H,F=5.4, C(3)H аром, С(5) Н аром), 8.10 (1H, с, С(3)Н триаз.), 8.75 (1H, с, С(5)Н триаз.), 10.02 (1H, с, NH) 3195 (NH), 1720 (C=O), 1545 (амид II), 1215 (C-O)
32 6.20 (2Н, с, CH2O), 7.35 (2Н, д, J=8.8, С(2) Н, С(6)Н аром.), 7.47 (2Н, д, J=8.8, С(3) Н, С(5)Н аром.), 8.10 (1H, с, C(3)H триаз.), 8.75 (1 Н, с, С(5)Н триаз.), 10.12 (1 Н, с, NH) 3198 (NH), 1730 (C=O), 1538 (амид II), 1217 (C-O)
336.20 (2Н, с, CH 2O), 7.41 (2Н, д, J=8.8, С(2)Н аром, С(6) Н аром.), 7.49 (2Н, д, J=8.8, C(3)H аром, С(5) Н аром), 8.31 (1H, с, C(3)H триаз.), 8.75 (1H, с, С(5)Н триаз.), 10.14 (1H, с, NH) 3210 (NH), 1720 (C=O), 1554 (амид II), 1216 (C-O)

Таблица 4 (продолжение)
12 3
34 6.23 (2Н, с, СН2 О), 7.38 (1Н, д, J=7.1, С(4)Н аром.), 7.54 (1Н, т, J=8.1, С(5)Н аром.), 7.67 (1Н, д, J=8.1, С(6) Н аром.), 7.88 (1Н, с, С(2)Н аром.), 8.10 (1Н, с, C(3)H триаз.), 8.77 (1Н, с, С(5)Н триаз.), 10.35 (1H, c, NH) 3205 (NH), 1725 (C=O), 1545 (амид II), 1213 (C-O)
35 6.21 (2Н, с, CH2O), 7.38 (т, 1Н, J=7.4, С(5) Н аром.), 7.58 (д, 1Н, J=7.4, С(6)Н аром.), 7.73 (т, 1Н, J=7.4, С(4)Н аром.), 7.97 (д, 1Н, J=8.1, C (3)H аром.), 8.11 (с, 1Н, C(3)H триаз.), 8.73 (с, 1Н, C(5)H триаз.), 10.20 (с, 1H, NH) 3200 (NH), 1720 (C=O), 1560 (амид II), 1218 (C-O)
36 6.25 (2Н, с, CH2O), 7.58 (1Н, т, J=8.1, C(5) H аром.), 7.79 (1Н, д, J=7.4, С(4)Н аром.), 7.89 (1Н, д д, J3=8.1, J2=2.2, С(6)Н аром.), 8.11 (1Н, с, С(2)Н аром.), 8.43 (1Н, с, C(3) H триаз.), 8.79 (1Н, с, С(5)Н триаз.), 10.54 (1Н, с, NH)3190 (NH), 1720 (C=O), 1552 (амид II), 1216 (C-O)
91.29 (3Н, т, J=7.0, ОСН2СН3), 4.27 (2Н, к, J=7.0, ОСН2 СН3), 6.38 (2Н, с, СН2О), 7.24-7.40 (1Н, м, С(5)Н бензимидаз. и С(6)Н бензимидаз.), 7.57 (1Н, д, J=8.8, C(3)H, С(5)Н аром.), 7.70 (1Н, д, J=7.3, С(4)Н бензимидаз.), 7.76 (1Н, д, J=7.7, С(7)Н бензимидаз.), 7.89 (1Н, д, J=8.4, С(2)Н и С(6)Н аром.), 8.41 (1Н, с, С (2)Н бензимидаз.), 10.28 (1Н, c, NH) 3196 (NH), 1750, 1728 (C=O), 1556 (амид II), 1206 (C-O)
38 6.40 (2Н, с, СН2О), 7.27 (1Н, т д, J=7.3, J=1.1, С (5)Н бензимидаз.), 7.35 (1Н, т д, J=8.1, J=1.5, С(6) Н бензимидаз.), 7.57 (1Н, т, J=8.1, С(5)Н аром.), 7.69 (1Н, д, J=7.7, С(4)Н аром.), 7.77 (2Н, д, J=7.7, С(4)Н и С(7)Н бензимидаз.), 7.87 (1Н, д д, J3=8.1, J2=2.2, С(6)Н аром.), 8.42 (1Н, с, С(2)Н бензимидаз.), 8.43 (1Н, с, С (2)Н аром.), 10.43 (1Н, с, NH) 3196 (NH), 1740 (C=O), 1538 (амид II), 1212 (C-O)
39 6.39 (2Н, с, CH2O), 7.23 (2Н, с, SO2NH 2), 7.27-7.40 (2Н, м, 2СН бензимидаз.), 7.60 (2Н, д, J=8.8, С(2)Н, С(6)Н аром.), 7.67-7.87 (4Н, м, 2СН бензимидаз. и 2 СН аром.), 8.42 (1Н, с, С(2)Н бензимидаз.), 8.43 (1Н, с, С(2)Н аром.), 10.29 (1Н, с, NH)3230 (NH), 1732 (CO), 1550 (амид II), 1358, 1168 (SO2), 1226 (C-O)

