ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

фармацевтическая композиция валсартана

Классы МПК:A61K31/41  содержащие пятичленные кольца с двумя или более гетероатомами, из которых по меньшей мере один является азотом, например тетразол
A61K31/549  содержащие два или более атома азота в одном и том же кольце, например гидрохлоротиазид
A61K47/00 Лекарственные препараты, отличающиеся используемыми неактивными ингредиентами, например носителями, инертными добавками
A61K9/10 дисперсии; эмульсии
A61P9/04 инотропные агенты, те стимуляторы сердечного сокращения; средства для лечения сердечной недостаточности
A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза
A61P9/12 антигипертензивные средства
A61P13/12 почек
A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):НОВАРТИС АГ (CH)
Приоритеты:
подача заявки:
2008-10-07
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме суспензии для перорального введения, включающей валсартан или его фармацевтически приемлемые соли, и по крайней мере один или два, или более компонентов, выбранных из глицерина или сиропа, или их смеси, консерванта, буферной системы, суспендирующего/стабилизирующего агента, и пеногасителя. Буферная система выбрана из цитрата натрия, цитрата калия, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, дигидрофосфата натрия и дигидрофосфата калия и поддерживает рН композиции в интервале от 3,0 до 5,0. Настоящее изобретение, кроме того, относится к применению фармацевтической композиции для изготовления лекарственного средства. Суспензия валсартана при пероральном введении обеспечивает высокий уровень биодоступности и снижение вариабельности ответной реакции на введенную дозу при введении различным субъектам или одному субъекту. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 4 табл., 2 пр.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме суспензии валсартана и ее применению для лечения.

Предпосылки создания настоящего изобретения

Валсартан, т.е. (S)-N-(1-карбокси-2-метилпроп-1-ил)-H-пентаноил-N-[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-илметил]амин, является активным агентом со слабокислотными свойствами. Структура, получение и композиция валсартана описаны, например, в US 5399578, US 6294197, WO 97/49394, WO 00/38676 и WO 01/97805, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки. Валсартан является антагонистом рецептора ангиотензина II и проявляет эффективность с достаточно высокой переносимостью при лечении застойной сердечной недостаточности и пониженного кровяного давления. Известно, что его комбинацию с гидрохлортиазидом (ГХТЗ) используют также при лечении гипертензии.

В настоящее время валсартан выпускается в виде таблетки с немедленным высвобождением (Diovan®), содержащей 40 мг, 80 мг, 160 мг или 320 мг валсартана. Валсартан проявляет низкую биодоступность (приблизительно 30%) и характеризуется относительно высокой вариабельностью при введении различным субъектам или одному и тому же субъекту. К сожалению, таблетки не могут проглатывать дети или пациенты старшего возраста.

Краткое описание сущности изобретения

В первом объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция в форме суспензии, включающей валсартан или его фармацевтически приемлемые соли в жидкой среде для перорального введения. В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество валсартана или его фармацевтически приемлемых солей в жидкой среде, включающей по крайней мере один или два, или три, или более следующих компонентов, включая глицерин или сироп, или их смесь, консервант, буферное вещество и суспендирующий/стабилизирующий агент и т.д.

В другом варианте валсартан используется в количестве в интервале от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 16 мг/мл или от приблизительно 0,25 мг/мл до приблизительно 8 мг/мл, или от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 4 мг/мл, или приблизительно 0,25 мг/мл, или приблизительно 0,5 мг/мл, или приблизительно 1 мг/мл, или приблизительно 2 мг/мл, или приблизительно 4 мг/мл, или приблизительно 5 мг/мл, или приблизительно 8 мг/мл, или приблизительно 10 мг/мл, или приблизительно 12 мг/мл, или приблизительно 14 мг/мл, или приблизительно 16 мг/мл. Количество валсартана, указанное выше, относится к количеству валсартана в форме свободного соединения, присутствующего в данной суспензионной форме.

В одном варианте величина pH пероральной суспензии валсартана по настоящему изобретению составляет приблизительно 4,0. В другом варианте pH суспензии валсартана по настоящему изобретению находится в интервале от 3,0 до 5,0. Примеры буферных веществ, использованных в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваясь только ими, цитратные буферные вещества, фосфатные буферные вещества или любое другое известное пригодное буферное вещество. Предпочтительное буферное вещество включает цитрат натрия, цитрат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, дигидрофосфат натрия и дигидрофосфат калия и т.п. Концентрация буферного вещества в конечной суспензии изменяется в зависимости от факторов, таких как ионная сила буферного раствора и pH/интервалы pH, требуемых для суспензии. В одном варианте концентрация в конечной суспензии находится в интервале от 0,005 до 0,5 мас./об.%.

Кроме вышеуказанных компонентов пероральная суспензия валсартана необязательно содержит другие эксципиенты, обычно используемые в фармацевтических композициях, такие как альтернативные растворители, маскирующие вкус агенты, антиоксиданты, наполнители, подкислители, ингибиторы ферментов и другие компоненты, описанные в книге «Handbook of Pharmaceutical Excipients», ред. Rowe и др., 4е издание, Pharmaceutical Press (2003), которая включена в данное описание в качестве ссылки.

В другом объекте настоящего изобретения предлагается способ получения суспензии валсартана. Способ включает стадии получения смеси валсартана или его фармацевтически приемлемых солей с компонентами, включающими глицерин или сироп, или их смесь, консервант, буферное вещество и суспендирующий/стабилизирующий агент и т.п. в жидкой среде. В основном пероральную суспензию валсартана получают при равномерном и интенсивном смешивании указанных различных компонентов в жидкой среде.

В еще одном варианте настоящего изобретения предлагается способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности, стенокардии, инфаркта миокарда, атеросклероза, диабетической нейропатии, диабетической сердечной миопатии, почечной недостаточности, заболевания периферических сосудов, инсульта, гипертрофии левого желудочка, дисфункции познавательной способности, головной боли или хронической сердечной недостаточности, причем указанный способ заключается во введении терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции в форме суспензии валсартана пациенту, нуждающемуся в таком лечении. В предпочтительном варианте суспензию вводят пациенту пероральным способом.

