6-метил-1-(тиетанил-3)урацил, стимулирующий защитную активность фагоцитов
Классы МПК: | C07D409/04 связанные непосредственно A61P39/06 поглотители свободных радикалов или антиоксиданты A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы |
Автор(ы): | Катаев Валерий Алексеевич (RU), Мещерякова Светлана Алексеевна (RU), Мунасипова Диана Айдаровна (RU), Николаева Ксения Владимировна (RU), Нургалеева Елена Александровна (RU), Фархутдинов Рафагат Равильевич (RU), Петрова Ирина Владимировна (RU), Кильдияров Фанис Хамидуллович (RU) |
Патентообладатель(и): | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2012-05-03 публикация патента:
20.06.2013 |
Предлагаемое изобретение относится к новому соединению - 6-метил-1-(тиетанил-3)урацилу формулы I:
стимулирующему защитную активность фагоцитов. 1 з.п. ф-лы, 1 ил.,1 табл., 2 пр.
Формула изобретения
1. 6-Метил-1-(тиетанил-3)урацил формулы:
2. Вещество по п.1, стимулирующее защитную активность фагоцитов.
Описание изобретения к патенту
Предлагаемое изобретение относится к органической химии и медицине, а именно к новому соединению - 6-метил-1-(тиетанил-3)урацилу, стимулирующему защитную активность фагоцитов.
В качестве прототипа и препарата сравнения взят метилурацил (бета-форма 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина), применяемый в медицине [Машковский М.Д. Лекарственные средства. // М., ООО «Новая волна», 2004, т.2, с.160-161], известный в качестве средства для активации альвеолярных макрофагов [патент RU 2063226, 1996 г.].
Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, в том числе обладающих фагоцитарной активностью.
Технический результат - получение биологически активного вещества, стимулирующего защитную активность фагоцитов.
Сущность изобретения: 6-метил-1-(тиетанил-3)урацил формулы (I):
стимулирующий защитную активность фагоцитов.
Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны.
Заявляемое соединение синтезируют взаимодействием 6-метилурацила с 2-хлорметилтиираном в присутствии гидроксида калия в водной среде в результате тииран-тиетановой перегруппировки.
Пример 1. Синтез заявляемого соединения
К раствору 4,02 г (72 ммоль) гидроксида калия в 60 мл воды добавляют 7,56 г (60 ммоль) 6-метилурацила и нагревают до 50°С. Затем добавляют 6,9 г (66 ммоль) 2-хлорметилтиирана и перемешивают 2 часа при 50-55°С. Осадок отфильтровывают из горячей реакционной смеси, обрабатывают этилацетатом, горячей водой, сушат при 60°С. Тпл.=231-233°С. Получают 3,03 г (29%) 6-метил-1-(тиетанил-3)урацила, очищают кристаллизацией из смеси этанол-вода (объемное соотношение 1:1). Непрореагированный 6-метилурацил количественно возвращают в синтез.
ИК спектр, , см-1: 710 (S(CH2)2), 1348 (C-N), 1741 (C2=O), 1640 (C4=O), 1607 (C=C), 2953 (N-H).
Спектр ЯМР 1H (DMFA-d 7), , м.д.: 1,66 (3Н, с, 6-СН3); 2,20-2,32 (2Н, м, S(CH)2); 3,34-3,40 (2Н, м, S(CH)2); 4,60 (1Н, с, 5-H); 5,15-5,21 (1Н, м, NCH); 10,30 (1Н, уш. с, 3-NH).
Спектр ЯМР 13С (DMFA-d7 ), , м.д.: 17,99 (6-СН3); 32,07 (S(CH2 )2); 47,05 (NCH); 151,95 (С5); 152,45 (С 6); 162,39 (С2); 162,59 (С4).
Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн, %): 198 [M]+ (28), 151 [M-SMe]+ (17), 127 [M-CHS(CH 2)2]+ (100).
Элементный анализ.
Найдено, %: С 48,51; Н 5,15; N 14,58 - C8H10O2N2S.
Вычислено, %: С 48,55; Н 5,21; N 14,37.
Заявляемое соединение представляет собой белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок, нерастворимый в воде, этаноле, хлороформе, растворимый в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, растворах щелочей.
Пример 2. Фагоцитарная активность
Влияние заявляемого соединения и препарата сравнения на процессы свободнорадикального окисления (СРО) в модельных системах in vitro изучали с использованием экспресс-метода, основанного на регистрации хемилюминесценции (ХЛ) - свечения, возникающего при взаимодействии свободных радикалов (Байматов В.Н., Фархутдинов P.P., Багаутдинов A.M. // Хемилюминесцентные методы исследования свободнорадикального окисления в сельском хозяйстве, ветеринарной медицине и животноводстве. - Уфа, изд-во «Здравоохранение Башкортостана», 2009. - 104 с.).
Хемилюминесценцию регистрировали на установке ХЛМ-003 (Россия). ХЛ модельных систем характеризовалась спонтанным свечением, быстрой вспышкой и развивающейся затем медленной вспышкой. Основными наиболее информативными характеристиками ХЛ служили светосумма свечения, определяющаяся по интенсивности излучения, и амплитуда максимального свечения.
Для оценки влияния исследуемых соединений на процессы СРО in vitro исследования были проведены на модельных системах, генерирующих активные формы кислорода (АФК) в клетках крови (модель фагоцитоза).
Характер влияния на процессы генерации свободных радикалов фагоцитами изучали по схеме: гепаринизированную венозную кровь в объеме 0,1 мл инкубировали с исследуемым препаратом в течение 5 мин, затем смешивали с 2,0 мл подогретого до 37°С раствора люминола (5×10-5 М) и измеряли ХЛ в течение 5 мин.
Препараты добавляли в модельные системы в концентрациях, соответствующих терапевтической дозе назначаемого препарата, - метилурацил. В качестве контроля использовали модельные системы, в которых вместо исследуемых препаратов добавляли 0,9% физиологический раствор в том же объеме.
Изобретение иллюстрируется чертежом, на котором представлено влияние заявляемого соединения и метилурацила на процессы СРО в модельной системе фагоцитоза (венозная кровь), где К - контроль, I - заявляемое соединение, II - препарат сравнения метилурацил.
В крови образование АФК сопровождалось ХЛ, усиливающейся в присутствии люминола. Интенсивность ХЛ коррелирует с потреблением клетками кислорода и степенью завершенности фагоцитоза. Добавление заявляемого соединения вызывало увеличение светосуммы и максимальной светимости люминолзависимой хемилюминесценции по сравнению с уровнем обозначенных параметров интактных клеток крови (см. чертеж). Это свидетельствует о том, что данное соединение стимулирует фагоцитарную активность клеток крови.
Влияние заявляемого соединения на процессы СРО в модельной системе фагоцитоза представлено в таблице.
Заявляемое химическое соединение стимулирует фагоцитарную активность клеток крови, превосходя метилурацил в 2 раза.
Таблица | |
Влияние заявляемого соединения на процессы СРО в модельной системе фагоцитоза | |
Соединение | Клетки крови (светосумма, у.е.) 0,01 мг/мл |
Контроль | 43,6 |
I | 65,8 |
II | 131,0 |
Класс C07D409/04 связанные непосредственно
Класс A61P39/06 поглотители свободных радикалов или антиоксиданты
Класс A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы