ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

3-(3,4-диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид, анальгетическое и противомикробное средство

Классы МПК:C07D231/56 бензпиразолы; гидрированные бензпиразолы
A61K31/416  конденсированные с карбоциклическими кольцевыми системами, например индазол
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Автор(ы):, , , , , ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU),
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-03-28
публикация патента:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому биологически активному соединению класса индазола: 3-(3,4-диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлориду (I), имеющему приведенную ниже формулу. Заявляемое соединение проявляет анальгетическую активность в дозе, почти в 2 раза меньшей, чем анальгин, превосходя его при этом по уровню действия. Кроме того, оно проявляет высокую бактериостатическую активность в отношении Staphylococcus aureus (3,8 мкг/мл) и выраженную бактериостатичекую активность в отношении Staphylococcus epidermidis (15,6-31,2 мкг/мл), Staphylococcus saprophyticus (250 мкг/мл) и грибка Candida albicans (500-1000 мкг/мл), а также бактерицидную активность в отношении трех названных видов стафилококков (соответственно 62,5, 500 и 1000 мкг/мл), превосходя по уровню действия фенилсалицилат. Соединение (I) относится к малотоксичным (ЛД50=1500 мг/кг). Кроме того, изобретение относится к анальгетическому и противомикробному средствам, представляющим собой соединение (I). 3 н.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

3-(3,4-диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид,   анальгетическое и противомикробное средство, патент № 2485105

Изобретение относится к области органической химии, а именно новому биологически активному соединению класса индазола: 3-(3,4-диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлориду, провляющему анальгетическую и антимикробную активность, что позволяет предложить его использование в медицине в качестве анальгетического и антимикробного средства.

В практической медицине известен препарат метамизол натрия (анальгин), аналогичный по фармакологическому (анальгетическому) действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства, 16-е изд. - М., Новая Волна: издатель Умеренков, 2010, с.164-165]. По антимикробному действию аналогичен препарат фенилсалицилат [там же, с.950-951].

Близкими по структуре к предполагаемым соединениям являются 1,3-диарилциклоалканопиразолы (индазолы), представляющие собой ингибиторы циклооксигеназы и противовоспалительные агенты (см. Ferro М., Sui Z., Wachter M. Preparation of 1,3 and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiflammatory agents, Pat. US 6083969; Chem. Abstracts, 2000, Vol.133, № 7, 89521f). Ближайший среди них аналог имеет следующую структуру:

3-(3,4-диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид,   анальгетическое и противомикробное средство, патент № 2485105

Сведения об анальгетической и антимикробной активности аналогов отсутствуют.

Более близкими структурными аналогами к заявляемым соединениям, взятыми за прототип, являются основания общей формулы

3-(3,4-диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид,   анальгетическое и противомикробное средство, патент № 2485105

где R =n-толил, n-нитрофенил (см. Михайловский А.Г., Алиев З.Г., Базина Н.Г., Пантюхин А.А., Вахрин М.И., 2-Ароилциклогексаноны в синтезе азолов, ХГС, 2010, № 6, с.905-911). Их основное отличие по структуре от заявляемого соединения в том, что они содержат другие радикалы и являются основаниями, а не гидрохлоридами. Данных об анальгетической и антимикробной активности этих соединений в литературе не имеется.

Задачей создания изобретении является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача решается посредством синтеза 3-(3,4-диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорида (I) формулы:

3-(3,4-диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид,   анальгетическое и противомикробное средство, патент № 2485105

Поставленная задача решается анальгетическим средством, представляющим собой 3-(3,4-Диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид (I) формулы:

3-(3,4-диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид,   анальгетическое и противомикробное средство, патент № 2485105

Поставленная задача решается противомикробным средством, представляющим собой 3-(3,4-Диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид (I) формулы:

3-(3,4-диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид,   анальгетическое и противомикробное средство, патент № 2485105

Соединение I получают взаимодействием 2-(3,4-диметоксибензоил)-циклогексанона с гидразингидратом в среде изопропанола при кипячении в течение 30 минут с последующим выделением целевых продуктов известными приемами. Реакция идет по схеме, приведенной ниже.

