ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

способ консервативного лечения рецидивирующего гемофтальма при диабетической ретинопатии

Классы МПК:A61K31/195  имеющие аминогруппу
A61K31/20  имеющие карбоксильную группу, связанную с ациклической цепью из семи или более атомов углерода, например стеариновая, пальмитиновая или арахидоновая кислота
A61K31/4415  пиридоксин, например витамин В6
A61K31/519  орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами
A61K31/714  кобаламины, например цианокобаламин, витамин В12
A61K36/87 Vitaceae или Ampelidaceae (семейство виноградовых), например винный виноград, мускатный виноград или виноградовник (ампелопсис)
A61P27/02 офтальмологические агенты
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное бюджетное учреждение "Московский научно-исследовательский институт глазных болезней имени Гельмгольца" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-04-25
публикация патента:

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для лечения рецидивирующего гемофтальма при диабетической ретинопатии. Для этого постоянно 2 раза в день вводят Эндотелон в дозе 150 мг, Транексам 500 мг, Дицинон 250 мг. Дополнительно вводят Ангиовит в течение 1 месяца по 1 таблетке в день, 3 раза в год. Способ позволяет обеспечить долговременную ремиссию и стабилизацию зрительных функций за счет комплексного воздействия на морфо-функциональные изменения эндотелия и нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. 1 пр., 4 табл.

Изобретение относится к офтальмологии и предназначено для лечения рецидивирующего гемофтальма (кровоизлияния в стекловидное тело) в комплексном лечении тяжелой пролиферативной диабетической ретинопатии.

Сахарный диабет (СД) является одной из важнейших медико-социальных проблем во всем мире, что объясняется огромным количеством больных СД (в мире их насчитывается более 180 млн) и тяжестью его осложнений [1, 5, 15].

В основе патологических изменений при СД лежит генерализованное поражение сосудистой системы - макро- и микроангиопатия. Длительность и качество жизни больных СД в настоящее время определяется развитием поздних сосудистых осложнений этого заболевания, одним из которых является диабетическая ретинопатия (ДР). Среди причин слепоты в возрастной группе до 50 лет ДР занимает первое место [5, 15, 7, 9, 19, 23].

Длительное время существование и развитие ДР не приводит к снижению остроты зрения, и даже возникновение на глазном дне новообразованных сосудов, свидетельствующее о наступлении пролиферативной ДР, остается для пациента бессимптомным. Резкая и значительная потеря зрения у этих пациентов часто бывает связана с развитием массивного кровоизлияния в стекловидное тело (гемофтальмом), знаменуя переход в осложненную пролиферативную ДР [11]. Появление крови в стекловидном теле значительно затрудняет или делает невозможным своевременное проведение основного метода лечения пролиферативной диабетической ретинопатии - панретинальной лазерной коагуляции, доказавшей свою эффективность в крупномасштабных международных рандомизированных многоцентровых исследованиях [17, 21].

Гемофтальм не просто приводит к снижению зрения из-за помутнения стекловидного тела, при кровоизлияниях витреальная полость выступает как депо скопившихся продуктов обмена, оказывающих вместе с излившейся кровью повреждающее действие на структуры витреального геля и клетки внутренних оболочек глаза. После обширных кровоизлияний в стекловидное тело часть сгустков организуется и образует соединительнотканные тяжи, способствующие возникновению тракционной отслойки сетчатки [6].

С целью наиболее быстрой эвакуации крови при гемофтальме используют хирургический способ лечения - витрэктомию. Однако общее число осложнений, таких как повторные кровоизлияния, ятрогенные разрывы и отслойка сетчатки, развитие рубеоза радужки и неоваскулярной глаукомы, при витрэктомии составляет до 25-40%. Кроме того, даже успешно проведенное высокотехнологичное хирургическое лечение, в том числе в сочетании с антиангиогенными препаратами, далеко не всегда приводит к хорошему функциональному результату [8].

Известен способ консервативного лечения гемофтальма при ДР препаратом гемаза [3]. Препарат гемаза создан сотрудниками научно-производственного объединения «Техноген» совместно с Российским кардиологическим научно-производственным комплексом Минздравмедпрома России (РКНПК МЗМП). Гемаза представляет собой лиофилизированный ферментный препарат, содержащий смесь рекомбинантной проурокиназы (РПУ) с декстраном и хлоридом натрия. Гемаза катализирует превращение плазминогена в плазмин - сериновую протеазу, способную лизировать фибриновые сгустки. Гемаза обладает низкой токсичностью и хорошей переносимостью. Применение гемазы показало, что рассасывание гемофтальма происходит в сроки от 15 до 30 суток (в среднем за 21,8±5,6 дня). При применении гемазы у пациентов с ДР эффективность курса лечения внутриглазных кровоизлияний была максимальной при первом кровоизлиянии и снижалась при последующих рецидивах. Отмечено снижение эффективности препарата при развитии процессов швартообразования в стекловидном теле. При тяжелых пролиферативных изменениях с рубеозом сетчатки и рецидивирующими геморрагическими осложнениями применение гемазы может быть сопряжено с увеличением риска рецидива кровоизлияния. Гемаза разлагает фибрин сгустка крови, но может также разрушать нормальные компоненты системы гемостаза, способствуя кровотечению [3, 10].

