ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

средство, проявляющее антиагрегантную активность

Классы МПК:C07D409/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
A61K31/404  индолы, например пиндолол
A61K31/4535  содержащие гетероциклическое кольцо с атомом серы в качестве гетероатома, например пизотифен
A61K31/454 содержащие пятичленное кольцо с атомом азота в качестве гетероатома, например пимозид, домперидон
A61P7/02 антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-07-28
публикация патента:

Изобретение относится к биологически активному веществу, проявляющему антиагрегантные свойства. Технический результат: получено средство на основе нового соединения гидрохлорида (2Е)-3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-индол-3-ил]-1-(2-тиенил)проп-2-ен-1-она формулы I, обладающее антиагрегантным действием:

средство, проявляющее антиагрегантную активность, патент № 2486182

Указанное средство может быть использовано в медицине для получения препарата для предотвращения состояний, связанных с повышением тромбогенного потенциала крови. 2 табл., 1 пр.

Изобретение относится к фармакологии, а именно к биологически активному веществу, проявляющему антиагрегантные свойства. Полученные данные могут быть использованы для создания нового эффективного отечественного препарата на основе синтетической субстанции вещества, для предотвращения тромботических состояний.

Тромбообразование играет ключевую роль в патогенезе ишемических нарушений в различных органах и системах человеческого организма (Г.Н.Сушкевич. Патогенез и лабораторная диагностика гемостатических нарушений при тромбофилиях различного генеза. Лабораторная медицина, № 10, 2009, с.11-22). Такие заболевания, как инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца (ИБС), острый коронарный синдром (ОКС), ишемический инсульт, гипертоническая болезнь, преходящие нарушения кровообращения, сахарный диабет, сопровождаются воспалительными и атеросклеротическими повреждениями сосудов, приводящим к ранней инвалидизации (Аронов Д.М., Лупанов В.П. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца. М. Триада - X, 2009, 248 с.; Randal J.Vestrick, Mary E.Winn, Daniel T.Eitzman Murine Models of Vascular Thrombosis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 27, 2007, p.2079-2093; A.E.May, P.Seizer, М.Gawaz Platelets: Inflammatory firebugs of Wascular Walls. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 28, 2008, p.5-10; Natarajan A., Zaman A.G. Marshal S.M. Platelet hyperactivity in type 2 diabetes: role of antiplatelet agents. Diab.Vasc. Dis Res., 5(2), 2008, p.138-144).

Однако несмотря на то, что за последнее время был достигнут значительный прогресс в изучении механизмов нарушения агрегации тромбоцитов, арсенал средств фармакологической коррекции нарушений тромбоцитарно-сосудистого-гемостаза весьма ограничен.

В настоящее время выделяют всего три группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, учитывающие эффективность и наличие побочных действий.

Первая группа, составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии, - ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ): ацетилсалициловая кислота, вторая группа - тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрель, празугрель) - селективно блокируют АДФ-рецептор P2 Y12 в тромбоцитах и третья группа - блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa для внутривенного применения (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан, фрамон) (М.А.Чарная, Ю.А.Морозов. Современные антиагрегантные препараты и их применение в клинике (обзор). Болезни аорты и ее путей, 2009. - № 1. - С.34-40; Yao-Zu Xiang, Li-Yuan Kang, Xiu-Mei Gao et al. Strategies for antiplatelet targets and agents, Thrombosis Research, 2008, 123, p.35-49; Mousa S.A.Jeske W.P., Fareed J. Antiplatelet therapy prasugrel: a novel platelet ADP P2YI2 receptor antagonist. Clin. Appl. Thromb.Hemost, 16(2), 2010, p.170-176).

В то же время использование таких препаратов ограничено наличием у них ряда нежелательных эффектов, таких как желудочно-кишечные кровотечения, наличие резистентности и др. (Sanderson S., Emery J., Baglin T., Kinmonth A.L. Narrative review: aspirin resistance and its clinical implications. Ann Intern Med, 142, 2005, p-370-380; Добровольский А.В. Клопидогрел в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы. Русский медицинский журнал, № 8, 2009, с.558-570).

Это делает весьма актуальным вопрос поиска новых соединений с антиагрегантной активностью.

Техническим результатом изобретения является выявление в ряду 3-(2-карбонилвинил)индола соединений с антиагрегантными свойствами.

