этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты и способ их получения

Классы МПК:C07D471/10 спиро-конденсированные системы
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-02-07
публикация патента:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса спиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пирролов}, а именно к этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты общей формулы

этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты   и способ их получения, патент № 2485120 где R=CH2Ph, С6Н11-с, Ph, C6H4OMe-4, С6Н4 Ме-4; Alk=CH2Ph, All, также изобретение относится и к способу их получения. Технический результат - получение новых соединений, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающие анальгетической активностью. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса спиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пирролов} и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известны структурные аналоги заявленных соединений - этил 3',7-диоксо-5'-фенил-1,6-дигидро-1'H-спиро{индено[1,2-b]хинолин-6,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты, являющиеся продуктами взаимодействия 5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов с 3-ариламино-1H-инден-1-онами, образующиеся по следующей схеме (Дмитриев М.В., Силайчев П.С., Алиев З.Г., Масливец А.Н. Спиро-гетероциклизация 1H-пиррол-2,3-диона под действием 3-ариламино-1H-инден-1-онов // ЖОрХ. 2011. Т.47, вып.2. С.309-310):

этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты   и способ их получения, патент № 2485120

К недостаткам данного способа относится невозможность получения этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов и расширения арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов (Iа-д) с 3-алкиламино-5,5-диметилциклогекс-2-енонами (IIа, б) и индан-1,3-дионом в соотношении 1:1:1 в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:

этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты   и способ их получения, патент № 2485120

Процесс ведут при температуре 110-150°C, а в качестве растворителя используют абсолютный n-ксилол либо другие высококипящие инертные апротонные растворители.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Этил 1',5-дибензил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилат (IIIа).

К раствору 1.0 ммоль 1-бензил-5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-диона (Iа) в 15 мл абсолютного n-ксилола добавляли 1.0 ммоль 3-бензиламино-5,5-диметилциклогекс-2-енона (IIа) и 1 ммоль индан-1,3-диона, кипятили в течение 3 ч, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси этилацетата и бензола 1:1. Выход 69%, т.пл. 232-233°C. Соединение (IIIа) C44H38N2O 5.

Найдено, %: С 78.17; Н 5.55; N 4.30

Вычислено, %: С 78.32; Н 5.68; N 4.15.

Соединение (IIIа) - ярко-красное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIa), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактамной С2'=O и сложноэфирной карбонильных групп при 1719 см-1 и кетонных карбонильных групп С11=O, С9=O при 1688 см-1.

В спектре ПМР соединения (IIIa), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют триплет и мультиплет протонов этильной группы этоксикарбонильного заместителя при 0.75 м.д. и при 3.76 м.д. соответственно, два синглета протонов двух метальных групп при 0.92 м.д. и 0.98 м.д., два дублета (с характерными КССВ J 16.2 Гц) и уширенный синглет четырех неэквивалентных протонов метиленовых групп C6 H2 и C8H2 в области 2.21-2.58 м.д, четыре дублета протонов двух метиленовых групп бензильных заместителей в положении 1' при 4.44 м.д. и 4.62 м.д. и в положении 5 при 5.49 м.д. и 5.55 м.д.

В спектре ЯМР 13С соединения (IIIa) присутствуют характерные сигналы атомов углерода кетонных, сложноэфирной и лактамной карбонильных групп при 194.60, 189.50, 180.17 и 162.26 м.д. соответственно, а также спироуглеродного атома при 44.46 м.д.

Пример 2. Этил 5-бензил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-1',5'-дифенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилат (IIIв).

К раствору 1.0 ммоль 1,5-дифенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-диона (Iв) в 15 мл абсолютного n-ксилола добавляли 1.0 ммоль 3-бензиламино-5,5-диметилциклогекс-2-енона (IIа) и 1 ммоль индан-1,3-диона, кипятили в течение 4 ч, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 74%, т.пл. 303-304°C. Соединение (IIIв) C43H36N2O5.

Найдено, %: С 78.09; Н 5.41; N 4.08.

Вычислено, %: С 78.16; Н 5.49; N 4.24.

Соединение (IIIв) - ярко-красное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIв), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактамной С2'=O и сложноэфирной карбонильных групп при 1732 см-1 и кетонных карбонильных групп С11=O, С9=0 при 1686 см-1.

В спектре ПМР соединения (IIIв), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют триплет и мультиплет протонов этильной группы этоксикарбонильного заместителя при 0.82 м.д. и при 3.82 м.д. соответственно, два синглета протонов двух метальных групп при 0.93 м.д. и 0.97 м.д., два дублета (с характерными КССВ J 16.3 Гц) и уширенный синглет четырех неэквивалентных протонов метиленовых групп С6 Н2 и С8Н2 в области 2.22-2.59 м.д, два дублета протонов метиленовой группы бензильного заместителя при 5.50 м.д. и 5.55 м.д.

Пример 3. Фармакологическое исследование соединений (IIIa, б, г, ж) на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений (IIIa, б, г, ж) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. - Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин (М.Д.Машковский, «Лекарственные средства», т.1, стр.184, М., Медицина, 1978).

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения (IIIa, б, г, ж) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Таблица
Анальгетическая активность соединений (IIIa, б, г, ж).
№ соединения Доза, мг/кгВремя оборонительного рефлекса через 2 часа
Контроль 2% крахм. слизь 5010.10±0.29
Анальгин 93 (ЕД50) 16.33±3.02
IIIa 5020.88±4.52
IIIб 5022.88±4.66
IIIг 5018.17±1.85
IIIж 5019.52±2.00

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро {индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты (IIIa-ж) с хорошими выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты общей формулы

этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты   и способ их получения, патент № 2485120

где R=CH2Ph, С6Н11 -с, Ph, C6H4OMe-4, С6Н4 Ме-4; Alk=CH2Ph, All.

2. Способ получения этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов общей формулы

этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты   и способ их получения, патент № 2485120

где R=CH2Ph, С6Н11 -с, Ph, C6H4OMe-4, С6Н4 Ме-4; Alk=CH2Ph, All, отличающийся тем, что 5-фенил-4-этоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионы подвергают взаимодействию с 3-алкиламино-5,5-диметилциклогекс-2-енонами и индан-1,3-дионом в соотношении 1:1:1 в среде высококипящего инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 110-150°С.

4. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный n-ксилол.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2485120

patent-2485120.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D471/10 спиро-конденсированные системы

Патенты РФ в классе C07D471/10:
производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора -  патент 2524341 (27.07.2014)
производные замещенного спироциклического циклогексана -  патент 2497824 (10.11.2013)
спироциклические производные циклогексана -  патент 2484092 (10.06.2013)
спироциклические нитрилы в качестве ингибиторов протеазы -  патент 2478620 (10.04.2013)
производные пиридинона и пиридазинона в качестве ингибиторов поли(adp-рибоза) полимеразы (parp) -  патент 2472782 (20.01.2013)
спироциклические производные циклогексана -  патент 2470933 (27.12.2012)
1-цианоциклопропильные производные в качестве ингибиторов катепсина к -  патент 2470023 (20.12.2012)
производные 2-(пиперидин-4-ил)-4-фенокси- или фениламинопиримидина в качестве ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы -  патент 2469032 (10.12.2012)
соединения ди(ариламино)арила -  патент 2463299 (10.10.2012)
новые замещенные диазаспиропиридиноновые производные для применения в лечении мсн-1-опосредованных заболеваний -  патент 2461558 (20.09.2012)


Наверх