Неожиданно было установлено, что суспензия валсартана по настоящему изобретению проявляет благоприятное действие при пероральном введении, например, в отношении консистенции и высокого уровня биодоступности по данным клинических испытаний биодоступности. Неожиданно также было установлено, что фармакокинетические параметры, например, абсорбция лекарственного вещества, определенные, например, по уровню в крови, становятся более предсказуемыми, так что исключаются или снижаются проблемы, связанные с изменчивой абсорбцией. Кроме того, преимущество суспензии валсартана при пероральном введении заключается в возможности снизить вариабельность ответной реакции на введенную дозу при введении различным субъектам или одному субъекту.

В другом объекте настоящего изобретения предлагается применение суспензии валсартана в комбинации со вторым терапевтическим агентом. Например, суспензия валсартана по настоящему изобретению может также включать антигипертензивный агент, выбранный из группы диуретиков, блокаторов кальциевых каналов (БКК), фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 -блокаторов и ингибиторов АКФ и т.п.

Описание вариантов осуществления изобретения

В одном объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция в форме суспензии, включающей валсартан или его фармацевтически приемлемые соли в жидкой среде для перорального введения. В другом варианте фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество валсартана или его фармацевтических солей в жидкой среде, включающей по крайней мере один или два, или три, или более других компонентов, включая глицерин или сироп, или их смесь, консервант, буферный раствор и суспендирующий/стабилизирующий агент и т.д.

В одном варианте валсартан используют в количестве в интервале от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 16 мг/мл или от приблизительно 0,25 мг/мл до приблизительно 8 мг/мл, или от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 4 мг/мл, или приблизительно 0,25 мг/мл, или приблизительно 0,5 мг/мл, или приблизительно 1 мг/мл, или приблизительно 2 мг/мл, или приблизительно 4 мг/мл, или приблизительно 5 мг/мл, или приблизительно 8 мг/мл, или приблизительно 10 мг/мл, или приблизительно 12 мг/мл, или приблизительно 14 мг/мл, или приблизительно 16 мг/мл. Количество валсартана, указанное выше, относится к количеству валсартана в форме свободного основания, присутствующего в указанной суспензионной форме.

Фармацевтическая композиция, включающая суспензию валсартана по изобретению, может также включать консервант для предотвращения роста микроорганизмов, таких как бактерии, дрожжи, грибы и т.п. Пригодные консерванты выбирают из одного или более компонентов: хлоргексидина, метилпарабена, пропилпарабена, бутилпарабена и их солей, диазолидинилмочевины (Germall II.RTM), четвертичных соединений, например, хлорида бензалкония и хлорида цетилпиридиния, фенилэтилового спирта и т.п. Концентрация консервантов находится в интервале от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5% (мас./об.).

В суспензии предпочтительно поддерживать определенное значение pH и/или в определенном интервале pH. Например, известно, что растворимость валсартана зависит от pH. После введения терапевтического соединения, такого как валсартан, при определенном pH или в определенном интервале pH обеспечивается его оптимальная абсорбция или биодоступность. Для контроля pH можно использовать приемлемое буферное вещество. Кроме того, буферное вещество должно обладать достаточной буферной емкостью для поддержания необходимого интервала pH. Предпочтительное значение pH в пероральной суспензии валсартана по настоящему изобретению составляет приблизительно 4,0. Предпочтительный интервал pH в суспензии валсартана по настоящему изобретению составляет от 3,0 до 5,0. Примеры буферных веществ, использованных в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваясь только ими, цитратные буферные вещества, фосфатные буферные вещества или любое другое известное пригодное буферное вещество. Предпочтительное буферное вещество включает цитрат натрия, цитрат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, дигидрофосфат натрия, дигидрофосфат калия и т.п. Концентрация буферного вещества в конечной суспензии изменяется в зависимости от факторов, таких как ионная сила буферного раствора и pH/интервалы pH, требуемые для суспензии. В первом варианте концентрация в конечной суспензии находится в интервале от 0,005 до 0,5 мас./об.%.

Фармацевтическая композиция, включающая суспензию валсартана по настоящему изобретению, может также включать суспендирующий/стабилизирующий агент для предотвращения осаждения активного материала. Со временем осаждение может приводить к комкованию активного вещества на внутренних стенках упаковки продукта, что вызывает проблемы при повторном диспергировании и снижает точность при отборе дозы. Пригодные стабилизирующие агенты включают, но не ограничиваясь только ими, полисахаридные стабилизаторы, такие как ксантан, гуаровая и трагакантовая камеди, а также производные гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), метилцеллюлоза и Avicel RC-591 (микрокристаллическая целлюлоза/натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы). В другом варианте в качестве стабилизирующего агента также можно использовать поливинилпирролидон (ПВП).

Кроме вышеупомянутых компонентов пероральная суспензия валсартана необязательно может также содержать другие стандартные эксципиенты для фармацевтических композиций, такие как альтернативные растворители, маскирующие вкус агенты, антиоксиданты, наполнители, подкислители, ингибиторы ферментов и другие компоненты, описанные в книге «Handbook of Pharmaceutical Excipients», ред. Rowe и др., 4е издание, Pharmaceutical Press (2003), которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Валсартан характеризуется низкой растворимостью в воде, но более высокой растворимостью в спиртах. Соответственно, при добавлении альтернативных растворителей повышается растворимость валсартана в суспензии, и, следовательно, абсорбция и биодоступность в организме пациента. Альтернативные растворители предпочтительно включают метанол, этанол или пропиленгликоль и т.п.

Фармацевтическая композиция, включающая суспензию валсартана, необязательно также включает один или более маскирующих вкус агентов. Маскирующим вкус агентом может являться подсластитель, ароматизирующий агент или их комбинация. Подсластителем может являться сахар или заменитель сахара, выбранный из лактозы, маннита, сахарозы, глюкозы или их смеси. Наиболее предпочтительным сахаром является сахароза. Содержание маскирующего вкус агента обычно составляет до приблизительно 0,1% или 5% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.