Изобретение относится к новым производным в ряду 3-(2-карбонилвинил)индола, а именно к гидрохлориду (2Е)-3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-илпропил)-1H-индол-3-ил]-1-(2-тиенил)проп-2-ен-1-она формулы I:

средство, проявляющее антиагрегантную активность, патент № 2486182

обладающему антиагрегантной активностью.

Большинство лекарственных веществ индольного ряда обладают психотропным действием [Р.С.Вартанян. Синтез основных лекарственных средств - М.: МИА, 2005 г.].

В ряду 3-(2-карбонилвинил)индола не известны соединения, обладающие антиагрегантной активностью. Наиболее близкими по структуре к соединению I являются гидрогалогениды 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1H-индол-3-ил]-1-фенил-пропенона формулы II, обладающие местноанестезирующим действием при поверхностной, инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезиях [Суздалев К.Ф., Денькина С.В., Галенко-Ярошевский П.А., Варлашкина И.А., Чередник И.Л., Шейх-Заде Ю.Р., Таран О.А., Тахчиди Х.П., Сахнов С.Н., Дольская О.А., Лисицына Н.П., Бгуашева Б.А., Богус С.К. Гидрогалогениды 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1H-индол-3-ил]-1-фенил-пропенона, обладающие местноанестезирующей и антиаритмической активностью. Положительное решение по заявке на патент № 2008153019/04(069836), от 18.05.2010, приоритет от 31.12.2008].

средство, проявляющее антиагрегантную активность, патент № 2486182

Техническим результатом изобретения являются новые соединения в ряду 3-(2-карбонилвинил)индола, проявляющие новое для данного ряда антиагрегантное действие, более эффективное, чем у известного, широко применяемого антиагрегантного средства - ацетилсалициловой кислоты.

Технический результат изобретения достигается соединениям формулы I.

Для получения соединения I проводят N-алкилирование халкона III эпибромгидрином с образованием продукта IV. Взаимодействие вещества IV с пиперидином и перевод полученного аминоспирта V в гидрохлорид обычным методом дает соединение I.

средство, проявляющее антиагрегантную активность, патент № 2486182

Ниже приведена методика синтеза предлагаемого соединения.

Пример 1. Гидрохлорид (2Е)-3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-илпропил)-1H-индол-3-ил]-1-(2-тиенил)проп-2-ен-1-она I

Стадия 1. (2E)-3-[1-(оксиран-2-илметил)-1H-индол-3-ил]-1-(2-тиенил)проп-2-ен-1-он IV. К 4.15 г (0.104 моль) 60%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле в 70 мл сухого диметилсульфоксида (DMSO) добавляют при перемешивании 21.9 г (0.097 моль) (2E)-3-(1H-индол-3-ил)-1-(2-тиенил)проп-2-ен-1-она III в течение 30 мин. Через 1 ч, когда выделение водорода заканчивается, добавляют 21.5 мл (0.261 моль) эпибромгидрина. Через 3.5 ч темно-красный цвет раствора меняется на темно-желтый. Добавляют по каплям 30 мл воды и 5 мл изопропилового спирта и инициируют кристаллизацию трением. Смесь оставляют на ночь в холодильнике. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают смесью диметилсульфоксида с водой (1:1), затем метанолом и перекристаллизовывают из 400 мл изопропилового спирта. Выход - 15.9 г (43%). Тпл.=142-144°С. Найдено, %: С 72,33; Н 5,41; N 4,89. C17H15NOS. Вычислено, %: С 72.57; Н 5,37; N 4,98. ИК-спектр (вазелин, масло), см -1: 1638 (С=O); 1572 (С=С). Спектр 1Н ЯМР (CDCl 3), средство, проявляющее антиагрегантную активность, патент № 2486182 , м.д.: 2.45-2.55 (1Н, м, ОСН2); 2.85-2.93 (1Н, м, OCH2); 3.28-3.58 (1Н, м, СН); 4.18 (1Н, дд, NCH 2); 4.55 (1Н, дд, NCH2); 7.18-8.17 (10Н, м, аром. Н и СН-СН).