При ДР геморрагический синдром в большей степени обусловлен нарушениями сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. В начальной стадии ДР отмечается гиперагрегация тромбоцитов на фоне тенденции к внутрисосудистому свертыванию крови с нарушениями микроциркуляции, фокальной окклюзией капилляров и фокальной ишемией сетчатки с последующей патологической проницаемостью стенок ретинальных сосудов с появлением отека и геморрагических проявлений на глазном дне [14]. При пролиферативной ДР, сопровождающейся рецидивирующими внутриглазными кровоизлияниями, наблюдается не нарастание гиперагрегации, а, напротив, резкое снижение функциональной активности тромбоцитов с нарушением реакции высвобождения и адгезии. В процессе реакции высвобождения из плотных гранул тромбоцитов выделяется ряд биологически активных веществ, в т.ч серотонина и тромбоцитарного фактора 4 и адгезивного белка фибронектина, необходимых для агрегации кровяных пластинок, свертывания крови, поддержания спазма кровяных сосудов, а также регулирующих обменные процессы, проницаемость и резистентность сосудистой стенки. Освобождающийся тромбоцитарный фактор роста (ТФР) способствует репаративным процессам [10].

Эффективным считается известный способ консервативного лечения рецидивирующего гемофтальма при ДР с помощью активированной аутоплазмы (АПА) (Способ лечения кровоизлияний во внутренние среды и оболочки глаза. Патент RU 2115396 С1, 1998), выбранный ближайшим аналогом заявленного способа. Способ основан на применении аутоплазмы, изготовленной из венозной крови пациента, путем введения 0,3-0,4 мг/мл АТФ и 0,1-0,2 ЕД/мл тромбина в богатую тромбоцитами плазму, встряхивания в стерильных пробирках с последующим центрифугированием. Через 30-40 минут полученный препарат вводят пациенту по 0,3-0,5 мл парабульбарно и 5-10 мл - внутримышечно. Курс лечения составляет 10-12 парабульбарных и внутримышечных инъекций в течение 2-3 недель. Каждая последующая инъекция требует получения свежей аутоплазмы. В основу способа положен эффект реакции высвобождения из плотных гранул тромбоцтов веществ, стимулирующих агрегацию, адгезию тромбоцитов и фибринолиз. Однако у пациентов с рецидивирующими внутриглазными кровоизлияниями при ДР эффект от применения АПА оказался низким - только в 23,5% случаях и кратковременным. Кроме того, получение АПА в данной группе пациентов вызвало определенные трудности из-за имеющейся дисфункции тромбоцитов - отсутствие эффекта реакции высвобождения, являющейся основой получения активированной аутоплазмы. При увеличении дозы АТФ для получения АПА отмечался негативный эффект - резкая болезненность при парабульбарном введении у пациентов, а увеличение количества тромбина приводило к повышенному преобразованию фибриногена в фибрин, т.е также приводило к побочным негативным эффектам. Способ не стандартизован, требует стирильных условий для получения АПА, обладает кратковременным эффектом и не является профилактикой рецидивов гемофтальмов [10].

Кровоизлияние в стекловидное тело возникает по причине выхода элементов крови из новообразованных сосудов, образовавшихся в процессе неоангиогенеза. Следовательно, в основе разработки консервативной терапии осложненной пролиферативной ДР должно лежать комплексное воздействие на морфофункциональные изменения эндотелия и нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза [2, 13], а также предотвращение рецидивов внутриглазных кровоизлияний из новообразованных сосудов.

Таким образом, проблему лечения рецидивирующего гемофтальма при пролиферативной ДР в настоящее время, с нашей точки зрения, следует рассматривать исходя из следующих задач.