Термин «ароматизирующий агент», использованный в данном контексте, обозначает вещество, способное усиливать вкус или запах композиции. Пригодные природные или синтетические ароматизирующие агенты описаны в справочниках, например Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients, 3-е издание (1995). Примеры пригодных природных ароматизирующих агентов, некоторые из которых можно заменить на синтетические агенты или их комбинации, включают миндаль, анис, яблоко, абрикос, бергамот, ежевику, черную смородину, чернику, какао, карамель, вишню, корицу, гвоздику, кофе, кориандр, клюкву, тмин, укроп, эвкалипт, фенхель, инжир, имбирь, виноград, грейпфрукт, гуаву, хмель, лимон, солодку, лайм, солод, мандарин, мелиссу, мускатный орех, апельсин, персик, грушу, перечную мяту, ананас, малину, розу, курчавую мяту, чай, ванилин, винтергрен и т.д. Можно также использовать, прежде всего, если композиция предназначена для лечения детей, ароматизаторы «тутти-фрутти» или ароматизаторы для жевательной резинки, содержащие фруктовые ароматизаторы. В настоящее время предпочтительные ароматизаторы включают анис, корицу, какао, апельсин, перечную мяту, вишню (прежде всего черешню), виноград, ароматизаторы для жевательной резинки и ванилин. Прежде всего, предпочтительным ароматизатором является черешня. Ароматизаторы можно использовать каждый в отдельности или в комбинации двух или более ароматизаторов. Обычно концентрация ароматизатора или масла, или эссенции, включающей ароматизатор, если они присутствуют, составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 мг/мл, предпочтительно приблизительно от 0,2 до приблизительно 3 мг/мл, и наиболее предпочтительно приблизительно от 0,5 до приблизительно 2 мг/мл.

Примеры антиоксидантов включают, но не ограничиваясь только ими, аскорбиновую кислоту и ее производные, токоферол и его производные, бутилгидроксианизол и бутилгидрокситолуол. Предпочтительно используют витамин E или фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 -токоферол.

Примеры наполнителей включают, но не ограничиваясь только ими, микрокристаллическую целлюлозу, двуокись кремния, крахмал и его производные, лактозу, дикальцийфосфат и маннит.

Примеры подкислителей включают, но не ограничиваясь только ими, лимонную кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, аскорбиновую кислоту, фосфорную кислоту, капроновую кислоту, олеиновую кислоту, глутаминовую кислоту и ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-триметиллат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозу и карбомер.

В настоящем описании использовали следующие определения. Кроме того, термины, использованные в настоящем описании в единственном числе, включают также множественное число и наоборот.

Использованный в данном контексте термин фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 фармацевтически приемлемыйфармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 обозначает материал, который не оказывает отрицательного действия в биологическом или в ином отношении, т.е. материал можно вводить индивидууму совместно с выбранным активным агентом, и при этом не наблюдается каких-либо нежелательных биологических эффектов или отрицательного взаимодействия с любыми другими компонентами фармацевтической композиции, в которой содержится указанный материал.

Использованный в данном контексте термин фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 фармацевтически приемлемые солифармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и которые не оказывают отрицательного действия в биологическом или в ином отношении. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению образуют соли кислот и/или оснований за счет присутствия амино- и/или карбоксильных групп или аналогичных групп. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли образуются при взаимодействии с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Неорганические кислоты, которые можно использовать для получения солей, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, которые можно использовать для получения солей, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, пара-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли образуются при взаимодействии с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, которые можно использовать для получения солей, включают, например, натрий, калий, литий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и т.п., прежде всего, предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Органические основания, которые можно использовать для получения солей, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включающие природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п., специфические амины, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению можно получить из исходного соединения, содержащего основный или кислотный остаток, по стандартной методике. Обычно, такие соли можно получить при взаимодействии указанных соединений в форме свободной кислоты со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат или т.п. Na, Ca, Mg или K) или при взаимодействии указанных соединений в форме свободного основания со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе, или в их смеси. Обычно по возможности предпочтительно использовать неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Список дополнительных пригодных солей можно найти, например, в книге «Remington's Pharmaceutical Sciences», 20-е изд., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985), которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Термин фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 терапевтически эффективное количествофармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 соединения по настоящему изобретению относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое вызывает биологическую или лечебную ответную реакцию у субъекта, или снижает интенсивность симптомов, или замедляет, или останавливает прогрессирование заболевания, или предотвращает заболевание и т.п.

Использованный в данном контексте термин фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 субъектфармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 или фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 индивидуумфармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 относится к животному. Предпочтительным животным является млекопитающее. Термин субъект также относится, например, к приматам (например, людям), крупному рогатому скоту, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и т.п. В предпочтительном варианте субъектом является человек.

Использованный в данном контексте термин фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 нарушениефармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 или фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 заболеваниефармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 относится к любой нарушенной или аномальной функции, патологическому физическому или психическому состоянию. См. словарь «Dorland's Illustrated Medical Dictionary», W.B.Saunders Co., 27e изд. (1988).

Использованный в данном контексте термин фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 лечениефармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 любого заболевания или нарушения относится в первом варианте к улучшению заболевания или нарушения (т.е. к остановке или замедлению развития заболевания или по крайней мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте термин фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 лечениефармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 относится к улучшению по крайней мере одного физического параметра, который явно ощущает пациент. В еще одном варианте термин фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 лечениефармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 относится к модуляции заболевания или нарушения, либо физического параметра, (например, стабилизация явного симптома), либо физиологического параметра, (например, стабилизация физического параметра) или обоих параметров. В другом варианте термин фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 лечениефармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 относится к предотвращению или замедлению начала или развития, или прогрессирования заболевания, или нарушения. Использованный в данном контексте термин фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 лечениефармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 также относится к предотвращению рецидива заболевания, нарушения или состояния, или одного, или более симптомов, связанных с таким заболеванием, нарушением или состоянием.

Термины, использованные в данном контексте (прежде всего в контексте формулы изобретения) в единственном числе, включают множественное число, если не указано иное или если указанное явно не противоречит содержанию. Повторение интервалов значений в данном контексте представлено только для обозначения каждого отдельного значения, находящегося в пределах указанного интервала. Если не указано иное, каждое индивидуальное значение включено в описание, как если бы оно было цитировано в данном контексте. Все способы, описанные в данном контексте, можно осуществлять в любом приемлемом порядке, если не указано иное, или если указанное явно не противоречит содержанию. Применение любого или всех примеров или терминов (например, фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 такой какфармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 ) в данном контексте представлено только для иллюстрации изобретения и не ограничивает объем заявленного изобретения. В настоящем описании не указаны термины, определяющие незаявленный элемент, важный при осуществлении изобретения на практике.