3-(3,4-диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид,   анальгетическое и противомикробное средство, патент № 2485105

Методика получения исходного дикетона аналогична изложенной нами ранее (см. Михайловский А.Г., Алиев З.Г., Базина Н.Г., Пантюхин А.А., Вахрин М.И. 2-Ароилциклогексаноны в синтезе азолов, ХГС, 2010, № 6, с.905-911).

Технический результат, получаемый при реализации изобретения, состоит в получении малотоксичного соединения с высоким выходом и высокой анальгетической и антимикробной активностью. Методика синтеза проста, исходные соединения легкодоступны.

Пример 1. Синтез 3-(3,4-диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорида (I). К раствору 2.62 г (0.01 моль) 2-(3,4-диметоксибензоил)-циклогексанона в 10 мл кипящего 2-пропанола прибавляли 0.7 мл (15 ммоль) (0.015 моль) 70% раствора гидразингидрата. Смесь кипятили 30 минут, охлаждали до 20°С, разбавляли 100 мл ледяной воды, выпавший осадок отфильтровывали, сушили, растворяли в 150 мл этилацетата и пропусканием сухого газообразного HCl получали гидрохдорид (I), который отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из 2-пропанола. Выход 67%. Тпл. 238-240°С. Соединение I: C15H18N2O2·HCl.

Найдено, %: С 60.93; Н 6.37; N 9.58; Cl 12.03;

Вычислено, %: С 61.11; Н 6.50; N 9.51; Cl 8.93;

Соединение I представляет собой бесцветное кристаллические вещество, легко растворимо в ДМСО, ДМФА, хлороформе, трудно растворимо в воде и спирте. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре основания соединения I, снятом в пасте в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп NH индазольного цикла (3250 см-1). Получение основания вещества I: водную суспензию обрабатывают избытком водного раствора аммиака, полученное основание отфильтровывают, тщательно промывая водой, и сушат.

Спектр ПМР гидрохлорида I снят в CDCl3 (300 МГц), внутренний эталон - ГМДС. Спектр содержит (3-(3,4-диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид,   анальгетическое и противомикробное средство, патент № 2485105 , м.д.): 1.79-1.81 мультиплет, 4Н, 5,6-(СН2) 2; 2.63-2.69 мультиплет, 4Н, 4-СН2 и 7-СН 2; 3.85 с, 3H, (СН3О) и 3.89 с, 3H, (СН 3О); 6.85-7.10, мультиплет (3H, Ar); 12.63 синглет (2NH +).

Фармакологические исследования предлагаемого соединения включают определение острой токсичности, анальгетической и антимикробной активности.

Пример 2. Первичным этапом исследования было изучение соединения (I) на острую токсичность. Токсичность изучали на белых мышах (самках) массой 16-18 гр. при однократном оральном введении. Наблюдение велось в течение 6 суток, ежедневно отмечалось поведение и гибель животных (Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л.: Медгиз, 1963 г.).

Оценку анальгетических свойств изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения "горячая пластинка" по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbah D.J.-Pharmacol and Exper. Ther. 1953, 385-393).

Исследуемые препараты вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг. У интактных животных латентный период оборонительного рефлекса не превышает 10 сек. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах.

В качестве стандартного препарата использовали метамизол натрия (анальгин). Результаты эксперимента представлены в таблице 1.