1. Остановка кровотечения

2. Уменьшение проницаемости сосудистой стенки

3. Нормализация функциональных изменений тромбоцитов

4. Нормализация показателей общего и локального гемостаза

5. Профилактика рецидивов интравитреальных кровоизлияний

6. Регрессия новообразованных сосудов

7. Долговременная стабилизация зрительных функций

Задачей предлагаемого способа является создание эффективного и безопасного способа лечения пациентов с пролиферативной ДР, осложненной рецидивирующими кровоизлияниями в стекловидное тело. Техническим результатом предлагаемого способа является долговременная ремиссия и стабилизация зрительных функций.

Технический результат достигается за счет применения комбинации ангиопротекторов Эндотелона и Ангиовита с гемостатиками Транексамом и Дициноном в определенном режиме.

Для решения поставленных задач в заявленном способе предложено применять комбинацию ангиопротекторов (препарат Эндотелон, в дозе 150 мг 2 раза в день постоянно + Ангиовит 1 табл. в день - 1 месяц с повторными курсами 3 раза в год) и гемостатиков (препарат Транексам 500 мг × 2 раза в день + Дицинон 250 мг × 2 раза в день в непрерывном режиме).

Гемостатический эффект Транексама (Экзацила) объясняется, как известно, не только стимулирующим влиянием на функцию тромбоцитов, но и нормализующим действием на проницаемость и резистентность капилляров, усилением активации фактора XII и "моста" между факторами VII и XII, подавлением фибринолиза за счет уменьшения выхода активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов [20, 22].

Дицинон способствует повышению адгезии и агрегации тромбоцитов, что, в конечном счете, приводит к остановке или уменьшению кровоточивости. Кроме того, он увеличивает скорость образования первичного тромба и усиливает его ретракцию, практически не влияет на концентрацию фибриногена и протромбиновое время. Обладая антигиалуронидазной активностью и стабилизируя аскорбиновую кислоту, препятствует разрушению и способствует образованию в стенке капилляров мукополисахаридов с большой мол. массой, повышает резистентность капилляров, снижает их хрупкость, нормализует проницаемость при патологических процессах. Уменьшает выход жидкости и диапедез форменных элементов крови из сосудистого русла, улучшает микроциркуляцию. Не обладает гиперкоагуляционными свойствами, не способствует тромбообразованию, не оказывает сосудосуживающего действия [4].

Динамика показателей агрегации тромбоцитов у пациентов с ДР до и после лечения препаратами Транексам и Дицинон представлена в таблице 1.

Как видно из таблицы 1, применение комбинации препаратов Транексам и Дицинон вызывало наибольшее повышение агрегации, адгезии и реакции высвобождения тромбоцитов.

Препарат Эндотелон является ангиопротектором последнего поколения. Производные флавана, входящие в состав препарата, активируют синтез эластина и коллагена в сосудистой стенке, оказывают защитное действие на эндотелий сосудов, стабилизируя клеточные мембраны, и тем самым способствуют уменьшению проницаемости сосудистой стенки [12, 18, 24].

Одновременно с Эндотелоном нами предложено использовать ангиопротектор Ангиовит, в состав которого входят витамины В6 - 4 мг/сут., В12 - 6 мкг/сут., фолиевая кислота - 5 мг/сут., участвующие в обмене гомоцистеина, в повышенном количестве присутствующего у пациентов с ДР. Гомоцистеин обладает токсическим ангинальным действием и приводит к дисфункции эндотелия. Связь гипергомоцистеинемии с недостаточностью ферментов, участвующих в метаболизме гомоцистеина, и с дефицитом витаминов, являющихся донаторами этих ферментов, послужила основанием для использования в профилактике и лечении у больных ДР [16].

Наилучший эффект был получен при комбинации этих препаратов. Результаты сравнительного исследования приведены в таблицах 2 и 3.

Как видно из таблицы 2, только при заявленном способе достигается профилактика рецидивов гемофтальма и возникает полная резорбция крови, но несколько медленнее, чем при применении Гемазы при первом гемофтальме и не отличающаяся при последующих рецидивах.

Из таблицы 3 видно, что только при применении заявленного способа у пациентов с ДР значительно повышается острота зрения и сохраняется в течение длительного периода (исследования проводились в течение 3-х лет).

Новизна заявленного способа заключается в ранее не применяемой комбинации препаратов (Дицинон, Транексам, Эндотелон, Ангиовит) и режимах их использования, а именно Дицинон, Транексам, Эндотелон в непрерывном режиме, Ангиовит - курсами, что позволило достигнуть долговременную ремиссию и стабилизацию зрительных функций у пациентов с ДР.

