способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов

Классы МПК:C07D401/04 связанные непосредственно
C07D403/04 связанные непосредственно
C07D405/04 связанные непосредственно
C07D409/04 связанные непосредственно
Автор(ы):, , , , , ,
Патентообладатель(и):Общество с ограниченной ответственностью "ТехноХим" (ООО "ТехноХим") (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-11-02
публикация патента:

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов формулы (I), которые обладают ингибирующим действием в отношении серин-треониновой киназы Haspin на уровне ферментов и могут быть использованы в качестве субстанций лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний. В формуле (I)

способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180

где Het = способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180

R=H; 2-Me; 3-Me; 4-Me; 2,3-ди-Ме; 2-MeO; 3-MeO; 4-MeO; 4-EtO; 4-PhO; 2-Cl; 3-Cl; 4-Cl; 4-F; 2-Me, 3-Cl.

Способ заключается во взаимодействии соответствующего гетарилметилкетона и диметилацеталя N,N-диметилформамида при кипячении реагентов в изопропиловом спирте в течение 6 часов с получением 3-диметиламино-1-гетарил-2-пропен-1-онов с последующим добавлением in situ соответствующего арилгуанидина и дальнейшим кипячением в течение 2 часов. Процесс ведут при мольном соотношении (мол.)гетарилметилкетон: диметилацеталь N,N-диметилформамида:арилгуанидин = 1:1.5:1. Способ упрощает процесс за счет сокращения времени проведения процесса и сокращения расхода исходных компонентов. 1 табл., 6 пр.

Формула изобретения

1. Способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов формулы

способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180

где Het = способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180

R=H; 2-Ме; 3-Ме; 4-Ме; 2,3-ди-Ме; 2-МеО; 3-МеО; 4-МеО; 4-EtO; 4-PhO; 2-Cl; 3-Cl; 4-Cl; 4-F; 2-Ме, 3-Cl,

заключается в получении 3-диметиламино-1-гетарил-2-пропен-1-онов из гетарилметилкетона и диметилацеталя N,N-диметилформамида при кипячении реагентов в изопропиловом спирте в течение 6 ч, и последующем добавлении in situ арилгуанидина с дальнейшим кипячением в течение 2 ч, при мольном соотношении реагентов гетарилметилкетон:диметилацеталь N,N-диметилформамида:арилгуанидин = 1:1.5:1.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии и химии биологически активных препаратов, к новому улучшенному способу получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов структуры I, которые являются ингибиторами серин-треониновой киназы Haspin и могут найти свое применение в медицине в качестве субстанций лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний.

В настоящее время известен способ получения 2-ариламино-4-(3-пиридинил)пиримидинов взаимодействием 3-диметиламино-1-(3-пиридил)-2-пропен-1-ононов с нитратами арилгуанидинов [Acid-Dase profiling of imatinib(Gleevec) and its Fragment / Zoltan Szakacs [et al.] // J. Med. Chem. - 2005. - Vol.48, № 1 - P.253-254, патент ЕР 0564409 A1]. К недостаткам данного метода можно отнести длительность проведения реакции циклизации (кипячение реагентов в течение 8-24 часов) и сложность выделения целевых продуктов (отгонка растворителя при пониженном давлении).

Наиболее близким является способ получения 2-ариламино-4-(пиридинил)пиримидинов (патента US 5521184, C07D 401/04, C07D 401/14, 1996). Синтез целевых продуктов осуществляется в 2 стадии: взаимодействием ацетилпиридина с этилформиатом и диметиламином получают 3-диметиламино-1-(3(4)-пиридил)-2-пропен-1-ононы, циклизацией последних с нитратами арилгуанидинов получают 2-ариламино-4-(пиридинил)пиримидины. Предложенный способ получения 2-ариламино-4-(пиридинил)пиримидинов имеет ряд недостатков:

- проведение синтеза в две стадии;

- длительность протекания реакции циклизации (8 часов).