Использованные в данном контексте термины фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 лекарственное средствофармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 , фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 активный агентфармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 и фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 терапевтический агентфармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 используются в данном контексте взаимозаменяемо и относятся к химическому материалу или соединению, которые при введении в организм (человека или животного) индуцируют требуемый фармакологический эффект. В объем изобретения включены аналоги и производные (включая соли, эфиры, пролекарства и т.п.) указанных соединений или классов указанных соединений, которые также индуцируют требуемый фармакологический эффект.

В другом объекте настоящего изобретения предлагается способ получения суспензии валсартана. Способ включает стадии смешивания валсартана или его фармацевтически приемлемых солей с компонентами, включая глицерин или сироп, или их смесь, консервант, буферное вещество и суспендирующий/стабилизирующий агент и т.п. в жидкой среде. В основном пероральную суспензию валсартана получают при равномерном и интенсивном перемешивании указанных различных компонентов в жидкой среде. Например, такие компоненты, как глицерин или сироп, или их смесь, консервант, буферное вещество, суспендирующий/стабилизирующий агент и т.п., растворяют в воде, при этом получают водный раствор, затем диспергируют валсартан в водном растворе, при этом получают суспензию. В другом варианте в суспензию можно добавить альтернативные растворители, маскирующие вкус агенты, антиоксиданты, наполнители, подкислители, ингибиторы ферментов и т.п.

Полученная суспензия валсартана находится в объеме жидкости от 10 мл до 30 мл, предпочтительно 20 мл, а содержание валсартана находится в интервале от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 16 мг/мл, или от приблизительно 0,25 мг/мл до приблизительно 8 мг/мл или от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 4 мг/мл, или приблизительно 0,25 мг/мл, или приблизительно 0,5 мг/мл, или приблизительно 1 мг/мл, или приблизительно 2 мг/мл, или приблизительно 4 мг/мл, или приблизительно 5 мг/мл, или приблизительно 8 мг/мл, или приблизительно 10 мг/мл, или приблизительно 12 мг/мл, или приблизительно 14 мг/мл, или приблизительно 16 мг/мл. Количество валсартана, указанное выше, относится к количеству валсартана в свободной форме, присутствующего в данной суспензии. Указанные стандартные лекарственные формы являются пригодными для введения 1-5 раз в день в зависимости от назначения, стадии лечения и т.п.

Еще один вариант настоящего изобретения относится к способу лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности, стенокардии, инфаркта миокарда, атеросклероза, диабетической нейропатии, диабетической сердечной миопатии, почечной недостаточности, заболевания периферических сосудов, инсульта, гипертрофии левого желудочка, дисфункции познавательной способности, головной боли или хронической сердечной недостаточности, и указанный способ заключается во введении терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции в форме суспензии валсартана субъекту, нуждающемуся в таком лечении. В предпочтительном варианте суспензию вводят пациенту перорально.

В другом варианте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции в форме суспензии валсартана для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности, стенокардии, инфаркта миокарда, атеросклероза, диабетической нейропатии, диабетической сердечной миопатии, почечной недостаточности, заболевания периферических сосудов, инсульта, гипертрофии левого желудочка, когнитивной познавательной способности, головной боли или хронической сердечной недостаточности.

Неожиданно было установлено, что суспензия валсартана по настоящему изобретению характеризуется преимуществом при пероральном введении, например, в отношении консистенции и высокого уровня биодоступности по данным стандартных клинических испытаний по биодоступности. Фармакокинетические параметры, например, абсорбция лекарственного вещества, определенные, например, по уровню в крови, становятся более предсказуемыми, так что исключаются или снижаются проблемы, связанные с изменчивой абсорбцией. Кроме того, преимущество суспензии валсартана при пероральном введении заключается в возможности снизить вариабельность ответной реакции на введенную дозу при введении различным субъектам или одному субъекту.

В другом объекте настоящего изобретения суспензию валсартана применяют в комбинации со вторым терапевтическим агентом. Например, суспензия валсартана по настоящему изобретению может включать также антигипертензивный агент, выбранный из диуретиков, блокаторов кальциевых каналов (БКК), фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 -блокаторов, ингибиторов АКФ и т.п.

Диуретик включает, например, производное тиазида, выбранное из группы, состоящей из хлортиазида, гидрохлортиазида, метилхлортиазида и хлорталидона. Наиболее предпочтителен гидрохлортиазид.

Использованный БКК предпочтительно включает типичные дигидропиридины, выбранные из группы, состоящей из амлодипина, фелодипина, риозидина, израдипина, лацидипина, никардипина, нифедипина, нигулдипина, нилудипина, нимодипина, низолдипина, нитрендипина и нивалдипина, и предпочтительно включает типичные не-дигидропиридины, выбранные из группы, состоящей из флунаризина, прениламина, дилтиазема, фендилина, галлопамила, мибефрадила, анипамила, тиапамила и верапамила, и в каждом случае их фармацевтически приемлемой соли.

Блокатор фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 -адренергического рецептора включает эсмолол, прежде всего, его гидрохлорид, ацебутолол, альпренолол, амозулалол, аротинолол, атенолол, бефунолол, бетаксолол, бивантолол, бизопролол, бопиндолол, букумолол, буфетолол, буфуралол, бунитролол, бупрандолол, гидрохлорид бутиридина, бутофилолол, каразолол, картеолол, карведилол, целипролол, цетамолол, клоранолол, дилевалол, эпанолол, инденолол, лабеталол, левобунолол, мепиндолол, метипранолол, метопролол, мопролол, надолол, надоксолол, небивалол, нипрадилол, окспренолол, пербутолол, пиндолол, практолол, пронеталол, пропранолол, соталол, суфиналол, талиндол, тетратолол, тилизолол, тимолол, толипролол и ксибенолол или в каждом случае их фармацевтически приемлемую соль

Ингибитор АКФ выбран из группы, состоящей из алацепила, бенаприла, беназеприлата, каптоприла, церонаприла, цилазаприла, делаприла, энаприла, энаприлата, фозиноприла, имидаприла, лизиноприла, мовелтоприла, периндоприла, хинаприла, рамиприла, спираприла, темокаприла и трандолаприла или в каждом случае их фармацевтически приемлемой соли.

Специфические варианты настоящего изобретения описаны со ссылкой на следующие примеры. Следует понимать, что указанные примеры приведены только для иллюстрации изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения.