Пример 8. O-[2-(1H-Имидазол-1-ил)этил]-N-(4-фторфенил)карбамат (40).

К раствору 1.123 г (0.01 моль) 2-(1H-имидазол-1-ил)этанола (4) в 20 мл абсолютного ацетонитрила добавляют 1.371 г (0,01 моль) 4-фторфенилизоцианата и 0.007 г (0.07 ммоль) триэтиламина, перемешивают в течение 1 ч, выпавший осадок отфильтровывают и промывают ацетонитрилом. Получают 1.28 г (51%) O-[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]-N-(4-фторфенил)-карбамата (40). с т.пл. 125-127°C.

Пример 9. O-[2-(1H-1,2,4-Триазол-1-ил)этил]-N-фенилкарбамат (41).

К раствору 2.3 г (0.02 моль) 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этанола (5) в 10 мл замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488272/947.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -бутиролактона добавляют 2.4 г (0.02 моль) фенилизоцианата, нагревают на кипящей водяной бане в течение 0.5 ч, охлаждают, осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Получают 2.3 г (50%) O-[2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этил]-N-фенилкарбамата (41) с т.пл. 140-142°C.

Пример 10. O-[2-(1H-Бензимидазол-1-ил)этил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамат (42).

К раствору 1.62 г (10 ммоль) 2-(1H-бензимидазол-1-ил)этанола (6) в 25 мл абсолютного ацетонитрила добавляют 1.346 г (7.2 моль) 3-трифторметилрфенилизоцианата перемешивают в течение 2 ч, выпавший осадок отфильтровывают. Маточник упаривают досуха и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 2.473 г (99%) O-[2-(1H-бензимидазол-1-ил)этил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамата(42) с т.пл. 179-181°C.

Аналогично примерам 8-10 получены замещенные O-(азол-1-илэтил)-N-фенилкарбаматы (Таблица 5 и 6).

Таблица 5
Температуры плавления и выход замещенных O-[2-(азол-1-ил)этил]-N-фенилкарбаматов
Соединение Y Zm RВыход, % Т.пл., °C
12 34 56 7
40 СН СН2 4-F53 121-122
43 СН СН2 H60 158-159
44 СН СН2 4-СН3О 62126-127
45 СНСН 22-C2 H5OOC 6465-66
46 СНСН 24-C2 H5OOC 89183-185
47 СНСН 24-Cl 63151-152
48 СНСН 24-Br 84144-145
49 СНСН 23-Cl-4-F 75138-139
50 СНСН 23-CF3 39 135-136
51 СН СН2 3-NO2 85180-181
52 СНСН 24-NO2 64 201-203
41 СН N2 H50 140-142
53 СН N2 4-Cl34 134-135
54 СН N2 3-CF3 42111-113
55 СНN 24-SO2 NH274 234-235
42 С-СН=СН-СН-СН-С 23-CF3 99 179-181
56 С-СН=Н-СН-СН-С2 4-Cl 77188-190
57 С-СН=СН-СН=СН-С 23-C2 H5OOC 83162-164
58 С-СН=СН-СН=СН-С 24-C2 H5OOC 58212-214
59 С-СН=СН-СН=СН-С 23-NO2 68 183-185