Haspin - киназа, которая специфично фосфорилирует гистон Н3 в треонине 3 (H3T3ph). Функция Haspin важна при митозе; улучшает когезию хромосомы, выравнивает метафазы и способствует прогрессии клеточного цикла [The kinase haspin is required for mitotic histone Н3 Thr 3 phosphorylation and normalmetaphase chromosome alignment / J. Dai [et al.] // Genes Dev. - 2005. - V.19. - P.472-188; Dai J. Studies of haspin-depleted cells reveal that spindle-pole integrity in mitosis requires chromosome cohesion / J. Dai, A.V.Kateneva, J.M.Higgins // J. Cell Sci, - 2009. - V.122. - P.4168-4176; Dai J. Regulation of mitotic chromosome cohesion by Haspin and Aurora В / J. Dai, B.A.Sullivan, J.M.Higgins // Dev. Cell. - 2006. - V.11. - P.741-750]. Эти свойства говорят о том, что ингибиторы киназы Haspin могут быть эффективными антимитотическими средствами. Кроме того, у ингибиторов Haspin могло бы быть меньше нежелательных побочных эффектов, чем у других препаратов митотических киназ, потому что киназа Haspin принадлежит к семейству протеин-киназ, которое отличается от других человеческих киназ и у нее есть только одна цель: фосфорилирование Н3Т3 [Higgins J.M. Haspin-like proteins: a new family of evolutionarily conserved putative eukaryotic protein kinases / J.M.Higgins // Protein Sci. - 2001. - V.10. - P.677-1684; Structure and functional characterization of the atypical human kinase haspin / Eswaran J [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - V.106. - P.20198-20203; Crystal structure of the catalytic domain of Haspin, an atypical kinase implicated in chromatin organization / F. Villa [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - V.106. - P.20204-20209].

Как и в случае с другими митотическими киназами, его функция связана с растущими клетками, и, вероятно, ингибиторы не будут затрагивать нераспространяющиеся клетки. У первых низкомолекулярных ингибиторов Haspin была обнаружена высокая активность при использовании метода флуоресцентного резонанса (FRET), но in vivo испытания не были проведены. К настоящему времени известны единичные примеры высокоэффективных ингибиторов Haspin, например CUR-6494, с сильной противоопухолевой активностью in vitro, ex vivo и in vivо(производное имидазопиридазина) [Antitumor activity of a small-molecule inhibitor of the histone kinase Haspin / D Huertas, [et al.] // Oncogene. - 2011. - N1. - P.1-11], а также LDN-209929, LDN-211848 (производные акридина) [Structure-activity relationship study of acridine analogs as haspine and DYRK2 kinase inhibitors / G.D.Cuny, [et al] // Bioorg. Med. Chem. Lett - 2010. - V.20, N 12. - P.3491-3494], Вследствие биологической важности киназы Haspin в настоящее время существует необходимость в терапевтически эффективных ингибиторах серин-треониновой каназы Haspin.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, позволяющего осуществить синтез целевых продуктов в одну стадию.

Техническом результатом является увеличение выхода целевого продукта, сокращение времени проведения процесса, расширение спектра гетарильных заместителей в 2-ариламино-4-гетарилпиримидинах, уменьшение расхода дорогостоящих исходных компонентов, сокращение трудозатрат, расширение круга серин-треониновых киназ, в частности киназы Haspin, для изучения ингибирующего действия.

Технический результат достигается тем, что способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов формулы

способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180

где Het = способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180 , способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180

R=H; 2-Me; 3-Me; 4-Me; 2,3-ди-Me; 2-MeO; 3-MeO; 4-MeO; 4-EtO; 4-PhO; 2-Cl; 3-Cl; 4-Cl; 4-F; 2-Me, 3-Cl

заключается в получении 3-диметиламино-1-гетарил-2-пропен-1-онов из гетарилметилкетона и диметилацеталя N,N-диметилформамида при кипячении реагентов в изопропиловом спирте в течение 6 часов и последующем добавлении in situ арилгуанидина с дальнейшим кипячением в течение 2 часов (Соотношение реагентов гетарилметилкетон: диметилацеталь N,N-диметилформамида: арилгуанидин = 1:1.5:1).