Примеры

Пример 1

Получение суспензии валсартана

Материалы

- Таблетки диована® 80 мг с пленочным покрытием (коммерческая упаковка).

- Таблетка плацебо диована® , основной номер 3761921.006 (код № 850527).

- Сироп-наполнитель Ora-Sweet SFфармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 , NDC № 0574-0302-16 (водный наполнитель, содержащий сахар и спирт, и содержащий глицерин, сорбит, натриевую соль сахарина, ксантановую камедь и ароматизоторы, буферные вещества: лимонная кислота и цитрат натрия, метилпарабен (0,03%), пропилпарабен (0,008%) и сорбат калия (0,1%) в качестве консервантов) (Paddock Laboratories, Inc.).

- Суспендирующий наполнитель Ora-Plusфармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 , NDC № 0574-0303-16 (суспендирующий агент, содержащий микрокристаллическую целлюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, ксантановую камедь, каррагинан, лимонную кислоту и фосфат натрия в качестве буферных веществ, симетикон в качестве пеногасителя, метилпарабен и сорбат калия в качестве консервантов) (Paddock Laboratories, Inc.).

- Бутыль из желтого стекла объемом 180 мл для пероральных жидкостей (фирмы Huningue), номер по каталогу № 30437, PN № 9400120.

- Укупорочное средство для бутыли из желтого стекла объемом 180 мл, недоступное для открывания детьми, SK TRIL KS 28 (фирмы Huningue), номер по каталогу № 32798, PN № 9400062.

- Пероральный шприц-дозатор ExactaMed®, стандартный пероральный дозатор объемом 10 мл, присоединенный к бутыли в мини-пакете (Baxa Limited, фирмы Huningue), номер по каталогу № 33022, PN № 9400100.

Способ получения

Для получения исходной суспензии 640 мг/160 мл, предназначенной для немедленного приема, использовали одну и ту же методику. В бутыль с дозатором добавляли восемь таблеток диована® (80 мг). С использованием градуированного цилиндра в бутыль добавляли 80 мл суспендирующего носителя Ora-Plusфармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 и затем встряхивали в течение по крайней мере 2 мин. Суспензию выдерживали по крайней мере в течение 1 ч. После инкубации суспензию встряхивали в течение по крайней мере 1 мин. После встряхивания с использованием градуированного цилиндра в бутыль добавляли 80 мл сиропа-носителя Ora-Sweetфармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 SF Syrup Vehicle. Конечную суспензию для немедленного приема встряхивали в течение 10 с для диспергирования ингредиентов.

Для получения пероральной суспензии-плацебо, предназначенной для немедленного приема, из 8 таблеток плацебо диован® получали 160 мл суспензии по указанной выше методике для получения суспензии 640 мг/160 мл.

Для получения пероральных суспензий 40 мг/160 мл, 80 мг/160 мл, 160 мг/160 мл и 320 мг/160 мл (2 мг/мл) использовали необходимое количество лекарственной формы (640 мг/160 мл) и затем разбавляли до конечного объема 160 мл с использованием пероральной суспензии-плацебо. Необходимые объемы для каждой пероральной суспензии перечислены ниже в табл.1.

Для всех видов суспензии использовали шприц-дозатор объемом 10 мл, с помощью которого отмеряли необходимый объем пероральной суспензии (640 мг/160 мл), за исключением суспензии 320 мг/160 мл. Для получения пероральной суспензии 320 мг/160 мл отбирали необходимый объем суспензии 640 мг/160 мл с использованием градуированного цилиндра. Для всех видов суспензии необходимый объем суспензии 0 мг/160 мл отмеряли с использованием градуированного цилиндра.

Для получения пероральной суспензии 40 мг/160 мл, 80 мг/160 мл, 160 мг/160 мл и 320 мг/160 мл необходимый объем пероральной суспензии 640 мг/160 мл отмеряли в пустую бутыль из желтого стекла. Используя градуированный цилиндр, в ту же самую бутыль добавляли необходимый объем суспензии 0 мг/160 мл. Полученную суспензию встряхивали в течение 10 с для перемешивания ингредиентов.

Таблица 1
Суспензия валсартана
Концентрация суспензии 0 мг/160 мл (0 мг/20 мл) 40 мг/160 мл (5 мг/20 мл) 80 мг/160 мл (10 мг/20 мл) 160 мг/160 мл (20 мг/20 мл) 320 мг/160 мл (40 мг/20 мл) 640 мг/160 мл (80 мг/20 мл)
Требуемый объем суспензии 640 мг/160 мл 0 мл10 мл 20 мл40 мл 80 мл 160 мл
Требуемый объем суспензии 0 мг/160 мл 160 мл150 мл 140 мл 120 мл80 мл 0 мл
Бутыль для пероральной суспензии из желтого стекла 180 мл180 мл 180 мл 180 мл180 мл 180 мл

Пример 2

Испытания на биодоступность

Суспензию валсартана использовали в клинических испытаниях для характеристики фармакокинетических параметров с участием детей в возрасте 1-16 лет и эффективности у детей в возрасте 1-5 лет. Поскольку суспензионный состав значительно отличается от коммерческих таблеток валсартана, указанные испытания проводили для оценки биодоступности 20 мл пероральной суспензии валсартана (4 мг/мл), предназначенной для немедленного приема, по сравнению с одной таблеткой валсартана, диована® (80 мг). Испытания проводили с участием здоровых субъектов, в ходе двухфакторных перекрестных клинических испытаний с двумя фазами и промежуточным периодом отмывки между двумя фазами. Фармакокинетические образцы отбирали в течение 24 ч после введения дозы. В испытания включали 32 здоровых субъектов мужского пола, при этом 30 субъектов полностью прошли обе фазы лечения и полученные данные включали в фармакокинетический анализ. Фармакокинетические параметры и статистический анализ данных суммированы в таблице 2. По результатам указанных испытаний было установлено, что валсартан быстро абсорбируется при значении Tмакс 1,6 ч и 2,7 ч при введении в виде суспензии и в виде таблетки, соответственно. Установлено также, что степень абсорбции валсартана, определенная в виде Cмакс для суспензии валсартана выше, по сравнению с коммерческими таблетками в 1,93 раз. Степень абсорбции валсартана, определенная в воде в виде AUC0-t, и AUC0-фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 , также выше для суспензии в 1,58 и 1,56 раз, соответственно. Полученные результаты совпадают с наблюдавшимися ранее результатами, в которых раствор валсартана характеризуется большей биодоступностью по сравнению с капсулами валсартана.