Таблица 6
Спектральные свойства замещенных O-[2-(азол-1-ил)этил]-N-фенилкакрбаматов
Соединение Спектр ПМР, замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488259/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> , м.д., (J/Гц) ИК-спектр, замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488583/957.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> /см-1
12 3
40 4.26 (2Н, д, J=5.1, CH 2N), 4.35 (2Н, д, J=5.5, CH2CH2N), 6.91 (1Н, с, С(4)Н имидаз.), 7.11 (2Н, т, J3 =J3замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488275/8202.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> HF=8.8, C(3)H, C(5)H аром.), 7.23 (1Н, с, С(5)Н имидаз.), 7.43 (2Н, д д, J 3=8.4, J4замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488275/8202.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> HF=4.8, С(2)Н, С(6)Н apoм.), 7.66 (1Н, с, С(2)Н имидаз.), 9.70 (1Н, с, NH) 3460 (NH), 1716 (C=O), 1568 (амид II), 1220 (C-O)
451.32 (3Н, т, J=6.2, ОСН2СН3), 4.31 (2Н. т, J=6.6, CH2 N), 4.34 (2Н, т, J=7.4, CH2CH2N), 4.37 (2Н, к, J=5.9, ОСН2СН3), 6.91 (1Н, с, С (4)Н имидаз.), 7.16 (1Н, т, J=7.4, С(5)Н аром.), 7.22 (1Н, с, С(5)Н имидаз.), 7.61 (1Н, т, J=8.8, С (4)Н аром.), 7.66 (1Н, с, С(2)Н имидаз.), 7.95 (2Н, д, J=8.1, С(6)Н аром.), 8.08 (2Н, д, J=8.1, C (3)H аром.), 10.25 (1H, c, NH) 3240 (NH), 1740, 1723 (C=O), 1530(амид II), 1215 (C-O)
46 1.29 (3Н, т, J=7.1, ОСН2СН3), 4.21-4.42 (6H, м, CH2N, CH2CH2N, ОСН 2СН3), 6.92 (1Н, с, С(4)Н имидаз.), 7.28 (1Н, с, С(5)Н имидаз.), 7.55 (2Н, д, J=8.6, С (2)Н, С(6)Н аром.), 7.69 (1Н, с, С(2) Н имидаз.), 7.88 (2Н, д, J=8.6, С(3)Н, С(5) Н аром.), 10.11 (1Н, c, NH) 3220 (NH), 1740, 1730 (C=O), 1532 (амид II), 1222 (C-O)