При отмене или снижении дозы одного или нескольких препаратов, рекомендованных для непрерывного применения, а именно Дицинона, Транексама (Экзацила) и Эндотелона, у пациентов в короткие сроки - через 1-2 дня отмечалось снижение остроты зрения, сопровождающее жалобами на появление «тумана перед глазами», повышалась проницаемость сосудов для плазмы с частичным диапедезом эритроцитов. При возвращении на прежний постоянный режим приема препарата/препаратов острота зрения возвращалась к исходной. При использовании препарата Ангиовит курсами по 1 месяцу у обследованных пациентов отмечалась стойкая нормализация уровня гомоцистеина в течение 3-х месяцев.

Мы отказались от использования фибринолитиков для более быстрой резорбции крови при гемофтальме. Использование различных протео- и фибринолитические ферментов, в т.ч коллализина, урокиназы, стрептокиназы, тканевого активатора плазминогена, гемазы, обладающих большей или меньшей специфичностью к фибрину, имеет целый ряд существенных недостатков. Так, при местном введении не достигается оптимальная концентрация фибринолитика, необходимая для лизиса крови, увеличение разовой вводимой дозы препарата приводит к рецидивам геморрагии, токсическому воздействию на оболочки глаза. Ферменты нестабильны, быстро выводятся из организма, инактивируются ингибиторами. Многократное их применение ведет к возникновению аллергических реакций, эффективность применения препаратов максимальна при первом кровоизлиянии и снижается при последующих рецидивах [6].

Применение Транексама (Экзацила), как видно из таблицы 2, не удлиняло время резорбции крови при повторных внутриглазных кровоизлияниях, а в комбинации с Дициноном, Эндотелоном и Ангиовитом приводило к долговременной профилактике рецидивов гемофтальмов.

Заявленный способ лечения проведен у 19 больных (14 женщин, 5 мужчин) СД 1 типа (11 человек) и 2 типа (8 человек) с двусторонней пролиферативной ДР, осложненной рецидивирующим гемофтальмом (38 глаз) в возрасте 22-67 лет (средний возраст 51±4,7 лет). Средняя длительность СД составила 18,9±6,9 лет. Срок наблюдения составил 3 года.

Все пациенты в анамнезе имели рецидивирующий (более 3 раз) гемофтальм.

Лазерная коагуляция (ЛК) в том или ином объеме ранее проводилась на 24 глазах, на 14 глазах проведения ЛК не представлялось возможным из-за рецидивирующих гемофтальмов.

Острота зрения у пациентов колебалась от 0,01 до 0,4; средняя острота зрения в группе составила 0,1±0,02. Глазное дно на момент начала исследования не просматривалось на 27 (71%) глазах, частично визуализировалось на 11 глазах (29%).

За период наблюдения острота зрения в группе прогрессивно повышалась, достигла максимальных значений через 1,5 года наблюдения и сохранялась в течение 3 лет. Повышение остроты зрения на 0,1-0,5 строчек отмечалось на 34 глазах (90%), на 4 глазах (10%) острота зрения осталась исходной. Динамика средней максимально корригированной остроты зрения в течение 3 лет наблюдения представлена в табл.4

Проведенная терапия способствовала резорбции крови в стекловидном теле через 2-4 месяца от начала терапии и препятствовала повторным кровоизлияниям, что позволило провести панретинальную лазерную коагуляцию в адекватном объеме, добиться регрессии новообразованных сосудов и повысить остроту зрения в 90% случаев. В течение 3 лет наблюдения стабилизация изменений на глазном дне отмечалась в 97% случаев.

Способ осуществляют следующим образом. Больному с рецидивирующим гемофтальмом на фоне пролиферативной диабетической ретинопатии применяют комбинацию ангиопротекторов: препарат Эндотелон, в дозе 150 мг 2 раза в день постоянно, Ангиовит по 1 таблетке в день в течение 1 месяца с повторными курсами 3 раза в год, и гемостатиков: препарат Транексам 500 мг × 2 раза в день, Дицинон 250 мг × 2 раза в день в непрерывном режиме.

Пример

Больная Л.Е.В., 51 г. Диагноз: сахарный диабет 1 типа. Тяжелая пролиферативная диабетическая ретинопатия обоих глаз, рецидивирующий гемофтальм.

Первый эпизод гемофтальма в 2005 г., в последующие 3 года рецидивы гемофтальмов участились от 1-2 в месяц до 2-3 раз в неделю. Проведение панретинальной лазерной коагуляции (ПЛК) было невозможным из-за отсутствия прозрачности оптических сред глаза. Эпизодически, по мере резорбции крови, осуществлялись сеансы лазерной коагуляции, однако отсутствие возможности для выполнения ее адекватного объема приводило к рецидивам гемофтальма. Пациентка практически не выходила из дома. С февраля 2009 начата терапия комбинацией гемостатиков и ангиопротекторов: препарат Эндотелон, в дозе 150 мг 2 раза в день постоянно + Ангиовит 1 табл. в день - 1 месяц с повторными курсами 3 раза в год + препарат Транексам 500 мг × 2 раза в день + Дицинон 250 мг × 2 раза в день в непрерывном режиме.