Таблица 2
Суммарный анализ фармакокинетических параметров валсартана после однократного перорального введения 20 мл суспензии 4 мг/мл валсартана и коммерческой таблетки валсартана (80 мг).
Фармакокинетичес

кий параметр
СуспензияКоммерческие таблеткиСоотношение геометрических средних значенийфармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 90% ДИфармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 для соотношения геометрических средних значенийфармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710
AUC 0-t (мкг·ч/мл) 16,13±6,310,77±4,93 1,58 1,37-1,82
AUC0-фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 (мкг·ч/мл) 16,77±6,6111,63±5,0 1,56 1,36-1,78
Смакс (мкг/мл) 3,13±1,171,76±0,96 1,93 1,59-2,32
tмакс (ч)# 1,6 (1,0, 4,0)2,7 (1,5, 6,0)фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710
фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 Анализировали логарифмические параметры: # - представлены средние, минимальные и максимальные значения.

ДИфармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 - доверительный интервал

Для оценки ответной реакции на дозу и безопасности использовали таблетку валсартана (10 мг) при введении детям в возрасте 6-16 лет. Для определения относительной биодоступности проводили перекрестные клинические испытания с открытой этикеткой, при введении однократной дозы в две фазы с участием 24 здоровых субъектов. Пациенты получали таблетки валсартана 4×10 мг (клинические лекарственные формы Service Forms) или коммерческую таблетку валсартана (40 мг) рандомизированным методом и при этом все субъекты завершили обе фазы лечения. В ходе испытаний регистрировали концентрацию валсартана в плазме в течение 48 ч после введения дозы в обеих фазах лечения. Фармакокинетические результаты, включая статистический анализ, суммированы в табл.3. По результатам испытаний было установлено, что в обеих фазах лечения валсартан быстро абсорбируется со средним значением Tмакс от 2,5 до 3,0 ч. Степень абсорбции валсартана, определенная в виде C макс, на 8% выше при введении таблеток (4×10 мг) по сравнению с коммерческой таблеткой (40 мг). Степень абсорбции, определенная в виде AUC0-t и AUC0-фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 , приблизительно на 12% выше по сравнению с таблетками 4×10 мг. Поскольку вариабельность (CV%) при введении различным субъектам находилась в интервале 24-40% для Смакс и AUC, наблюдаемые различия в величинах Cmax и AUC для валсартана можно рассматривать как незначительные.

Таблица 3
Суммарный анализ фармакокинетических параметров валсартана после однократного перорального введения педиатрических таблеток валсартана (410 мг) и коммерческой таблетки валсартана (40 мг)
Фармакокинетичес

кие параметры
Таблетки (4×10 мг) Коммерческая таблетка(40 мг) Соотношение геометрических средних значенийфармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 90% ДИфармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 для соотношения геометрических средних значенийфармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710
AUC 0-t (мкг·ч/мл) 11,62±4,459,93±3,1 1,12 0,96-1,31
AUC0-фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 (мкг·ч/мл) 11,99±4,7510,23±3,31 1,12 0,97-1,31
Cмакс (мкг/мл) 1,8±0,61,5±0,4 1,08 0,90-1,29
tмакс (ч)# 2,5 (1,5, 6,0)3,0 (1,0, 4,0)фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710
фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 Анализировали логарифмические параметры: # - представлены средние, минимальные и максимальные значения.

ДИфармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 - доверитиельный интервал

Использовали новую разработанную для клинических испытаний слепым методом педиатрическую таблетку валсартана (80 мг) для оценки безопасности и эффективности при введении детям. Таким образом, биодоступность нового педиатрического состава валсартана (80 мг) характеризовали по сравнению с коммерческой таблеткой валсартана (80 мг). Испытания проводили с участием 24 здоровых субъектов, в ходе перекрестных рандомизированных клинических испытаний с открытой этикеткой с однократной дозой, в две фазы. Все 24 субъекта полностью завершили испытания, и данные включены в фармакокинетический анализ. Концентрацию валсартана в плазме регистрировали в течение 48 ч после введения дозы. Фармакокинетические результаты, включая статистический анализ, суммированы в табл.4. По результатам испытаний было установлено, что после введения однократной дозы валсартан быстро абсорбируется из обоих составов с близким значением Tмакс~3,0 ч. Доверительный интервал (ДИ) 90% для скорости (Смакс) и степени (AUC0-t и AUC0-фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 ) абсорбции валсартана, незначительно превышает верхнюю границу интервала точечных измерений 1,11 и 1,09, соответственно. Незначительное увеличение скорости и степени абсорбции валсартана не относится к вариабельности фармакокинетических параметров валсартана в интервале 30-50% в ходе одного и того же испытания.

Таблица 4
Суммарный анализ фармакокинетических параметров валсартана после однократного перорального введения педиатрической таблетки валсартана (80 мг) и коммерческой таблетки валсартана (80 мг)
Фармакокинетические параметры Испытуемая таблетка CSF (80 мг)Контрольная таблетка FMI, 80 мг (контроль) Соотношение геометрических средних значенийфармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 90% ДИ фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 для соотношения средних геометрических значенийфармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710
AUC 0-t (мкг·ч/мл) 17,04±8,3 (48,5) 15,11±5,4 (35,5) 1,090,94-1,28
AUC0-фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 (мкг·ч/мл) 17,46±8,4 (48,1) 15,70±5,4 (34,6) 1,080,93-1,26
Cмакс (мкг/мл)2,6±1,3 (50,3)2,3±0,7 (30,1)1,06 0,86-1,31
tмакс (ч)# 3,17 (1,5, 6,0)3,3 (1,5, 8,0)фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710
фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 Анализировали логарифмические параметры: # - представлены средние, минимальные и максимальные значения.

ДИ фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 - доверитиельный интервал

Сокращения

AUC0-t - Область под кривой зависимости концентрации в сыворотке от времени (время от 0 до времени t) определяют с использованием логарифмического линейного анализа и правила трапеций. Концентрации ниже LOQ экстраполировали к нулю и исключали из расчетов. Для анализа использовали реальное время отбора проб. Если в качестве индекса фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 0-tфармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 указано фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 , то фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 обозначает, что величина AUC находится в интервале доз.