Таблица 6 (продолжение)
12 3
47 4.28 (2Н, д, J=4.7, CH 2N), 4.35 (2Н, д, J=4.7, CH2CH2N), 6.91 (1Н, с, С(4)Н имидаз.), 7.24 (1Н, с, С(5) Н имидаз.), 7.32 (2Н, д, J=8.9, С(2)Н, С(6) Н аром.), 7.43 (2Н. д, J=8.9, C(3)H, C(5) H аром.), 7.68 (1Н, с, С(2)Н имидаз.), 9.86 (1Н, c, NH)3190 (NH), 1720 (C=O), 1545 (амид II), 1220 (C-O)
484.26 (2Н, д, J=4.7, CH2N), 4.36 (2Н. д, J=4.7, CH2CH2 N), 6.91 (1Н, c, C(4)H имидаз.), 7.22 (1Н, с, С (5)Н имидаз.), 7.38-7.50 (4Н, м, С(2)Н, С (6)Н аром., C(3)H, С(5)Н аром.), 7.68 (1Н, с, С(2)Н имидаз.), 9.82 (1H, c, NH) 3200 (NH), 1710 (C=O), 1555 (амид II), 1217 (C-O)
494.28 (2Н, т, J=, CH2N), 4.38 (2Н, т, J=,CH2CH2 N), 6.91 (1Н, с, С(4)Н имидаз.), 7.22 (1Н, с, С (5)Н имидаз.), 7.31-7.42 (2Н, м, С(6)Н аром., С(2)Н аром.), 7.68 (1Н, с, С(2)Н имидаз.), 7.69 (1Н, д, J=8.7, С(5)Н аром.), 9.88 (1Н, с, NH) 3180 (NH), 1710 (C=O), 1545 (амид II), 1217 (C-O)
504.29 (2Н, д, J=4.6, CH2N), 4.37 (2Н, д, J=4.5, CH2CH2 N), 6.93 (1Н, с, С(4)Н имидаз.), 7.26 (1Н, с, С (5)Н имидаз.), 7.34 (1Н, д, J=7.4, С(4)Н аром.), 7.52 (1Н, т, J=6.9, С(5)Н аром.), 7.67 (1Н, д, J=7.4, С(6)Н аром.), 7.89 (2Н, с, С(2)Н аром., С(2)Н имидаз.), 10.09 (1H, c, NH) 3195 (NH), 1720 (C=O), 1550 (амид II), 1215 (C-O)
51 4.30 (2Н, т, J=4.4, CH2N), 4.41 (2Н, т, J=4.4, CH 2CH2N), 6.92 (1Н, с, С(4)Н имидаз.), 7.25 (1Н, с, С(5)Н имидаз.), 7.58 (1Н, т, J=8.1, С (5)Н аром.), 7.68 (1Н, с, С(2)Н аром.), 7.80 (1Н, д, J=8.1, С(4)Н аром.), 7.86 (1Н, д, J=8.1, С (6)Н аром.), 8.44 (1Н, с, С(2)Н имидаз.), 10.22 (1H, c, NH)3190 (NH), 1718 (C=O), 1540 (амид II), 1220 (C-O)
524.30 (2Н, т, J=5.1, CH2N), 4.42 (2Н, т, J=5.1, CH2CH2 N), 6.92 (1Н, с, С(4)Н имидаз.), 7.25 (1Н, с, С (5)Н имидаз.), 7.68 (2Н, д, J=8.8, С(2)Н, С (6)Н аром.), 7.69 (1Н, с, С(2)Н имидаз.), 8.21 (2Н, д, J=8.8, С(3)Н, С(5)Н аром.), 10.40 (1Н, с, NH)(NH), 1715 (C=O), 1575 (амид II), 1225 (C-O)
534.42-4.56 (4Н, м, CH2N, CH2CH2N), 7.32 (2Н, д, J=8.8, С(2)Н, С(6)Н аром.), 7.46 (2Н, д, J=8.1, С(3)H, C(5)H аром.), 7.99 (1Н, с, C(3)H триаз.), 8.55 (1Н, с, С(5)Н триаз.), 9.75 (1Н, с, NH)3192 (NH), 1730 (C=O), 1566 (амид II), 1216 (C-O)
544.50 (4Н, с, CH 2N, CH2CH2N), 7.34 (1Н, д, J=7.4, С(4)Н аром.), 7.51 (1Н, т, J=8.1, С(5)Н аром.), 7.67 (1Н, д, J=8.1, С(6)Н аром.), 7.88 (1Н, с, С(2)Н аром.), 7.99 (1Н, с, C(3)H триаз.), 8.56 (1Н, с, C(5)H триаз.), 9.97 (1Н, с, NH) 3212 (NH), 1720 (C=O), 1556 (амид II), 1214 (C-O)
55 4.51 (4Н, с, CH2N, CH2CH2N), 7.21 (2Н, с, SO2NH2), 7.59 (2Н, д, J=8.8, С(2)Н, С(6)Н аром.), 7.74 (2Н, д, J=8.1, C(3)H, C(5)H аром.), 8.01 (1Н, с, C (3)H триаз.), 8.59 (1Н, с, C(5)H триаз.), 10.07 (1Н, с, NH)3240 (NH), 1730 (C=O), 1546 (амид II), 1356, 1168 (SO2), 1234 (C-O)
42 4.48 (2Н, т, J=4.8, CH 2N), 4.80 (2Н, т, J=5.1, CH2CH2N), 7.16-7.30 (2Н, м, С(5)Н и С(6)Н бензимидаз.), 7.33 (1Н, д, J=7.7, С(4)Н аром.), 7.50 (1Н, т, J=8.1, С(5)Н аром.), 7.64 (1Н, д, J=6.0, С(6)Н аром.), 7.66 (2Н, д, J=8.1, С(4)Н и С(7) Н бензимидаз.), 7.84 (1Н, с, С(2)Н аром.), 8.25 (1Н, с, С(2)Н бензимидаз.), 9.99 (1Н, с, NH) 3216(NH), 1724 (C=O), 1570 (амид II), 1230 (C-O)
56 4.46 (2Н, т, J=4.8, CH2N), 4.57 (2Н, т, J=5.1, CH 2CH2N), 7.16-7.29 (2Н, м, С(5)Н и С(6)Н бензимидаз.), 7.32 (2Н, д, J=8.8, C(2) H и С(5)Н аром.), 7.43 (2Н, д, J=8.8, С(2) Н и С(6)Н аром.), 7.65 (2Н, д, J=7.7, С(4) Н и С(7)Н бензимидаз.), 8.24 (1Н, с, С(2) Н бензимидаз.), 9.78 (1H, c, NH) 3200 (NH), 1724 (C=O), 1548 (амид II), 1228 (C-O)