Большинство 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов формулы I обладают ингибирующей активностью по отношению к протеин-киназам, в частности к серин-треониновой киназе Haspin. В качестве примеров можно привести 2-фениламино-4-(3-пиридил)пиримидин Ia и 2-фениламино-4-(4-пиридинил)пиримидин Ic.

Аминопиримидины вышеуказанной формулы образуются в результате реакции арилгуанидинов с 3-диметиламино-1-гетарил-2-пропен-1-онами, которые получали in situ из соответствующих гетарилметилкетонов и диметилацеталя N,N-диметилформамида. Проведение реакции в трехкомпонентном варианте позволяет увеличить выход продуктов реакции за счет сокращения числа стадий и, как следствие уменьшить трудозатраты и расход дорогостоящих реактивов, а также сократить время реакции до 8 часов.

Ниже представлены примеры осуществления предлагаемого изобретения.

ПРИМЕР 1. 2-фениламино-4-(3-пиридил)пиримидин Ia

способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180

К раствору 0,01 моль 3-ацетилпиридина в изопропиловом спирте прибавляли 0,015 моль диметилацеталя N,N-диметилформамида, смесь кипятили в течение 6 часов, а затем добавляли 0,01 моль фенилгуанидина и кипятили еще 2 часа. Выпавший по охлаждении осадок отфильтровывали, промывали изопропиловым спиртом и перекристаллизовывали из диоксана.

Выход 74%, т.пл. 150-152°С. Найдено (%):С, 71,94; Н, 4,71; N, 22,49. C15H 12N4. Вычислено (%):С, 72,56; Н, 4,87; N, 22,57. Спектр ЯМР 1H 7,10-7,33 (6Н, м, 5 Н аром. + 1 СН пирид.); 7,95 (1Н, д, СН-пиримид., J=8,2); 8,31 (1Н, д, СН-пирид., J=8,1); 8,40 (1Н, д, СН-пиримид., J=8,2); 8,50 (1Н, д, СН-пирид., J=8,1); 9,19 (1Н, с, NH); 9,35 (1Н, д, СН-пирид., J=8,1). Масс-спектр, m/z 248[M]+.

ПРИМЕР 2. 2-(4-метоксифенил)амино-4-(3-пиридил)пиримидин Ib

способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180

К раствору 0,01 моль 3-ацетилпиридина в изопропиловом спирте прибавляли 0,015 моль диметилацеталя N,N-диметилформамида, смесь кипятили в течение 6 часов, затем добавляли 0,01 моль 4-метоксифенилгуанидина и кипятили еще 2 часа. Выпавший по охлаждении осадок отфильтровывали, промывали изопропиловым спиртом и перекристаллизовывали из диоксана.

Выход 68%, т.пл. 14б-148°С. Найдено (%):С, 69,44; Н, 4,98; N, 20,33. C16H14N4O. Вычислено (%):С, 69,05; Н, 5,07; N, 20,13. Спектр ЯМР 1 H 3,98 (3Н, с, СН3О); 7,12 (2Н, д, аром., J=7,8); 7,35 (3Н, м, 2 Н аром. + 1 СН пирид.); 7,78 (1Н, м, СН-пирид.); 7,95 (1Н, д, СН-пиримид., J=8,2); 8,31 (1Н, д, СН-пирид., J=8,1); 8,42 (1Н, д, СН-пиримид., J=8,2); 8,49 (1Н, д, СН-пирид., J=8,1); 9,15 (1Н, с, NH). Масс-спектр, m/z 278[M]+.

ПРИМЕР 3. 2-фениламино-4-(4-пиридинил)пиримидин Ic

способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180

К раствору 0,01 моль 4-ацетилпиридина в изопропиловом спирте прибавляли 0,015 моль диметилацеталя N,N-диметилформамида, смесь кипятили в течение 6 часов, затем добавляли 0,01 моль фенилгуанидина и кипятили еще 2 часа. Выпавший по охлаждении осадок отфильтровывали, промывали изопропиловым спиртом и перекристаллизовывали из диоксана.

