пиримидилциклопентаны как ингибиторы акт-протеинкиназ

Формула изобретения

1. Соединение формулы



и его энантиомеры и фармацевтически-приемлемые соли, где:

G представляет собой фенил, нафталин, 5-членный гетероарил с 1 атомом серы в кольце или 9-членный бициклический гетероарил, выбранный из индолила, в котором фенил, нафталин, 5-членный гетероарил является необязательно замещенным от одной до трех R^a группами;

R¹ и R ^1a являются независимо выбранными из Н, Me, Et, -СН ₂ОН, CF₃, CHF₂ или CH₂ F;

R² представляет собой Н, -ОН, -ОМе или F;

R^2a представляет собой Н, Me или F;

R³ представляет собой Н, Me, Et;

R ⁴ представляет собой Н, 6-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода в качестве гетероатома, циклопропилметил или С ₁-С₄ алкил, необязательно замещенный F,

-ОН или -O(С₁-С₃ алкилом);

R ⁵ и R^5a являются независимо выбранными из Н и С₁-С₄ алкила, или R⁵ и R ^5a вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу или 5-6-членный циклоалкил;

каждый R^a представляет собой независимо галоген, C₁ -С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, -О-(С₁-С₆-алкил), CF₃, CN, фенил, пиразол, CH₂F, CHF₂, -OCH₂F, -OCHF₂, -ОН, -SO₂(С₁-С₆ -алкил), C(O)NH₂; и

j представляет собой 1 или 2; и когда j представляет собой 2, j-кольцевой атом углерода, противоположный NR⁴, может быть замещен гетероатомом О.

2. Соединение по п.1, в котором:

G представляет собой фенил, необязательно замещенный от одной до трех R ^a группами, или 5-членный гетероарил, с 1 атомом серы в кольце, необязательно замещенный галогеном;

R¹ и R^1a являются независимо выбранными из Н, Me, Et, -СН₂ОН, CF₃, CHF₂ или CH ₂F;

R² представляет собой Н, -ОН, -ОМе или F;

R^2a представляет собой Н, Me или F;

R³ представляет собой Н, Me, Et;

R ⁴ представляет собой Н, 6-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода в качестве гетероатома, циклопропилметил или С ₁-С₄ алкил, необязательно замещенный F,

-ОН или -O(С₁-С₃ алкилом);

R ⁵ и R^5a являются независимо выбранными из Н и C₁-C₄ алкила, или R⁵ и R ^5a вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный циклоалкил;

каждый R^a представляет собой независимо галоген, C₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, -O-(С₁-С ₆-алкил), CF₃, CN, CH₂F, CHF ₂, -OCH₂F, -OCHF₂, -ОН, -SO₂ (С₁-С₆-алкил), C(O)NH₂; и

j представляет собой 1 или 2; и когда j представляет собой 2, j-кольцевой атом углерода, противоположный NR⁴, может быть замещен гетероатомом О.

3. Соединение по п.2, в котором R² выбирают из Н, -ОН, -ОМе или F;

R^2a выбирают из Н, Me или F;

R⁴ представляет собой Н, 6-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода в качестве гетероатома, циклопропилметил или C ₁-C₄ алкил, необязательно замещенный

-ОН или -O(С₁-С₃ алкилом);

R ⁵ и R^5a являются независимо выбранными из Н и C₁-C₄ алкила; и

j представляет собой 1 или 2.

4. Соединение по п.1, в котором R³ представляет собой Н.

5. Соединение по п.4, в котором R⁵ представляет собой Н.

6. Соединение по п.5, в котором R^5a представляет собой Н.

7. Соединение по п.4, в котором R⁵ представляет собой метил.

8. Соединение по п.7, в котором R^5a представляет собой метил.

9. Соединение по п.4, в котором R⁵ представляет собой этил.

10. Соединение по п.9, в котором R^5a представляет собой этил.

11. Соединение по п.4, в котором R⁵ и R^5a вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный циклоалкил, имеющий структуру



в которой k представляет собой 1 или 2, G, R ⁴ и j имеют такие значения, как определено по п.1 и волнистая линия находится там, где структура присоединяется к необходимому пиперазину формулы I.

12. Соединение по п.4, в котором R¹ представляет собой метил.

13. Соединение по п.12, в котором R¹ представляет собой метил необязательно в (R) конфигурации.

14. Соединение по п.13, в котором R ^1a представляет собой Н.

15. Соединение по 4, в котором R^1a представляет собой Н.

16. Соединение по п.15, в котором R² представляет собой F.

17. Соединение по п.15, в котором R² представляет собой ОН.

18. Соединение по п.4, в котором G представляет собой 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-циклопропилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-цианофенил, 4-бензамид, 4-(метилсульфонил)фенил, 2-фтор-4-трифторметилфенил, 3-фтор-4-хлорфенил, 3-фтор-4-трифторметилфенил, 3-фтор-4-цианофенил, 4-хлор-2,5-дифторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 4-бром-2-фторфенил, 4-бром-3-фторфенил, 3-хлорфенил, 2-фтор-4-метилфенил, 2,4-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 4-фторфенил, 4-фтор-3-трифторметилфенил, 3-бромфенил, 3-трифторметилфенил, 3-фторфенил, 2-фтор-4-метоксифенил, 4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил, бифенил-4-ил, 4-трет-бутилфенил, 2,3-дифтор-4-(трифторметил)фенил, 2-фтор-3-(трифторметил)фенил, 2-фтор-5-(трифторметил)фенил.

19. Соединение по п.4, в котором R⁴ выбирают из числа метила, этила, изопропила, изобутила, CH₂-CH ₂-OH, CH₂CH₂CH₂OH, СН ₂С(СН₃)₂ОН и CH₂CH ₂OCH₃.

20. Соединение по п.4, в котором R⁴ представляет собой циклопропилметил.

21. Соединение по п.4, в котором R⁴ представляет собой Н.

22. Соединение по п.4, в котором j представляет собой 1.

23. Соединение по п.4, в котором j представляет собой 2.

24. Соединение по п.1, имеющее структуру

25. Соединение по п.24, имеющее структуру

26. Соединение по п.24, имеющее структуру

27. Соединение по п.24, имеющее структуру

28. Соединение по п.24, имеющее структуру

29. Соединение по п.24, имеющее структуру

30. Соединение по п.24, имеющее структуру

31. Соединение по п.24, имеющее структуру

32. Соединение по п.24, имеющее структуру

33. Соединение по п.24, имеющее структуру

34. Соединение по п.24, имеющее структуру

35. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора АКТ-протеинкиназ, содержащая эффективное количество соединения по п.1 вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.