Таблица 6 (продолжение)
12 3
57 1.31 (3Н, т, J=7.0, ОСН 2СН3), 4.30 (2H, к, J=7.0, ОСН2СН 3), 4,48 (2Н, т, J=5.1, CH2N), 4.58 (2H, т, J=5.1, CH2N), 7.16-7.31 (2H, м, С(5)Н и С(6)Н бензимидаз.), 7.41 (1Н, т, J=8.1, С(5) Н аром.), 7.58 (1Н, д, J=7.7, С(4)Н аром.), 7.66 (3Н, д, J=8.1, С(4)Н, С(7)Н бензимидаз. и С (6)Н аром.), 8.10 (1Н, с, С(2)Н аром.), 8.25 (1Н, с, С(2)Н бензимидаз.), 9.87 (1Н, с, NH) 3210 (NH),1732, 1722 (С=O), 1548 (амид II), 1220 (C-O)
58 1.29 (3Н, т, J=7.3, ОСН2СН3), 4.27 (2H, к, J=7.3, ОСН2СН3), 4,47 (2H, т, J=5.1, CH2N), 4.57 (2H, т, J=5.1, CH2CH2 N), 7.17-7.30 (2H, м, С(5)Н, С(6)Н бензим.), 7.54 (2H, д, J=8.4, С(3)Н, С(5)Н аром.), 7.66 (2H, д, J=8.1, С(4)Н, С(7)Н бензим.), 7.87 (2H, д, J=8.4, С(2)Н, С(6)Н аром.), 8.26 (1Н, с, С(2)Н бензим.), 10.05 (1Н, с, NH) 3196 (NH),1750, 1728 (C=O), 1556 (амид II), 1206 (C-O)
594.50 (2H, т, О=5.1, CH2N), 4.59 (2H. т, J=5.1, CH2CH2 N), 7.16-7.31 (2H, м, С(5)Н и С(6)Н бензимидаз.), 7.56 (1Н, т, J=8.4, С(5)H аром.), 7.66 (2H, д, J=8.1, С(4)Н и С(7)Н бензимидаз.), 7.76 (1Н, д, J=7.7, С(4)Н аром.),7.85 (1Н, д д, J=7.7, J=1.5, С (6)Н аром.), 8.25 (1Н, с, С(2)Н бензимидаз.), 8.40 (1Н, с, С(2)Н аром.), 10.16 (1Н, с, NH) 3216 (NH), 1738 (C=O), 1556 (амид II), 1222 (C-O)

Пример 11. Гидрохлорид этил-4-[2-(1H-имидазол-1-ил)этоксикарбониламино]бензоата (60). К раствору 0.454 г (1.5 ммоль) этил-4-[2-(1H-имидазол-1-ил)этоксикарбониламино]бензоата (45) в 5 мл метилового спирта при перемешивании добавляют 1.5 мл (2.25 ммоль) 1,5 М раствора хлороводорода в метаноле. Растворитель отгоняют в вакууме водоструйного насоса досуха. Получают 0.494 г (97%) гидрохлорида этил-4-[2-(1H-имидазол-1-ил)этоксикарбониламино]бензоата (60) с т.пл. 184-185°C.

Аналогично получены гидрохлориды замещенных O-[замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов: из O-[1-(1Н-имидазол-1-ил)метил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамата (20) гидрохлорид O-[1-(1Н-имидазол-1-ил)метил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамата (61) с т.пл. 118-119°C; из этил-4-[(1Р-1,2,4-триазол-1-ил)метоксикарбониламино]бензоата (29) гидрохлорид этил 4-[2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метоксикарбониламино]бензоата (62) с т.пл. 177-178°C, из O-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамата (50) гидрохлорид O-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамата(63) с т.пл. 124-125°C.

Пример 12. Проведение испытаний замещенных O-[замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов на наличие антиагрегационной активности in vitro.

Методика проведения эксперимента. Богатую тромбоцитами плазму (в среднем 3×108 в 1 см3 тромбоцитов) получали центрифугированием свежеполученной крови здоровых доноров (стабилизатор - 3.8%-ный цитрат натрия, соотношение крови и раствора цитрата 9:1) в течение 10 минут при 1000 об/мин при комнатной температуре. До проведения эксперимента и в конце его, в каждом образце подсчитывали количество тромбоцитов. В том случае, если плазма содержала большее количество кровяных пластинок, то ее разводили до необходимого количества безтромбоцитарной плазмой, полученной центрифугированием цитратной крови в течение 10 минут при 3000 об/мин. В качестве индуктора агрегации использовали АДФ, коллаген (НПО «РЕНАМ», Россия). Агрегацию тромбоцитов изучали методом светорассеяния по методу Вот [Born J.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal // Nature - 1962. - V.194., N5. - P.927-929. Born J.V.R. Quantitative investigation into the aggregation of blood platelets // J. Physiol. - 1962. - V.162., N4. - P.487-511], на агрегомегре фирмы «CHRONO-LOG» (США).