До начала лечения максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) правого глаза составляла 0,05, левого глаза - 0,01. Глазное дно обоих глаз не визуализировалось из-за массивного кровоизлияния в стекловидное тело. У пациентки отмечалось снижение агрегации тромбоцитов с АДФ (42%, норма 60-80%) и коллагеном (34%, норма 50-70%) и снижение реакции высвобождения тромбоцитов (50%, норма 85-100%), был повышен уровень гомоцистеина до 26 ммоль/л (норма 5-12 ммоль/л). Пациентка получала экзацил 1000 мг/сут., дицинон 500 мг/сут., эндотелон 300 мг/сут. постоянно и ангиовит 1 табл. в день курсами по 1 месяцу 3 раза в год.

Через 3 мес. от начала лечения при лабораторном обследовании отмечена нормализация функции тромбоцитов и уровня гомоцистеина с последующей стабилизацией в течение всего срока наблюдения.

В течение первого года наблюдения на фоне лечения отмечалось прогрессивное «урежение» рецидивов гемофтальма. МКОЗ правого глаза повысилась до 0,5, левого глаза - до 0,3 (соответственно в 10 и 30 раз относительно исходных значений). Постепенная резорбция крови в стекловидном теле позволила, проводя 1 сеанс лазеркоагуляции в 1-3 месяца, завершить ПЛК в полном объеме и добиться регрессии новообразованных сосудов на глазном дне. Заметно улучшилось качество жизни пациентки: пациентка могла пользоваться компьютером, читать книги, совершила туристическую поездку в страны Европы. Через 3 года МКОЗ правого глаза достигла 0,7, левого глаза - 0,45. В течение второго и третьего года от начала лечения у пациентки не было случаев рецидива гемофтальма. Через 3 года от начала терапии комбинацией гемостатиков и ангиопротекторов пациентка совершила туристическую поездку в Горный Алтай с непродолжительным конным маршрутом и сплавом по реке Катунь без офтальмологических и соматических осложнений.

Таким образом, предлагаемый способ комбинированного лечения рецидивирующего гемофтальма обеспечивает долговременную ремиссию и стабилизацию зрительных функций.

Таблица 1
Показатели тромбоцитарного гемостаза у больных ДР до и через 1 месяц ежедневного приема препаратов
Показатели тромбоцитарного гемостаза Динамика показателей
До лечения 1 После лечения
Транексам 2Дицинон 3Транексам + Дицинон 4
Агрегпация на: АДФ 1×10-5 M, % 45,4±2,950,3±3,1 58,3±3,1 70,3±3,1
Адреналин, %38,6±3,1 44,6±3,2 54,6±3,264,6±3,2
Коллаген, % 41,7±3,3 48,4±2,958,4±2,9 68,4±2,9
Адгезия, % 15,2±1,216,4±1,9 17,4±1,9 24,4±1,9
Реакция высвобождения, % 42,3±5,262,4±3,4 73,4±3,4 103,4±3,4
Примечание: P1-2<0,01, Р1-3<0,01, P1-4<0,001

Таблица 2
Сравнительная характеристика способов-аналогов и заявленного способа у пациентов с ДР
Оценка проводимой терапии Способы-аналоги Заявленный метод n=29
Гемаза n=32АПА n=36способ консервативного лечения рецидивирующего гемофтальма при   диабетической ретинопатии, патент № 2485944
Рецидивы гемофтальма ++ -
Пролиферация и неоваскуляризация сохраняетсясохраняется снижается
Резорбция крови (сроки) Полная при первичном гемофтальме - через 15-20 д. При последующих рецидивах - через 2-4 мес.неполная Полная через 2-4 мес.

Таблица 3
Динамика остроты зрения у пациентов с ДР при использовании способов-аналогов и заявленного способа
Методы лечения Динамика остроты зрения, средние значения остроты зрения
До лечения Через 1 мес. Через 3 мес.Через 12-36 мес.
Гемаза n=320,18+0,08 0,22+0,07 0,18+0,010,15+0,03
АПА n=14 0,16+0,09 0,17+0,020,18+0,03 0,16+0,02
Заявленный способ n=29 0,1±0,02 0,21±0,030,27±0,03 0,39±0,03

Таблица 4
Динамика средней максимально корригированной остроты зрения у пациентов с ДР
СрокДо леч. 3 мес. 6 мес.9 мес. 12 мес. 15 мес.18 мес. 21 мес. 24 мес.27 мес. 30 мес. 33 мес.36 мес.
Острота зрения (М±m)0,1±

0,02
0,21±0,03 0,27±0,03 0,29±0,030,34±0,04 0,37±0,03 0,39±0,040,39±0,04 0.38±0,03 0,39±0,030.37±0,03 0,39±0,04 0,39±0,03

Список литературы

1. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. - М., 1994. - С.384.

2. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед, 2001. - 285 с.

3. Бойко Э.В., Даниличев В.Ф., Сажин Т.Г. О применении нового фибринолитика гемаза в лечении острых нарушений кровообращения в сосудах сетчатки // Вопросы офтальмоэндокринологии и сосудистой патологии глаз. - Материалы региональной научно-практической конф. Офтальмологов и эндокринологов. - Красноярск. - 1999. - С.86-87.

4. Григорьев А.В., Давыдова Н.Г., Давыдова Г.А., Чеснокова Н.Б. Клинико-биохимические параметры крови у больных с пролиферативной диабетической ретинопатией, обоснование метода их коррекции. // VII Съезд офтальмологов России. Москва. - 2000. - Тездокл, Часть 1. - С.429-430.

5. Дедов И.И., Шестакова М.В., Аметов А.С., Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Майоров А.Ю., Мкртумян A.M., Петунина Н.А., Сухарева О.Ю. Проект «Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии сахарного диабета 2 типа». // Сахарный диабет, 1. - 2011 г., стр.95-105.

6. Евграфов В.Ю., Алябьева Ж.Ю. Внутриглазные кровоизлияния диабетического генеза: современные представления о патогенезе и ферментотерапии. // Вестн. Офтальмол. - 1995 - № 4. - С.35-37.

7. Евграфов В.Ю. Диабетическая ретинопатия: патогенез, диагностика, лечение: Автореф. Дис. способ консервативного лечения рецидивирующего гемофтальма при   диабетической ретинопатии, патент № 2485944 докт. мед. наук. - М., 1996. - 47 с.

8. Илюхин П.А. Применение антиангиогенных факторов в хирургическом лечении пролиферативной диабетической ретинопатии. Дис.способ консервативного лечения рецидивирующего гемофтальма при   диабетической ретинопатии, патент № 2485944 канд. мед. наук. М., 2012.

9. Кацнельсон Л.А., Форофонова Т.И., Бунин А.Я. Сосудистые заболевания глаз. - М.: Медицина, 1990. - С.43-82, 126-150.

10. Лысенко B.C. Геморрагический синдром при сосудистых заболеваниях сетчатки (патогенез, лечение, профилактика). Дис.способ консервативного лечения рецидивирующего гемофтальма при   диабетической ретинопатии, патент № 2485944 д-ра мед. наук. М., 2003.

11. Нероев В.В., Рябина М.В., Охоцимская Т.Д. Современные аспекты лечения диабетической ретинопатии. Пособие для врачей. М., 2004.

12. Петрищев Н.Н., Власов Т.Д Физиология и патофизиология эндотелия / В кн. Дисфункция эндотелия: причины, механизмы, фармакологическая коррекция, С.-Петербург. - С.4-38.

13. Суханова Г.А. Выявление и коррекция нарушений гемостаза при мезенхимальных дисплазиях: Дисс.способ консервативного лечения рецидивирующего гемофтальма при   диабетической ретинопатии, патент № 2485944 канд. мед. наук. - Барнаул, 1993. - 203 с.

14. Тариш Набиль Абдул Гани. Применение препарата «асколонг» в лечении препролиферативной диабетической ретинопатии. Дис.способ консервативного лечения рецидивирующего гемофтальма при   диабетической ретинопатии, патент № 2485944 канд. мед. наук. М., 2004.

15. American Diabetes Association: Diabetes Retinopathy. Diabetes Care 2002, 25 (1):590-3.

16. Balakrishna N, Pitla S, Reddy PY, Mudili S, Lopamudra P, Suryanarayana P, Viswanath K, Ayyagari R, Reddy GB. Status of B-vitamins and homocysteine in diabetic retinopathy: association with vitamin-B12 deficiency and hyperhomocysteinemia. PLoS One. 2011; 6 (11): e26747. Epub 2011 Nov 1.

17. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group. Early photocoagulation for diabetic retinopathy. ETDRS report number 9. // Ophthalmology. - 1991. - V.98. - P.767-785.

