циклические индол-3-карбоксамиды, их получение и их применение в качестве лекарственных препаратов

Формула изобретения

1. Соединение формулы I в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль:

,

в которой А выбирают из О, S, N ((C₁ -C₄)-алкила) и С(R^a)₂;

R^a представляет собой водород;

R выбирают из водорода, (C₁-C₄)-алкила, гидрокси-(C ₁-C₄)-алкила- и фенил-(C₁-C₄ )-алкила-, где все группы R являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

R¹⁰ выбирают из водорода и (С₁-С₆)-алкил-О-СО-;

R²⁰ выбирают из фенила и гетероарила, которые необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, (C₁ -C₄)-алкила и (C₁-C₄)-алкил-O-;

R³⁰ выбирают из (С₃-С₇)-циклоалкила, (С₅-С₇)-циклоалкенила, тетрагидропиранила, фенила и гетероарила, где фенил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, (С₁-С₆)-алкила, гидрокси-(С₁-С₆)-алкила-, (C₁ -C₄)-алкил-O-(С₁-С₆)-алкила-, гидрокси, (C₁-С₆)-алкил-O-, гидрокси-(С ₁-С₆)-алкил-O- и (C₁-C₄ )-алкил-O-(С₁-С₆)-алкил-O-;

R ⁴⁰ выбирают из галогена, (C₁-C₄)-алкила, фенил-(C₁-C₄)-алкила-, гидрокси-(C ₁-C₄)-алкила-, (C₁-C₄)-алкил-O-(C ₁-C₄)-алкила-, фенил-O-(C₁-C ₄)-алкила-, НО-СО-(C₁-C₄)-алкила-, (C₁-C₄)-алкил-O-СО-(C₁-C ₄)-алкила-, гидрокси, (C₁-C₄)-алкил-O-, гидрокси-(C₁-C₄)-алкил-O-, (C₁ -C₄)-алкил-O-(C₁-C₄)-алкил-O-, фенил-O-(C₁-C₄)-алкил-O-, ди((C₁ -C₄)-алкил)N-(С₁-C₄)-алкил-O-, НО-СО-(C₁-C₄)-алкил-O-, (C₁-C ₄)-алкил-O-СО-(C₁-C₄)-алкил-O-, (C ₁-C₄)-алкил-S(O)_m-, (C₁ -C₄)-алкил-СО-NH-, НО-СО-, (C₁-C₄ )-алкил-O-СО-, H₂N-CO- и циано, где все заместители R⁴⁰ являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

гетероарил представляет собой ароматическую моноциклическую, 5-членную или 6-членную, гетероциклическую группу, которая содержит 1 кольцевой гетероатом, выбранный из N и S, где кольцевой атом азота может нести атом водорода или (C₁-C₄)-алкильную группу, и в которой гетероарильная группа присоединена через кольцевой атом углерода;

m выбирают из 0, 1 и 2, где все значения m являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

n выбирают из 0, 1, 2 и 3;

р и q, которые являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными, выбирают из 2 и 3;

где все алкильные группы, независимо друг от друга, необязательно замещают одним или более атомами фтора;

где все фенильные и гетероарильные группы, присутствующие в R и R⁴⁰, независимо друг от друга, необязательно замещают одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, (C₁-C₄)-алкила и (C₁-C₄)-алкил-O.

2. Соединение формулы I по п.1 в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль, где р равно 2 и q выбирают из 2 и 3.

3. Соединение формулы I по п.1 в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль, где R⁴⁰ выбирают из галогена, (C₁-C₄)-алкила, фенил-(C ₁-C₄)-алкила-, гидрокси-(C₁-C ₄)-алкила-, (C₁-C₄)-алкил-O-(C ₁-C₄)-алкила-, гидрокси, (C₁-C ₄)-алкил-O-, гидрокси-(C₁-C₄)-алкил-O-, (C₁-C₄)-алкил-O-(C₁-C₄ )-алкил-O-, фенил-O-(C₁-C₄)-алкил-O-, ди((C ₁-C₄)-алкил)N-(С₁-С₄)-алкил-O-, НО-СО-(С₁-С₄)-алкил-O-, (С₁-С ₄)-алкил-O-СО-(C₁-C₄)-алкил-O-, (C ₁-C₄)-алкил-S(O)_m-, НО-СО-, (C ₁-C₄)-алкил-O-СО-, H₂N-CO- и циано, где все заместители R⁴⁰ являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными.