Условия проведения эксперимента: 37°C, объем богатой тромбоцитами плазмы 450 мкл, объем фармацевтической композиции в виде раствора исследуемого вещества в воде 50 мкл, время прединкубации с препаратом ингибитора 5 минут при перемешивании, объем индуктора агрегации 50 мкл, конечная концентрация для АДФ 1×10-5 М, коллагена - 0,2 мг/мл. (В качестве контроля использовали богатую тромбоцитами плазму в объеме 450 мл.) Количественной характеристикой степени агрегации служило относительное падение оптической плотности на максимуме амплитуды агрегатограммы. В процессе записи наблюдали изменение оптической плотности исследуемой плазмы в диапазоне 100% (богатой тромбоцитами плазмы) до 0% (безтромбоцитарная плазма) (длина волны зондированного светового потока 660 нм). Результат выражали в процентах падения оптической плотности на максимуме амплитуды агретограммы. Были проведены эксперименты сравнения антиагрегационных свойств веществ и эталона, известного препарата дазоксибена.

Таблица 7
Влияние замещенных O-[замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов и дазоксибена на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов in vitro
Соединение % падения оптической плотности плазмы
Контроль Концентрация соединения - антиаггреганта, моль/л
10-3 М 10-4 М 10-5 М 10-6 М 10-7 M
60 58±7.6 46±5.3* 48±6.2 53±2.1*56±2.7* 60±5.4*
61 59±5.150±4.6* 51±3.2* 57±4.5*замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488258/8230.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488258/8230.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle">
6258±3.0 36±3.0* 45±5.846±2.4* 49±3.4* 57±2.2*
6361±2.3 16±3.1* 17.5±7.530.3±9.0 35.7±3.1* 59±6.0
Дазоксибен57,9±1,7 40,9±1,3 40,1±1,741,0±1,8 46,1±1,9 54,0±2,8
- достоверно, по сравнению с контролем, при pзамещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488354/8804.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 0,05

Пример 14. Композиция для изготовления таблеток

O-[2-(1Н-Имидазол-1-ил)этил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамат (50) - 20 мг,

Пшеничный крахмал - 10 мг,

Лактоза - 67 мг,

Стеарат магния - 3 мг.

Часть пшеничного крахмала используют для приготовления гранулированной пасты крахмала, которую вместе с остатками пшеничного крахмала гранулируют, просеивают и смешивают с активным инградиентом и стеаратом магния. Смесь прессуют в таблетки 100 мг каждая.

Подобным же образом изготавливают таблетки, активным инградиентом которых являются другие замещенные O-[замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматы.

Пример 15. Раствор для инъекций:

Гидрохлорид O-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамата (63) растворяют в воде или физиологическом растворе из расчета 30 мг/мл. Для инъекций используют свежеприготовленный раствор.

Подобным же образом готовят растворы. Активным инградиентом которых являются фармацевтически приемлимые соли других O-[замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)алкил]-N-арилкарбаматов.

Применение O-[замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)алкил]-N-арилкарбаматов формулы I в качестве антиагрегантов в медицине позволяет увеличить эффективность антиагрегационных лекарственных средств и расширить ассортимент гематотропных препаратов. По проявленному эффекту в эксперементах in vitro некоторые исследуемые соединения, например, карбамат 63 превосходили эталон дазоксибен при агрегации вызываемой АДФ. Таким образом указанные соединения могут расширить арсенал лекарственных препаратов применяемых при заболеваниях сердечно-сосудистой системы.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Замещенные O-[замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматы общей формулы I:

замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488583/2488583-6-s.gif" BORDER="0">

где Z и Y означают CH-группу или совместно образуют аннелированное кольцо с цепью C-CH=CH-CH=CH-C, m означает 1, R означает алкоксикарбонильную группу или сульфамоилгруппу, n означает целое число 0 или 1, или

m означает целое число 2 или 3, тогда R одинаковые или разные и означают атом галогена, алкильную группу, алкоксигруппу перфторалкильную группу, каждая с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу или сульфамоилгруппу, n означает целое число от 0 до 2, или