18. Gusak VK, Shtutin AA, Rodin IuV, Ilспособ консервативного лечения рецидивирующего гемофтальма при   диабетической ретинопатии, патент № 2485944 iushchenko SV, Iurchuk AIu. Application of preparation endotelon in complex treatment of chronic arterial insufficiency of lower extremities. Klin Khir. 2000 Oct; (10):7-9.

19. Klein R., Klein B.E., Moss S.E. Visual impairment in diabetes. Ophthalmology 1984; 91:1-9.

20. Laatikainen L, Summanen P, Immonen I.Effect of tranexamic acid on postvitrectomy haemorrhage in diabetic patients. Int Ophthalmol. 1987 Jun; 10(3):153-5.

21. Photocoagulation treatment of proliferative diabetic retinopathy: the second report of diabetic retinopathy study findings. Ophthalmology 1978 Jan; 85 (1): 82-106.

22. Ramezani AR, Ahmadieh H, Ghaseminejad AK, Yazdani S, Golestan B. Effect of tranexamic acid on early postvitrectomy diabetic haemorrhage; a randomised clinical trial. Br J Ophthalmol. 2005 Aug; 89(8): 1041-4.

23. Sjolie A.K., Stephenson J., Aldington S. Fuller J and the EURODIAB complications study group. Retinopathy and vision loss in insulin-dependent diabetes in Europe. Ophthalmology 1997; 104: 252-260.

24. Soyeux A, Seguin JP, Le Devehat C, Bertrand A. Endotelon. Diabetic retinopathy and hemorheology (preliminary study). Bull Soc Ophtalmol Fr. 1987 Dec; 87(12):1441-4.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ консервативного лечения рецидивирующего гемофтальма при диабетической ретинопатии, отличающийся тем, что для лечения постоянно 2 раза в день используют Эндотелон в дозе 150 мг 2 раза в день, Транексам 500 мг, Дицинон 250 мг и в течение 1 месяца по 1 таблетке в день Ангиовит 3 раза в год.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2485944

patent-2485944.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/195  имеющие аминогруппу

Класс A61K31/20  имеющие карбоксильную группу, связанную с ациклической цепью из семи или более атомов углерода, например стеариновая, пальмитиновая или арахидоновая кислота

Патенты РФ в классе A61K31/20:
лечебное средство профилактики и лечения хронических заболеваний печени -  патент 2526172 (20.08.2014)
жирные кислоты и глицериды со средней длиной цепи в качестве нефропротективных средств -  патент 2519215 (10.06.2014)
ранозаживляющий препарат -  патент 2517065 (27.05.2014)
применение 2-гидроксипроизводных полиненасыщенных жирных кислот в качестве лекарственных препаратов -  патент 2513995 (27.04.2014)
питательная композиция для содействия здоровому развитию и росту -  патент 2508121 (27.02.2014)
композиции и способы усиления когнитивной функции -  патент 2507742 (27.02.2014)
питательная композиция, способствующая здоровому развитию и росту -  патент 2501553 (20.12.2013)
бронхолитическое средство на основе простагландина -  патент 2500397 (10.12.2013)
распадающаяся во рту композиция, содержащая полиненасыщенные жирные кислоты, не имеющая неприятного запаха или вкуса -  патент 2493842 (27.09.2013)
композиция для регулирования прохождения катализируемых липазой реакций -  патент 2491057 (27.08.2013)

Класс A61K31/4415  пиридоксин, например витамин В6

Патенты РФ в классе A61K31/4415:
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
способ уменьшения симптомов употребления алкоголя -  патент 2526157 (20.08.2014)
фармацевтическая композиция для профилактики и лечения сосудистых нарушений и нейропатий -  патент 2521199 (27.06.2014)
нестероидные противовоспалительные средства на основе производных пиридоксина -  патент 2513089 (20.04.2014)
способ дезинтоксикационно-инфузионного лечения больных при употреблении психотропных продуктов из конопли -  патент 2503449 (10.01.2014)
способ лечения язвы роговицы -  патент 2494735 (10.10.2013)
композиция для профилактики железодефицитной анемии -  патент 2491948 (10.09.2013)
мультивитаминная/минеральная композиция для борьбы с эффектами экологического стресса, повышения иммунитета и повышения активности, направленная на недостаточности витаминов и минералов без негативных побочных эффектов мегадозовой пищевой добавки -  патент 2484824 (20.06.2013)
фармацевтическая композиция, обладающая гепатопротекторным, гиполипидемическим, иммуностимулирующим и нормализующим деятельность почек действием, и способ ее получения -  патент 2483712 (10.06.2013)
фармацевтическая противотуберкулезная комбинированная композиция -  патент 2478389 (10.04.2013)