Таблица 1
Оценка анальгетической активности соединения (I).
№ п/пСоединение Кол-во животных в опыте (n)Доза и путь введения мг/кг(ЛД 50), МГ/КГ орально Время оборонительного рефлекса через 2,5 часа
1.I n=101500 мг/кг орально1500. 22,60±1,44
2. Контроль 2% крахм. слизь n=650 мг/кг, в/б - 10,75±1,63
3.Анальгин n=6 *93 мг/кг (ЕД50), в/б *330016,33±3,02
*Величины ЕД50 и ЛД50 для анальгина взяты из книги: Сигидин Я.А., Шварц Г.Я., Арзамасцев А.П., Либерман С.С. Лекарственная терапия воспалительного процесса: Экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов. М.: Медицина, 1988. - 240 с.

Как видно из данных таблицы, заявляемое соединение увеличивает время оборонительного рефлекса на 22,60±1,44 минуты, что выше, чем у препарата сравнения анальгина (16,33±3,02 минуты). При этом следует учесть, что испытуемая доза анальгина (93 мг/кг) почти в 2 раза превосходит дозу соединения (I) (50 мг/мл). Таким образом, испытуемое соединение по сравнению с анальгином оказывается более активным в 2 раза. Согласно приведенным данным литературы, анальгин по сравнению с предлагаемым соединением менее токсичен (ЛД50=3300 мг/мл). У соединения (I) для этой величины определено значение 1500 мг/мл). В то же время согласно классификации К.К.Сидорова оно оказывается малотоксичным, что делает его перспективным в качестве лекарственного препарата.

Пример. 3 Противомикробная активность.

Для определения противомикробной активности использовали общепринятый метод двукратных серийных разведении (Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. - М.: Медицина, 1971, с.109). Противомикробные свойства определяли на 4-х музейных штаммах, полученных из коллекции ФГУН ГИСК им. Л.А.Тарасовича Роспотребнадзора (г.Москва): Staphylococcus aureus (штамм 906), Staphylococcus epidermidis (штамм 52186), Staphylococcus saprophyticus (штамм 15305) и Candida albicans № 24433 ATCC. Эксперименты начинали с подготовки исходных разведении в питательном бульоне музейных микроорганизмов из суточной агаровой культуры по оптическому стандартному образцу мутности (ОСО) на 10 ME. Микробная нагрузка соответствовала 2,5×10 5 микробных тел в 1 мл. Микробную взвесь вносили в приготовленные разведения препарата в питательной среде (соединение растворяли в 0,5 мл ДМСО). Факт ингибирования (торможения) роста бактерий и дрожжеподобных грибков отмечали после 20-ти часового термостатирования при 37°С.

Результаты бактерицидного эффекта фиксировали через 7 суток при 37°С, а окончательно - после высева на твердый скошенный агар (РПА). Максимально испытанная концентрация соединений соответствовала 1 000,0 мкг/мл. Противомикробную (ингибирующую и бактерицидную) активность оценивали по минимально действующей концентрации.

Результаты эксперимента представлены в таблице 2. Как видно из таблицы, соединение I подавляет рост золотистого стафилококка в концентрации 3,9 мкг/мл, эпидермального стафилококка - >15,6<31,2 мкг/мл, сапрофитного стафилококка - 250 мкг/мл. Соответствующее бактерицидное действие в отношении этих культур составляет 62,5, 500 >1000 мкг/мл. Соединение подавляет рост культуры Candida Albicans в интервале >500<1000 мкг/мл, бактерицидного эффекта не обнаружено.

Таблица 2.
Результаты исследований соединения (I) на Противомикробную активность
№ п/п Шифр соединения St. aureus St. epidermidis St. saprophyticus Cand. albicans
МИК*МБК** МИК*МБК** МИК*МБК** МИК*МБК**
1. Е-73,9 62,5>15,6<31,2 500,0 250,0>1000,0 >500,0<1000,0 -
2.Фенилсалицилат 750 2000>1000, 0 >1000, 0 >1000, 0>1000,0 - -
3. Контроль ДМСО рост рост рост рост
Примечание: *МИК - минимальная ингибирующая концентрация, мкг/мл;
**МБК - минимальная бактерицидная концентрация, мкг/мл;
(-) - отсутствие противомикробного действия.
результаты по ПМА на St. aureus получены на образце от 22. 06. 2010 г.(per. номер 1480 ЕНИ ПГНИУ)

Препарат сравнения фенилсалицилат проявляет слабую активность в отношении золотистого стафилококка (750 мг/мл), в отношении остальных видов стафилококка он практически неактивен, в отношении Candida albicans неактивен.