Y означают CH-группу, Z означает атом азота, m означает целое число от 1 до 3, тогда R одинаковые или разные и означают атом галогена, алкильную группу, алкоксигруппу, перфторалкильную группу, каждая с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу или сульфамоилгруппу, n означает целое число от 0 до 2,

или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Способ получения замещенных O-[замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов общей формулы I

замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488583/2488583-6-s.gif" BORDER="0">

где Z и Y означают CH-группу или совместно образуют аннелированное кольцо с цепью C-CH=CH-CH=CH-C, m означает 1, R означает алкоксикарбонильную группу или сульфамоилгруппу, n означает целое число 0 или 1, или

m означает целое число 2 или 3, тогда R одинаковые или разные и означают атом галогена, алкильную группу, алкоксигруппу перфторалкильную группу, каждая с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу или сульфамоилгруппу, n означает целое число от 0 до 2, или

Y означают СН-группу, Z означает атом азота, m означает целое число от 1 до 3, R одинаковые или разные и означают атом галогена, алкильную группу, алкоксигруппу, перфторалкильную группу, каждая с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу или сульфамоилгруппу, n означает целое число от 0 до 2, заключающийся в том, что замещенными фенилизоцианатами VI ацилируют замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)-1-алканолы V, где R, Z, Y, m и n имеют те же значения, что и в формуле I, в полярных апротонных растворителях при температуре от 20 до 100°C

замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488583/2488583-7.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="30" WI="32"> замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488583/2488583-8.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="26" WI="44">

3. Способ получения замещенных O-[замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов общей формулы I

замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488583/2488583-6-s.gif" BORDER="0">

где Z и Y означают CH-группу или совместно образуют аннелированное кольцо с цепью C-CH=CH-CH=CH-C;

или Y означает CH-группу, Z означает атом азота, m означает целое число от 1 до 3, R одинаковые или разные и означают атом галогена, алкильную группу, алкоксигруппу, перфторалкильную группу, каждая с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу или сульфамоилгруппу, n означает целое число от 0 до 2, заключающийся в том, что замещенными фенилизоцианатами VI, где R и n имеют указанные выше значения, ацилируют замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)-1-алканолы V, где Z, Y и m имеют указанные выше значения, в полярных апротонных растворителях при температуре от 20 до 100°C в присутствии органических оснований в качестве катализаторов.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая антиагрегационным действием, содержащая антиагрегант в концентрации 0,1-99% и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве антиагреганта используют замещенные O-[замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488283/969.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматы общей формулы I

замещенные о-[<img src= -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2488583" SRC="/images/patents/485/2488583/2488583-6-s.gif" BORDER="0">

где Z, Y, m и n имеют указанные в п.3 значения, или их фармацевтически приемлемые соли.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2488583

patent-2488583.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D233/54 с двумя двойными связями в кольце или между кольцом и боковой цепью

Патенты РФ в классе C07D233/54:
(1-гидрокси-4,5-диметил-1н-имидазол-2-ил)(фенил)метаноноксим, проявляющий антиаритмические свойства -  патент 2478622 (10.04.2013)
биологически доступная для перорального применения кофейная кислота, относящаяся к противоопухолевым лекарственным средствам -  патент 2456265 (20.07.2012)
бифенильные производные и их применение при лечении гепатита с -  патент 2452729 (10.06.2012)
ингибиторы сфингозинкиназы -  патент 2447060 (10.04.2012)
способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений -  патент 2444516 (10.03.2012)
применение 2-имидазолов для лечения расстройств цнс -  патент 2440344 (20.01.2012)
новые производные имидазола, их получение и использование в качестве лекарственных средств -  патент 2434855 (27.11.2011)
производные 1-аллилимидазола -  патент 2430090 (27.09.2011)
n-(1-(1-бензил-4-фенил-1н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил)бензамидные производные и родственные соединения в качестве ингибиторов кинезинового белка веретена (ksp) для лечения рака -  патент 2427572 (27.08.2011)
новые пиперазины в качестве антималярийных агентов -  патент 2423358 (10.07.2011)