Стадия 2. 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1Н-индол-3-ил]-1-фенил-пропенон V. Смесь 0.61 г (0.002 моль) 3-(1-оксиранметил-1Н-индол-3-ил)-1-фенилпропенона IV и 0.4 мл (0.004 моль) пиперидина кипятят в 5 мл толуола 8 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют петролейным эфиром в два раза. Кристаллизацию вызывают трением. Выпавшее желтое вещество перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 0.55 г (71%) Т.пл. 108-110°С. Найдено, %: С 77,2; Н 7,4; N 7,1. C25H28N2O2 . Вычислено, %: С 77,3; Н 7,3; N 7,2. ИК-спектр (вазелин, масло), см-1: 3413 (ОН); 1633 (С=O); 1577 (С=С). Спектр 1H ЯМР (CDCl3), средство, проявляющее антиагрегантную активность, патент № 2486182 , м.д.: 1.40-1.60 (6Н, м, 3СН2); 2.20-2.60 (6Н, м, 2NСН2пиперид, NCH2инд); 3.89 (1Н, шс, ОН); 4.00-4.30 (3Н, м, средство, проявляющее антиагрегантную активность, патент № 2486182 ); 7.21-8.15 (10Н, м аром. Н и СН=СН).

Стадия 3. Гидрохлорид 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1Н-индол-3-ил]-1-фенил-пропенона Ia (R=Н, Х=Cl). 3-[1-(2-Гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1H-индол-3-ил]-1-фенил-пропенон V, 0.777 г (0.002 моль) растворяют в 5 мл ацетона на холоду и подкисляют насыщенным раствором HCl в изопропиловом спирте. Добавляют диэтиловый эфир. Кристаллизацию вызывают трением. Выпавшее желтое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром. Выход 0.714 г (84%) Т.пл.=176°С. Найдено, %: С 70,5; Н 6,9; N 6,5. C25H28N2O2·HCl. Вычислено, %: С 70,6; Н 6,8; N 6,6. ИК-спектр (вазелин, масло), см-1: 3217 (ОН); 2667-2473 (широкие полосы NH);1627 (С=O); 1573 (С=С). Спектр 1Н ЯМР (CDCl3 ), средство, проявляющее антиагрегантную активность, патент № 2486182 , м.д.: 1.33-2.09 (6Н, м, 3CH2 пиперид); 2.84-3.58 (6Н, м, 3HCH2пиперид); 4.19-4.60 (3Н, м, Nинд -СН2); 5.98 (1Н, шс, ОН); 7.18-8.10 (10Н, м, аром Н и СН-СН); 10.70 (1Н, уширен, с N+Нпиперид ).

Ниже приведены материалы, методы и результаты исследований антиагрегантной активности данного соединения, а также его токсичность.

Исследования были выполнены на 5 кроликах породы «Шиншилла» массой 4-4,5 кг, 70 белых нелинейных крысах, массой 350-400 г. До проведения эксперимента животные содержались в условиях вивария с естественным световым режимом на полноценном, сбалансированном по содержанию питательных веществ рационе (в соответствии с ГОСТ Р 50258-92). Содержание животных отвечало Международным рекомендациям Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997) и правилам лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ.

При проведении опытов по выявлению антиагрегантной активности использовались следующие реактивы: аденозин-5-дифосфорная кислота (АДФ) («Sigma» США), ацетилсалициловая кислота («Sigma» США).

Изучение антиагрегантной активности in vitro проводили на двухканальном лазерном анализаторе агрегации (модель 220 LA) научно-производственной фирмы «Биола» (г.Москва). Определение агрегации тромбоцитов проводили по методу Born G. (Born G.V.R. Aggregation of bloodplatelets by adenosine diphoshate and its reversal//Nature, 194, 1962, - p.927-929) в модификации Габбасова З.А. и др. (З.А.Габбасов, Е.Г.Попов, И.Ю.Гаврилов и др. Лабораторное дело, N.10, 15-18 (1989) на модели АДФ индуцированной агрегации тромбоцитов.

Исследования проводили на богатой тромбоцитами плазме, полученной по способу, описанному В.А.Люсовым (Люсов В.А., Белоусовым Ю.Б., Савенков М.П. // Лабораторное дело, № 8, 1975, с.462-468).

В ходе эксперимента в кювету агрегометра последовательно вносили 300 мкл богатой тромбоцитами плазмы и раствор исследуемого соединения I в концентрации 1×10-4 М, 1×10-5 М, 1×10 -6 M. Пробы инкубировали в термостатируемых ячейках агрегометра при 37°С в течение 5 минут. После включения записи в кювету добавляли индуктор агрегации - АДФ. В качестве препарата сравнения использовалась ацетилсалициловая кислота.