Таким образом, предлагаемое соединение проявляет анальгетическую активность, почти в 2 раза более высокую, чем анальгин. Кроме того, оно проявляет высокую бактериостатическую активность в отношении Staphylococcus aureus и выраженную бактериостатичекую активность в отношении Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus и грибка Candida albicans, а также бактерицидную активность в отношении трех названных видов стафилококков, превосходя по уровню действия фенилсалицилат. Соединение относится к малотоксичным. С учетом того, что соединение (I) превосходит по уровню действия препараты, применяемые в медицинской практике, оно может найти применение в медицине в качестве анальгетического и антимикробного средства.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. 3-(3,4-Диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид (I) формулы:

3-(3,4-диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид,   анальгетическое и противомикробное средство, патент № 2485105

2. Анальгетическое средство, представляющее собой 3-(3,4-диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид (I) формулы:

3-(3,4-диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид,   анальгетическое и противомикробное средство, патент № 2485105

3. Противомикробное средство, представляющее собой 3-(3,4-диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид (I) формулы:

3-(3,4-диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид,   анальгетическое и противомикробное средство, патент № 2485105


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2485105

patent-2485105.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D231/56 бензпиразолы; гидрированные бензпиразолы

Патенты РФ в классе C07D231/56:
бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов киназы мек -  патент 2509078 (10.03.2014)
новые лиганды ванилоидных рецепторов и их применение для изготовления лекарственных средств -  патент 2498982 (20.11.2013)
производное фенилпропионовой кислоты и его применение -  патент 2479579 (20.04.2013)
3-(2-бромфенил) и 3-бензил-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлориды, противомикробное средство на их основе -  патент 2469027 (10.12.2012)
3-(1-нафтилметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид, средство, обладающее противомикробными свойствами -  патент 2459808 (27.08.2012)
пиримидиновые производные -  патент 2455994 (20.07.2012)
ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы -  патент 2451676 (27.05.2012)
производное пиримидина в качестве ингибитора pi3k и его применение -  патент 2448109 (20.04.2012)
способ получения индазолилмочевин, которые подавляют ваниллоидные рецепторы подтипа 1 (vr1) -  патент 2446161 (27.03.2012)
производное амида индазолакриловой кислоты -  патент 2444515 (10.03.2012)

Класс A61K31/416  конденсированные с карбоциклическими кольцевыми системами, например индазол

Патенты РФ в классе A61K31/416:
мультитаргетные ингибиторы опухолевого роста на основе линейных гетероаренантрацендионов -  патент 2527273 (27.08.2014)
соединения, которые являются ингибиторами erk -  патент 2525389 (10.08.2014)
комбинации конъюгата анти-her2-антитело-лекарственное средство и химиотерапевтических средств и способы применения -  патент 2510272 (27.03.2014)
низкомолекулярные модуляторы активности trp-p8 -  патент 2509079 (10.03.2014)
бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов киназы мек -  патент 2509078 (10.03.2014)
замещенные пиримидины и их применение в качестве модуляторов jnk -  патент 2493155 (20.09.2013)
5-замещенные индазолы в качестве ингибиторов киназы -  патент 2487873 (20.07.2013)
производное фенилпропионовой кислоты и его применение -  патент 2479579 (20.04.2013)
производные гетероарилпирролидинил- и пиперидинилкетона -  патент 2479575 (20.04.2013)
ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2477723 (20.03.2013)

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Патенты РФ в классе A61P29/00:
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита -  патент 2524152 (27.07.2014)


Наверх