AUC0-фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 - Область под кривой зависимости концентрации в сыворотке от времени (время от 0 до бесконечности). Для экстраполяции в бесконечность использовали Cпосл./фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 z, где Cпосл. соответствует концентрации, определенной в последнем отобранном образце, и которая выше уровня чувствительности LOQ по данным линейного регрессионного анализа в конечный элиминационный период.

Cmax - Максимальная концентрация в сыворотке после введения однократной дозы

CLCR - Клиренс креатина

CLp - клиренс в плазме или сыворотке, определенный по соотношению доза/AUC0-фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 после внутривенного введения дозы

F - Часть лекарственного средства, которая достигает системы (попадает в кровоток)

FDA - Комиссия по контролю за лекарственными препаратами и продуктами питания

LOQ - Уровень чувствительности метода

LLOQ - Нижний предел количественного анализа

R- Индекс накопления, рассчитанный по соотношению равновесное значение AUCфармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 /значение AUCфармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 после однократного введения дозы

t½, фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 z - Конечный элиминационный период полувыведения (t½) или константа скорости (фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 z), рассчитанные по крайней мере по трем последовательным точечным данным при значении r2фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 0,75

tmax - Время наблюдаемой максимальной концентрации в плазме.

Хотя настоящее изобретение, описанное выше, представлено со ссылкой на специфические варианты его осуществления, следует понимать, что возможно множество его изменений, модификаций и вариантов, не выходя за пределы сущности и широкого объема прилагаемых пунктов формулы изобретения. Все заявки, патенты и другие публикации, цитированные в настоящем описании, включены в описание в качестве ссылок.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция в форме суспензии для перорального введения, включающая:

(а) валсартан или его фармацевтически приемлемые соли и

(б) по крайней мере один или два или более компонентов, выбранных из глицерина или сиропа, или их смеси,

(в) консерванта,

(г) буферной системы, где указанная буферная система поддерживает рН композиции в интервале от приблизительно 3,0 до приблизительно 5,0 и указанная буферная система выбрана из цитрата натрия, цитрата калия, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, дигидрофосфата натрия и дигидрофосфата калия,

(д) суспендирующего/стабилизирующего агента и

(е) пеногасителя.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где валсартан используется в количестве в интервале от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 16 мг/мл.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, где валсартан используется в количестве в интервале от приблизительно 0,25 мг/мл до приблизительно 8 мг/мл.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанная буферная система поддерживает рН 4,0.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, где количество указанного консерванта составляет приблизительно от 0,01% до приблизительно 0,5% (мас./об.).

6. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно включающая альтернативный растворитель, маскирующий вкус агент, наполнитель, подкислитель, антиоксидант или их смесь.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно включающая второй антигипертензивный агент.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, где антигипертензивный агент выбран из диуретиков, блокаторов кальциевых каналов (БКК), фармацевтическая композиция валсартана, патент № 2487710 -блокаторов и ингибиторов АКФ.

9. Фармацевтическая композиция по п.7, где антигипертензивным агентом является гидрохлортиазид.

10. Применение фармацевтической композиции по пп.1-9 в форме суспензии для перорального введения для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности, стенокардии, инфаркта миокарда, атеросклероза, диабетической нейропатии, диабетической сердечной миопатии, почечной недостаточности, заболевания периферических сосудов, инсульта, гипертрофии левого желудочка, дисфункции познавательной способности, головной боли или хронической сердечной недостаточности.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2487710

patent-2487710.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/41  содержащие пятичленные кольца с двумя или более гетероатомами, из которых по меньшей мере один является азотом, например тетразол

Патенты РФ в классе A61K31/41:
замещенные циклогексилдиамины -  патент 2526251 (20.08.2014)
способ комплексного лечения ранних стадий плоскоклеточного рака анального канала -  патент 2524419 (27.07.2014)
тетразольные соединения для снижения концентрации мочевой кислоты -  патент 2522458 (10.07.2014)
соединения, композиции и способы предупреждения метастазов раковых клеток -  патент 2519123 (10.06.2014)
наружное средство для лечения при ранах, загрязненных микрофлорой -  патент 2512824 (10.04.2014)
комбинация карбостирила и карнитина -  патент 2506950 (20.02.2014)
способ эмпирического лечения женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза -  патент 2505296 (27.01.2014)
3- или 4-замещенные пиперидиновые соединения -  патент 2504543 (20.01.2014)
способ лечения больных остеохондрозом поясничного отдела позвоночника -  патент 2502531 (27.12.2013)
фармацевтическая композиция для лечения нарушений мочеиспускания -  патент 2497504 (10.11.2013)

Класс A61K31/549  содержащие два или более атома азота в одном и том же кольце, например гидрохлоротиазид

Патенты РФ в классе A61K31/549:
способ лечения экспериментального панкреонекроза -  патент 2525015 (10.08.2014)
амиды диазабициклоалканов, селективные в отношении ацетилхолинового подтипа никотиновых рецепторов -  патент 2517693 (27.05.2014)
галеновый состав алискирена и гидрохлортиазида -  патент 2491058 (27.08.2013)
фармацевтические композиции, содержащие ирбесартан -  патент 2465900 (10.11.2012)
способ повышения эффективности краткосрочной и среднесрочной антигипертензивной терапии и снижения гипертрофии левого желудочка у больных с артериальной гипертензией 2-й стадии 2-й степени риск 3 -  патент 2463043 (10.10.2012)
2-аминопропилморфолино-5-арил-6н-1,3,4-тиадиазины, дигидробромиды и 2-аминопропилморфолино-4-арилтиазолы, гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием -  патент 2456284 (20.07.2012)
твердые оральные дозируемые формы на основе вальсартана -  патент 2453306 (20.06.2012)
твердые лекарственные формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида и способ их получения -  патент 2449786 (10.05.2012)
амиды диазабициклоалканов, селективные в отношении ацетилхолинового подтипа никотиновых рецепторов и фармацевтическая композиция и способы лечения с их использованием -  патент 2448969 (27.04.2012)
2-пиперидино-5-(тиенил-2)- и 2-пиперидино-5-(тиенил-3)-6н-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием -  патент 2445310 (20.03.2012)