Изучение показателя ЕС50 проводили по описанной выше методике с переменной концентрацией исследуемого вещества. Расчет ЕС 50 производился с использованием метода регрессионного анализа в программе Microsoft Excell 2006.

Острую токсичность определяли на белых половозрелых нелинейных мышах обоего пола при внутрибрюшинном введении соединений согласно требованиям и инструкциям Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (под ред. Хабреева Р.У., 2005). Наблюдение за животными вели в течение 2 недель после однократного введения веществ, отмечая динамику симптоматики отравления и фиксируя количество погибших животных, с последующим расчетом величины LD50.

Широту терапевтического действия веществ оценивали по условному терапевтическому индексу - отношение величины LD50 к ЕС50.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием критерия Манна-Уитни. Для обработки результатов использовались статистическая программа «Satistika 6.0» и программное обеспечение Microsoft Excell 2006.

При исследовании соединения I на наличие антиагрегантной активности «in vitro» в концентрации 1×10-4 M было обнаружено, что данное соединение ингибирует агрегацию тромбоцитов на 80,2%, а в концентрациях 1×10-5 и 1×10-6 M на 33,2 и 23,7% соответственно. ЕС50 соединения I при этом составила составила 4,86×10-5 М (табл.1).

Препарат сравнения ацетилсалициловая кислота также дозозависимо ингибировала процессы агрегации тромбоцитов, индуцированные АДФ.

В концентрации 1×10-3 M данный препарат снижал степень агрегации тромбоцитов на 53,4%. В более низких концентрациях 1×10-4 и 1×10-5 M ацетилсалициловая кислота ингибировала процессы агрегации тромбоцитов на 29,3 и 3,1% соответственно. ЕС50 ацетилсалициловой кислоты при этом составила 7,1×10-4 М (табл.1).

LD50 соединения I составила 200 мг/кг. Для наиболее адекватного сравнения безопасности соединений был рассчитан условный терапевтический индекс. Для соединения I он составил 9,5 а для ацетилсалициловой кислоты - 2,41. Данные представлены в таблице 2.

Таким образом по ЕС50 соединение I превосходит препарат сравнения ацетилсалициловую кислоту в 14,5 раза, а по условному терапевтическому индексу в 4 раза.

Таблица 1
Влияние соединения I и ацетилсалициловой кислоты на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов кролика (опыты in vitro) (M±m).
N п/п Название соединений Агрегация тромбоцитов (средство, проявляющее антиагрегантную активность, патент № 2486182 % по отношению к контролю)
1×10-3 M 1×10-4 M 1×10-5 M 1×10-6 M
1.Соединение I средство, проявляющее антиагрегантную активность, патент № 2486182 80,24±7,16 33,2±4,36 23,69±7,18
2.Ацетилсалициловая кислота53,4±4,23* 29,3±3,4* 3,1±1,9средство, проявляющее антиагрегантную активность, патент № 2486182
* - (pсредство, проявляющее антиагрегантную активность, патент № 2486182 0,05), данные достоверны по отношению к контролю

Таблица 2
Сравнительная антиагрегантная активность соединения I и ацетилсалициловой кислоты по ЕС50 и условному терапевтическому индексу
№ п/пИсследуемое веществоЕС 50, МЕС 50, мг/лLD 50, мг/кг Условный терапевтический индекс
1.Соединение I 4,86×10-5 21,0 2009,5
2. Ацетилсалициловая кислота 7,1×10-4 128,5310 2,41

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Применение гидрохлорид (2Е)-3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-индол-3-ил]-1-(2-тиенил)проп-2-ен-1-она I

средство, проявляющее антиагрегантную активность, патент № 2486182

в качестве средства, проявляющего антиагрегантные свойства.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2486182

patent-2486182.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D409/14 содержащие три или более гетероциклических кольца

Патенты РФ в классе C07D409/14:
соединения, которые являются ингибиторами erk -  патент 2525389 (10.08.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
производные 8-оксихинолина в качестве модуляторов рецептора в2 брадикинина -  патент 2512541 (10.04.2014)
положительные аллостерические модуляторы м1-рецепторов на основе пираниларилметилбензохиназолинона -  патент 2507204 (20.02.2014)
8-замещенные производные изохинолина и их применение -  патент 2504544 (20.01.2014)
3- или 4-замещенные пиперидиновые соединения -  патент 2504543 (20.01.2014)
производные замещенного индола -  патент 2500677 (10.12.2013)
новые пиррольные ингибиторы s-нитрозоглутатионредуктазы в качестве терапевтических агентов -  патент 2500668 (10.12.2013)
новые соединения, применение и получение их -  патент 2493152 (20.09.2013)