Выход 63%, т.пл. 150-152°С. Найдено (%):С, 72,52; Н, 4,99; N, 22,49. C15H12N4. Вычислено (%):С, 72,56; Н, 4,87; N, 22,57. Спектр ЯМР 1 H 7,12-7,35 (5Н, м, 5 Н аром.); 7,46 (2Н, д, 2СН-пирид., J=8,2); 7,95 (1Н, д, СН-пиримид., J=8,2); 8,43 (2Н, д, 2СН-пирид., J=8,2); 8,55 (1Н, д, СН-пиримид., J=8,2); 9,16 (1Н, с, NH). Масс-спектр, m/z 248[М]+.

ПРИМЕР 4. 2-фениламино-4-(2-фуроил)пиримидин I d

способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180

К раствору 0,01 моль 2-ацетилфурана в изопропиловом спирте прибавляли 0,015 моль диметилацеталя N,N-диметилформамида, смесь кипятили в течение 6 часов, затем добавляли 0,01 моль фенилгуанидина и кипятили еще 2 часа. Выпавший по охлаждении осадок отфильтровывали, промывали изопропиловым спиртом и перекристаллизовывали из диоксана.

Выход 60%, т.пл. 137-139°С. Найдено (%):С, 70,702; Н, 4,59; N, 17,45. C14H11N3O. Вычислено (%):С, 70,87; Н, 4,67; N, 17,71. Спектр ЯМР 1 H 6,59 (1Н, т, СН-фуран., J=7,9); 7,05-7,39 (7Н, м, 5 Н аром. + 2Н фуран.); 7,95 (1Н, д, СН-пиримид., J=8,2); 8,40 (1Н, д, СН-пиримид., J=8,2); 9,13 (1Н, с, NH). Масс-спектр, m/z 237 [М] +.

ПРИМЕР 5.2-фениламино-4-(2-тиенил)пиримидин Ie

способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180

К раствору 0,01 моль 2-ацетилтиофена в изопропилов спирте прибавляли 0,015 моль диметилацеталя N,N-диметилформамида, смесь кипятили в течение 6 часов, затем добавляли 0,01 моль фенилгуанидина и кипятили еще 2 часа. Выпавший по охлаждении осадок отфильтровывали, промывали изопропиловым спиртом и перекристаллизовывали из диоксана.

Выход 51%, т.пл. 141-143°С. Найдено (%):С, 66,14; Н, 4,42; N, 16,46. C14H11N3S. Вычислено (%):С, 66,38; Н, 4,38; N, 16,59. Спектр ЯМР 1 Н 7,05-7,39 (6Н, м, 5 Н аром. + Н тиофен.); 7,46 (1Н, д, СН-тиофен., J=7,1); 7,51 (1Н, д, СН-тиофен., J=7,1) 7,95 (1Н, д, СН-пиримид., J=8,2); 8,40 (1Н, д, СН-пиримид., J=8,2); 9,13 (1Н, с, NH). Масс-спектр, m/z 253[M]+.

ПРИМЕР 6. 2-(4-метоксифенил)амино-4-(3-тиенил)пиримидин If

способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов, патент № 2486180

К раствору 0,01 моль 3-ацетилтиофена в изопропиловом спирте прибавляли 0,015 моль диметилацеталя N,N-диметилформамида, смесь кипятили в течение 6 часов, затем добавляли 0,01 моль 4-метоксифенилгуанидина и кипятили еще 2 часа. Выпавший по охлаждении осадок отфильтровывали, промывали изопропиловым спиртом и перекристаллизовывали из диоксана.

Выход 54%, т.пл. >300°С. Найдено (%): С, 63,50; Н, 3,65; N, 19,49. C15H13N3 OS. Вычислено (%): С, 63,58; Н, 4,62; N, 14,83. Спектр ЯМР 1Н 3,98 (3Н, с, СН3О); 7,12 (2Н, д, аром., J=7,8); 7,29-7,35 (3Н, м, 2 Н аром. + 1 СН-тиофен.); 7,46 (1Н, д, СН-тиофен., J=7,1); 7,51 (1Н, д, СН-тиофен., J=7,1); 7,95 (1Н, д, СН-пиримид., J=8,2); 8,42 (1Н, д, СН-пиримид., J=8,2); 9,15 (1Н, с, NH). Масс-спектр, m/z 283[M]+.