Класс A61K31/519  орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами

Патенты РФ в классе A61K31/519:
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена -  патент 2527970 (10.09.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
способ коррекции тромбофилических нарушений гемостаза во время беременности -  патент 2524653 (27.07.2014)
производные тиено[3,2-d]пиримидина, обладающие ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы -  патент 2524210 (27.07.2014)
комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения -  патент 2523890 (27.07.2014)
лекарственное средство, включающее совместное применение или комбинацию ингибитора dpp-iv и другого лекарственного средства для лечения диабета -  патент 2523552 (20.07.2014)
замещенные пиразоло[1,5-a]пиримидиновые соединения как ингибиторы трк киназы -  патент 2523544 (20.07.2014)
производное трициклического пиразолопиримидина -  патент 2520966 (27.06.2014)
способ лечения замедленной элиминации метотрексата после его высокодозной инфузии при опухолях головного мозга у детей -  патент 2516924 (20.05.2014)

Класс A61K31/714  кобаламины, например цианокобаламин, витамин В12

Патенты РФ в классе A61K31/714:
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
фармацевтическая композиция для профилактики и лечения сосудистых нарушений и нейропатий -  патент 2521199 (27.06.2014)
способ лечения люэтической оптической нейропатии -  патент 2494775 (10.10.2013)
способ лечения и оздоровления организма человека -  патент 2488376 (27.07.2013)
фармацевтическая композиция, обладающая гепатопротекторным, гиполипидемическим, иммуностимулирующим и нормализующим деятельность почек действием, и способ ее получения -  патент 2483712 (10.06.2013)
способ вторичной профилактики гепатобилиарных дисфункций у детей в условиях повышенной контаминации биосред фенолом, формальдегидом, метанолом -  патент 2478395 (10.04.2013)
композиция для повышения работоспособности спортсменов (варианты) -  патент 2473359 (27.01.2013)
стабилизация витамина в12 -  патент 2472528 (20.01.2013)
способ лечения дефицита витамина b12 -  патент 2469728 (20.12.2012)
композиция, обладающая адаптогенным, общеукрепляющим и повышающим работоспособность действием -  патент 2468791 (10.12.2012)

Класс A61K36/87 Vitaceae или Ampelidaceae (семейство виноградовых), например винный виноград, мускатный виноград или виноградовник (ампелопсис)

Патенты РФ в классе A61K36/87:
способ лечения артериальной гипертонии с метаболическим синдромом -  патент 2504390 (20.01.2014)
способ профилактики преждевременного старения организма человека -  патент 2502517 (27.12.2013)
способ диетического и профилактического питания при возрастных изменениях сердечно-сосудистой системы человека -  патент 2483745 (10.06.2013)
пригодная для распыления композиция, содержащая экстракт из листьев красного винограда -  патент 2482864 (27.05.2013)
способ приготовления настойки амурского винограда -  патент 2482169 (20.05.2013)
способ комплексного оздоровления организма человека в процессе экоаудита и экомониторинга -  патент 2481846 (20.05.2013)
способы лечения и предупреждения мукозита производными антоцианидина -  патент 2438693 (10.01.2012)
способ снижения артериального давления у индивидов с состоянием, предшествующим гипертензии, и/или у индивидов с метаболическим синдромом -  патент 2427382 (27.08.2011)
виноградный экстракт (варианты) и способ его изготовления (варианты) -  патент 2425594 (10.08.2011)
средство "куримало" ("км"), снижающее тягу к курению -  патент 2417095 (27.04.2011)

Класс A61P27/02 офтальмологические агенты

Патенты РФ в классе A61P27/02:
глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в -  патент 2528912 (20.09.2014)
способ комбинированного лечения ретиноваскулярного макулярного отека -  патент 2527360 (27.08.2014)
фармацевтическая антиангиогенная композиция для лечения заболеваний глаз -  патент 2526825 (27.08.2014)
способ лечения монокулярного оптического неврита при рассеянном склерозе -  патент 2523146 (20.07.2014)
профилактика и лечение патологических состояний глаз, вызванных комплементом -  патент 2522976 (20.07.2014)
способ лечения кератоконуса у пациентов с тонкой роговицей -  патент 2522386 (10.07.2014)
способ лечения трофических эрозий роговицы -  патент 2522381 (10.07.2014)
способ лечения атрофической возрастной макулярной дегенерации -  патент 2521338 (27.06.2014)
стабилизированные фармацевтические субмикронные суспензии и способы их получения -  патент 2521258 (27.06.2014)
офтальмологическое фармацевтические композиции для неоангиогенных патологий глаза -  патент 2519739 (20.06.2014)


Наверх