Класс A61K31/404  индолы, например пиндолол

Патенты РФ в классе A61K31/404:
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2525236 (10.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
гидроксиметилциклогексиламины -  патент 2514192 (27.04.2014)
модуляторы атф-связывающих кассетных транспортеров -  патент 2512682 (10.04.2014)
[4-(5-аминометил-2-фторфенил)-пиперидин-1-ил]-[7-фтор-1-(2-метоксиэтил)-4-трифторметокси-1н-индол-3-ил]-метанон как ингибитор триптазы тучных клеток -  патент 2509766 (20.03.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508106 (27.02.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508096 (27.02.2014)
этинилиндольные соединения -  патент 2505531 (27.01.2014)

Класс A61K31/4535  содержащие гетероциклическое кольцо с атомом серы в качестве гетероатома, например пизотифен

Патенты РФ в классе A61K31/4535:
ароиламино- и гетероароиламино-замещенные пиперидины в качестве ингибиторов glyt-1 -  патент 2517701 (27.05.2014)
фармацевтическая комбинация для профилактики и лечения хронических нарушений вегетативной регуляции ритма сердца и способ профилактики и лечения с помощью фармацевтической комбинации -  патент 2493836 (27.09.2013)
аминопропилиденовое производное -  патент 2483063 (27.05.2013)
производное пиперидина -  патент 2475485 (20.02.2013)
сульфонамидные производные как ингибиторы химазы -  патент 2471783 (10.01.2013)
пиридилпиперидиновые антагонисты рецептора орексинов -  патент 2470021 (20.12.2012)
стабилизированные офтальмологические композиции кетотифена, включающие консервант -  патент 2444361 (10.03.2012)
стабилизированные и консервированные глазные композиции, содержащие кетотифен -  патент 2442583 (20.02.2012)
соединения для использования в фармацевтике -  патент 2436575 (20.12.2011)
способы, композиции и препараты для лечения тиреоидной офтальмопатии -  патент 2417100 (27.04.2011)

Класс A61K31/454 содержащие пятичленное кольцо с атомом азота в качестве гетероатома, например пимозид, домперидон

Патенты РФ в классе A61K31/454:
изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака -  патент 2527952 (10.09.2014)
композиции для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (гэрб) -  патент 2524639 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
лечение дерматологических аллергических состояний -  патент 2521357 (27.06.2014)
новое бициклическое гетероциклическое соединение -  патент 2518073 (10.06.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
применение антагонистов периферических дофаминовых рецепторов для приготовления средств, увеличивающих физическую работоспособность -  патент 2508108 (27.02.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
производные замещенного индола -  патент 2500677 (10.12.2013)
фармацевтически приемлемые соли 2-{4-[(3s)-пиперидин-3-ил]фенил}-2н-индазол-7-карбоксамида -  патент 2495035 (10.10.2013)

Класс A61P7/02 антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов

Патенты РФ в классе A61P7/02:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
способ профилактики тромбозов у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и хронической болью -  патент 2528904 (20.09.2014)
производное сложного эфира тиенопиридина, содержащее цианогруппу, способ его получения, его применение и композиция на его основе -  патент 2526624 (27.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
терапевтические полипептиды, их гомологи, их фрагменты и их применение для модуляции агрегации, опосредованной тромбоцитами -  патент 2524129 (27.07.2014)
2-(1s,2r,5s)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2ил]метил}сульфинил)этановая кислота, обладающая антиагрегационным действием -  патент 2522198 (10.07.2014)
фармацевтическая композиция, обладающая противотромботическим, тромболитическим, иммуномодулирующим, противовоспалительным действиями, нормализующая липидный и углеводный обмен -  патент 2519741 (20.06.2014)
предотвращение образования и/или стабилизации тромбов -  патент 2514878 (10.05.2014)
способ управляемого снижения агрегационной активности тромбоцитов мексидолом в эксперименте -  патент 2512788 (10.04.2014)
средство, обладающее противоопухолевой, антикоагулянтной, ранозаживляющей, противовоспалительной, антиоксидантной активностью, способностью ингибировать коллагеназу и ангиотензинпревращающий фермент (апф), и способ его получения -  патент 2509775 (20.03.2014)


Наверх