Был проведен скрининг 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов на ингибирующее действие в отношении серин-треониновых киназ, в результате чего было установлено, что представленные соединения I проявляют ингибирующую активность по отношению к различным протеин киназам в том числе и по отношению к серин-треониновой киназе Haspin (таблица).

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2486180

patent-2486180.pdf

Класс C07D401/04 связанные непосредственно

сп0соб получения соединений дигидроинденамида, фармацевтические композии, содержащие данные соединение и их применение в качестве ингибитора протеинкиназы -  патент 2528408 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака -  патент 2527952 (10.09.2014)
производные имидазола в качестве антагонистов mglur5 -  патент 2527106 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2525236 (10.08.2014)
новое производное индазола или его соль и промежуточное соединение для их получения, а также антиоксидант с их использованием, и применение производных индазола или его соли -  патент 2518076 (10.06.2014)
ароиламино- и гетероароиламино-замещенные пиперидины в качестве ингибиторов glyt-1 -  патент 2517701 (27.05.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
фенилалкилпиперазины, модулирующие активность tnf -  патент 2512567 (10.04.2014)

Класс C07D403/04 связанные непосредственно

хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
сп0соб получения соединений дигидроинденамида, фармацевтические композии, содержащие данные соединение и их применение в качестве ингибитора протеинкиназы -  патент 2528408 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
производные имидазола в качестве антагонистов mglur5 -  патент 2527106 (27.08.2014)
соединения азаазулена -  патент 2524202 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
алкил [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-метоксикарбониламино-ацетил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-фенил)-бута-1,3-диинил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил]-карбамат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний -  патент 2518369 (10.06.2014)
производные индола и бензоморфолина в качестве модулятора метаботропных глутаматных рецепторов -  патент 2517181 (27.05.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
1н-хиназолин-2,4-дионы -  патент 2509764 (20.03.2014)

Класс C07D405/04 связанные непосредственно

новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
новое бициклическое гетероциклическое соединение -  патент 2518073 (10.06.2014)
ароиламино- и гетероароиламино-замещенные пиперидины в качестве ингибиторов glyt-1 -  патент 2517701 (27.05.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
меченные радиоактивной меткой ингибиторы переносчика глицина 1 -  патент 2512529 (10.04.2014)
1н-хиназолин-2,4-дионы -  патент 2509764 (20.03.2014)
способ получения [1s-[1 ,2 ,3 (1s*,2r*),5 ]]-3-[7-[2-(3,4-дифторфенил)-циклопропиламино]-5-(пропилтио)-3h-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2-гидроксиэтокси)-циклопентан-1,2-диола и его промежуточных соединений -  патент 2509082 (10.03.2014)
низкомолекулярные модуляторы активности trp-p8 -  патент 2509079 (10.03.2014)
положительные аллостерические модуляторы м1-рецепторов на основе пираниларилметилбензохиназолинона -  патент 2507204 (20.02.2014)
производные 1,3-дигидроимидазол-2-тиона в качестве ингибиторов дофамин-бета-гидроксилазы -  патент 2501796 (20.12.2013)

Класс C07D409/04 связанные непосредственно

способ получения калиевой соли 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты -  патент 2529679 (27.09.2014)
стабильная инсектицидная композиция и способ её получения (варианты) -  патент 2523293 (20.07.2014)
стабильная пестицидная композиция на основе сульфоксимина и способ борьбы с насекомыми -  патент 2518251 (10.06.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
способ получения 2-(2-тиенил)пиррола -  патент 2514945 (10.05.2014)
положительные аллостерические модуляторы м1-рецепторов на основе пираниларилметилбензохиназолинона -  патент 2507204 (20.02.2014)
замещенные пирролидин-2-карбоксамиды -  патент 2506257 (10.02.2014)
8-замещенные производные изохинолина и их применение -  патент 2504544 (20.01.2014)
новое производное пиррола, имеющее в качестве заместителей уреидогруппу, аминокарбонильную группу и бициклическую группу, у которых могут быть заместители -  патент 2500669 (10.12.2013)
новые пиррольные ингибиторы s-нитрозоглутатионредуктазы в качестве терапевтических агентов -  патент 2500668 (10.12.2013)
Наверх