4. Соединение формулы I по п.1 в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль, где

А выбирают из О, S и C(R^a )₂;

R^a выбирают из водорода;

R выбирают из водорода, (C₁-C₄)-алкила, гидрокси-(C₁-C₄)-алкила- и фенил-(C ₁-C₄)-алкила-, где все группы R являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

R¹⁰ выбирают из водорода и (С₁-С₆ )-алкил-O-СО-;

R²⁰ выбирают из фенила и гетероарила, которые необязательно замещают одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, (C₁ -C₄)-алкила и (C₁-C₄)-алкил-O-;

R³⁰ выбирают из (С₃-С₇)-циклоалкила, (С₅-С₇)-циклоалкенила, тетрагидропиранила, фенила и гетероарила, где фенил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, (С₁-С₆)-алкила, (C₁ -C₄)-алкил-O-(С₁-С₆)-алкила-, гидрокси, (С₁-С₆)-алкил-О-, (C₁ -C₄)-алкил-O-(С₁-С₆)-алкил-O-;

R⁴⁰ выбирают из галогена, (C₁-C ₄)-алкила, гидрокси-(C₁-C₄)-алкила-, (C₁-С₄)-алкил-O-(C₁-C₄ )-алкила-, гидрокси, (C₁-C₄)-алкил-O-, гидрокси-(C₁-C₄)-алкил-O-, (С₁ -С₄)-алкил-O-(С₁-С₄)-алкил-O-, фенил-O-(С₁-С₄)-алкил-O-, ди((C₁ -C₄)-алкил)N-(C₁-C₄)-алкил-O-, НО-СО-, (C₁-C₄)-алкил-O-СО- и H₂ N-СО-, где все заместители R⁴⁰ являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

гетероарил выбирают из тиофенила и пиридинила;

m выбирают из 0, 1 и 2, где все значения m являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

n выбирают из 0, 1 и 2;

р и q равны 2;

где все алкильные группы, независимо друг от друга, необязательно замещают одним или несколькими атомами фтора;

где все фенильные группы, присутствующие в R и R⁴⁰, независимо друг от друга, необязательно замещают одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, (C₁ -C₄)-алкила и (C₁-C₄)-алкил-O-.

5. Соединение формулы I по п.4 в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль, где одну, две или три группы R, которые являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными, выбирают из водорода, (C ₁-C₄)-алкила, гидрокси-(C₁-C ₄)-алкила- и фенил-(C₁-C₄)-алкила- и все другие группы R представляют собой водород.

6. Соединение формулы I по п.5 в любой из его стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемая соль, где R²⁰ представляет собой фенил, который необязательно замещают одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, (C ₁-C₄)-алкила и (С₁-С₄)-алкил-O-.

7. Способ получения соединения формулы I или его физиологически приемлемой соли по любому одному или нескольким из пп.1-6, включающий взаимодействие соединения формулы XIV с соединением формулы Х для получения соединения формулы XIII:



где A, R, R²⁰, R³⁰, R⁴⁰, n, p и q определяют, как в пп.1-6, и R⁵⁰ определяют, как R¹⁰ в пп.1-6 за исключением водорода, или она представляет собой защитную группу, и удаление защитной группы R⁵⁰ в случае получения соединения формулы I, в котором R¹⁰ представляет собой водород.

8. Соединение формулы I по любому одному из пп.1-6 или его физиологически приемлемая соль для применения в качестве фармацевтического средства, обладающего ингибирующей ренин активностью.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей ренин активностью, которая содержит, по меньшей мере, одно соединение формулы I по одному или более из пп.1-6 или его физиологически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

10. Применение соединения формулы I по одному или более из пп.1-6 или его физиологически приемлемой соли для получения лекарственного средства, обладающего ингибирующей ренин активностью для лечения заболеваний, связанных с активностью ренина.

11. Применение по п.10, где указанное заболевание выбирают из гипертензии, порока сердца, инфаркта миокарда, стенокардии, сердечной недостаточности, гипертрофии сердца, фиброза сердца, сосудистой гипертрофии, дисфункции левого желудочка, рестеноза, почечного фиброза, почечной ишемии, почечной недостаточности, нефропатии, ретинопатии, ишемического расстройства или обструктивного расстройства периферического кровообращения, глаукомы или повреждения органа-мишени.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.