Класс A61K47/00 Лекарственные препараты, отличающиеся используемыми неактивными ингредиентами, например носителями, инертными добавками

Патенты РФ в классе A61K47/00:
биологически активное средство для профилактики и лечения болезней мочеполовой системы у мужчин и женщин, поверхностных повреждений кожи, а также как средство интимной гигиены для профилактики заболеваний, передаваемых половым путем -  патент 2529801 (27.09.2014)
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в -  патент 2528912 (20.09.2014)
рецептура для перорального трансмукозального применения гиполипидемических лекарственных средств -  патент 2528897 (20.09.2014)
композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)
новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
системы пленочного покрытия для препаратов с немедленным высвобождением, создающие усиленный барьер от влаги, и субстраты с таким покрытием -  патент 2528095 (10.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)

Класс A61K9/10 дисперсии; эмульсии

Патенты РФ в классе A61K9/10:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
стабилизированные фармацевтические субмикронные суспензии и способы их получения -  патент 2521258 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция для лечения местных проявлений инфекций, вызванных вирусом простого герпеса и для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций -  патент 2514103 (27.04.2014)
антибактериальное и регенерирующее средство, выполненное в форме маслянистого геля для наружного применения -  патент 2512757 (10.04.2014)
антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция -  патент 2512683 (10.04.2014)
мягкая лекарственная форма комбинированного действия для локального лечения заболеваний пародонта -  патент 2508101 (27.02.2014)
способ получения гидрогеля лечебного назначения -  патент 2508091 (27.02.2014)
топическая композиция, содержащая ибупрофен -  патент 2505291 (27.01.2014)
2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция для местного применения -  патент 2504541 (20.01.2014)

Класс A61P9/04 инотропные агенты, те стимуляторы сердечного сокращения; средства для лечения сердечной недостаточности

Патенты РФ в классе A61P9/04:
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
средство, обладающее кардиотонической активностью -  патент 2521213 (27.06.2014)
способ лечения хронической сердечной недостаточности -  патент 2512933 (10.04.2014)
способ профилактики синдрома малого сердечного выброса и его осложнений у пациентов после репротезирования клапанов сердца -  патент 2512745 (10.04.2014)
замещенные дигидропиразолоны в качестве ингибиторов hif-пролил-4-гидроксилазы -  патент 2509080 (10.03.2014)
оксазолопиримидины как агонисты рецептора edg-1 -  патент 2503680 (10.01.2014)
оксазолидиноны для лечения и/или профилактики расстройств сердечной деятельности -  патент 2494740 (10.10.2013)
способ лечения больных хронической обструктивной болезнью легких и ишемической болезнью сердца с сердечной недостаточностью, осложнившейся анемией -  патент 2485960 (27.06.2013)
производные n-гидроксилсульфонамида как новые физиологически применимые доноры нитроксила -  патент 2485097 (20.06.2013)
фармацевтическая композиция для лечения кардиомиопатии -  патент 2482865 (27.05.2013)

Класс A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза

Патенты РФ в классе A61P9/10:
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия -  патент 2526902 (27.08.2014)
способ проведения предупреждающего обезболивания у больных осложненным инфарктом миокарда -  патент 2526801 (27.08.2014)
производное сложного эфира тиенопиридина, содержащее цианогруппу, способ его получения, его применение и композиция на его основе -  патент 2526624 (27.08.2014)
средство для стимуляции васкуляризации сердечной мышцы при постинфарктном ее ремоделировании в эксперименте -  патент 2526466 (20.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с сочетанной ибс -  патент 2525157 (10.08.2014)
способ раннего выявления высокого риска развития нарушения толерантности к глюкозе у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне бета-адреноблокаторов без дополнительных вазодилатирующих свойств -  патент 2523691 (20.07.2014)
способ лечения хронической сердечной недостаточности и фармацевтическая композиция для лечения хронической сердечной недостаточности -  патент 2523451 (20.07.2014)

Класс A61P9/12 антигипертензивные средства

Патенты РФ в классе A61P9/12:
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
композиции телмисартана в форме наночастиц и способ их получения -  патент 2526914 (27.08.2014)
адгезивный пластырь, содержащий бисопролол -  патент 2526194 (20.08.2014)
способ лечения и профилактики артериальной гипертензии и фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии -  патент 2525156 (10.08.2014)
сбор лекарственных растений гипотензивного действия -  патент 2519135 (10.06.2014)
способ профилактики развития мозговых нарушений и осложнений сердечно-сосудистых заболеваний в предгипертоническом состоянии -  патент 2515482 (10.05.2014)
применение гиалуронидазы для профилактики или лечения артериальной гипертензии или сердечной недостаточности -  патент 2508124 (27.02.2014)
оксазолопиримидины как агонисты рецептора edg-1 -  патент 2503680 (10.01.2014)
4-триметиламмониобутираты в качестве ингибиторов срт2 -  патент 2502727 (27.12.2013)
производное бензимидазола и его применение -  патент 2501798 (20.12.2013)

Класс A61P13/12 почек

Патенты РФ в классе A61P13/12:
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
фосфатный адсорбент -  патент 2527682 (10.09.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
тетразольные соединения для снижения концентрации мочевой кислоты -  патент 2522458 (10.07.2014)
жирные кислоты и глицериды со средней длиной цепи в качестве нефропротективных средств -  патент 2519215 (10.06.2014)
композиции и способы лечения расстройств почки -  патент 2519124 (10.06.2014)
включающие пируват составы для домашних животных и способы их применения -  патент 2518455 (10.06.2014)
2-пиридилзамещенные имидазолы в качесиве терапевтических ингибиторов alk5 и/или alk4 -  патент 2518069 (10.06.2014)
способ лечения поликистозных заболеваний почек с помощью производных церамида -  патент 2517345 (27.05.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)

Класс A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы

Патенты РФ в классе A61P25/00:
внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления -  патент 2529830 (27.09.2014)
9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденин, обладающий антидепрессантным и противострессорным действием -  патент 2529817 (27.09.2014)
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
нейропротекторное фармакологическое средство -  патент 2528914 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
способ увеличения скорости психомоторных реакций анксиолитиком афобазол -  патент 2528110 (10.09.2014)
жировая эмульсия для искусственного питания тяжелобольных, нуждающихся в интенсивной терапии -  патент 2528108 (10.09.2014)


Наверх