Класс C07D235/04 бензимидазолы; гидрированные бензимидазолы

Патенты РФ в классе C07D235/04:
ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2477723 (20.03.2013)
2-(9-антрилметил)амино-1-[3-(диметиламино)пропил]бензимидазол, обладающий свойствами флуоресцентного хемосенсора на катионы h+ -  патент 2443690 (27.02.2012)
способ получения ароматических полибензимидазолов -  патент 2440345 (20.01.2012)
конденсированные гетероциклические соединения -  патент 2408586 (10.01.2011)
конденсированные бициклические карбоксамидные производные, используемые в качестве ингибиторов схсr2 для лечения воспалений -  патент 2404962 (27.11.2010)
производные тетралина и индана и их применения -  патент 2396255 (10.08.2010)
2-(9-антрилметил)амино-1-[2-(1-пирролидинил)этил]бензимидазол - флуоресцентный хемосенсор на катионы н+ -  патент 2371434 (27.10.2009)
замещенные омега-азолилалкананилиды, способ их получения и применение в качестве антиагрегантов -  патент 2322440 (20.04.2008)
1,3-диалкилбензимидазолия галогениды, обладающие регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью -  патент 2318817 (10.03.2008)
способ получения 2-(азол-1-ил)этанаминов -  патент 2317984 (27.02.2008)

Класс C07D249/08 1,2,4-триазолы; гидрированные 1,2,4-триазолы

Патенты РФ в классе C07D249/08:
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, композиции и способы, предназначенные для лечения бета-амилоидных заболеваний и синуклеинопатий -  патент 2501792 (20.12.2013)
производное триазола или его соль -  патент 2501791 (20.12.2013)
способ получения (s)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1,2,4- триазолил-5-тиоацетата -  патент 2495874 (20.10.2013)
антигипертензивные соединения двойного действия, способы их получения, фармацевтические композиции на их основе и промежуточные соединения -  патент 2476427 (27.02.2013)
ингибиторы фермента диацилглицерин о-ацилтрансфераза типа 1 -  патент 2474576 (10.02.2013)
полиморфные формы деферасирокса (icl670a) -  патент 2468015 (27.11.2012)
способ получения 5-замещенных 1-н-1,2,4-триазол-3-карбоновых кислот и их производных -  патент 2446163 (27.03.2012)
применение замещенных 1-(2-феноксиэтил)-1,2,4-триазолов в качестве нематоцидных средств и нематоцидная композиция на их основе -  патент 2434001 (20.11.2011)
способ получения 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола -  патент 2425038 (27.07.2011)

Класс A61K31/4164  1,3-диазолы

Патенты РФ в классе A61K31/4164:
способ повышения биоцидного и лечебного действия крема - суспензии с метронидазолом -  патент 2527330 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный) фенацил]-2-аминобензимидазолия -  патент 2518741 (10.06.2014)
средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и дигидрохлорид 2-(3,4-метилендиоксифенил)-9-морфолиноэтилимидазо[1,2-a]бензимидазола -  патент 2518740 (10.06.2014)
способ лечения крупного рогатого скота при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта -  патент 2514109 (27.04.2014)
мягкая лекарственная форма комбинированного действия для локального лечения заболеваний пародонта -  патент 2508101 (27.02.2014)
1,2-дизамещенные гетероциклические соединения -  патент 2506260 (10.02.2014)
мостиковые шестичленные циклические соединения -  патент 2503663 (10.01.2014)
фенилимидазольные соединения -  патент 2497811 (10.11.2013)
фармацевтическая антибактериальная композиция для местного применения на основе активных биометаллокомплексов -  патент 2489147 (10.08.2013)

Класс A61K31/4184  конденсированные с карбоциклическими кольцами, например бензимидазолы

Класс A61K31/4196  1,2,4-триазолы

Патенты РФ в классе A61K31/4196:
соединения, которые являются ингибиторами erk -  патент 2525389 (10.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
соединения, оказывающие возбуждающее действие на рецептор активатора пролиферации пероксисом подтипа б, способ получения и применение указанных соединений -  патент 2522450 (10.07.2014)
способ лечения больных деструктивными формами туберкулеза легких -  патент 2521197 (27.06.2014)
композиции и способы лечения заболеваний ногтей -  патент 2519664 (20.06.2014)
конъюгаты 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4i')-она с глутатионом и другими пептидами, обладающие противовирусной активностью -  патент 2516936 (20.05.2014)
способ лечения и профилактики осложнений в полости рта, вызванных приемом ингаляционных гормональных препаратов у больных бронхиальной астмой -  патент 2506080 (10.02.2014)
средство для медикаментозной коррекции нарушений нитроксидергической системы -  патент 2505297 (27.01.2014)
соединения, композиции и способы, предназначенные для лечения бета-амилоидных заболеваний и синуклеинопатий -  патент 2501792 (20.12.2013)


Наверх