ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

кристаллическое основание миноциклина и способы его получения

Классы МПК:C07C237/26 кольца, входящего в конденсированную циклическую систему, образованную по меньшей мере четырьмя кольцами, например тетрациклин
C07C231/24 разделение; очистка
A61K31/166  имеющие атом углерода карбоксамидной группы, непосредственно связанный с ароматическим кольцом, например прокаинамид, прокарбазин, метоклопрамид, лабеталол
A61P31/04 антибактериальные средства
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):ХОВИОНЕ ИНТЕР ЛТД. (CH)
Приоритеты:
подача заявки:
2008-02-22
публикация патента:

Группа изобретений относится к кристаллическому основанию миноциклина, а именно трем кристаллическим формам, обозначаемым как форма I, форма II и форма III, и способам их (форм I, II и III) получения. Технический результат заключается в получении новых, более стабильных форм основания миноциклина. 7 н. и 7 з.п. ф-лы, 6 пр., 8 ил.

Рисунки к патенту РФ 2485095

кристаллическое основание миноциклина и способы его получения, патент № 2485095 кристаллическое основание миноциклина и способы его получения, патент № 2485095 кристаллическое основание миноциклина и способы его получения, патент № 2485095 кристаллическое основание миноциклина и способы его получения, патент № 2485095 кристаллическое основание миноциклина и способы его получения, патент № 2485095 кристаллическое основание миноциклина и способы его получения, патент № 2485095 кристаллическое основание миноциклина и способы его получения, патент № 2485095 кристаллическое основание миноциклина и способы его получения, патент № 2485095

В настоящем изобретении предлагается кристаллическое основание миноциклина, включая три его новые полиморфные формы, и описывается также способ получения чистого основания миноциклина в кристаллической форме, где осуществляется контроль всех примесей, особенно, примеси 4-эпиминоциклина, на очень низком уровне.

Уровень техники

Миноциклин является членом тетрациклиновых антибиотиков широкого спектра действия, который обладает более широким спектром действия, чем другие члены этой группы соединений.

Миноциклин широко используется в терапии в первую очередь для лечения акне и розовых угрей в однократной суточной дозе 100 мг.

Получение миноциклина раскрыто в патентах США 3148212; 3226436 и 4849136.

Миноциклин может быть использован в виде основания сам по себе или в виде нетоксичных аддитивных солей органических или неорганических кислот, например, сульфоновой, трихлоруксусной или хлороводородной кислоты.

Основание миноциклина, известное ранее только в аморфной форме, не является таким стабильным как соответствующие аддитивные соли кислот, и поэтому были изучены методы получения стабильной формы основания миноциклина, которая обеспечила бы преимущества при его использовании в качестве активного ингредиента.

Подробное описание

В настоящем изобретении описывается кристаллическое основание миноциклина, включая новые полиморфные формы кристаллического основания миноциклина и новые способы их получения.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что основание миноциклина действительно может быть предоставлено в стабильной кристаллической форме. Они также обнаружили три новых полиморфных формы кристаллического основания миноциклина.

Соответственно, в самом широком аспекте изобретение относится к кристаллическому основанию миноциклина.

В одном аспекте предлагается полиморфная форма I кристаллического основания миноциклина. Существование данной кристаллической формы основания миноциклина, которое до сегодняшнего дня было известно только в своей аморфной форме, подтверждено с помощью физических параметров, применение которых в этой области хорошо известно специалистам.

Кристаллическая форма I основания миноциклина имеет характерную рентгенограмму, представленную на фиг.1, и инфракрасный спектр фиг.2.

Кристаллическая форма I характеризуется рентгенограммой, имеющей пики при 5,2, 7,6, 8,8, 12,8, 14,5, 15,0, 15,3, 15,9, 16,4, 17,8, 19,3, 19,5, 20,7, 21,3, 21,8, 22,3, 23,1, 24,0, 25,3, 25,7 и 26,5±0,2° 2кристаллическое основание миноциклина и способы его получения, патент № 2485095 , как показано на фиг.1. Она дополнительно характеризуется инфракрасным спектром, имеющим пики при 1646, 1602, 1581, 1470, 1397, 1364, 1286, 1218, 1182, 1134, 1072, 1061, 1023, 1001, 969, 950, 874, 850, 716, 636, 620 и 545±4 см-1, как показано на фиг.2.

В другом аспекте в изобретении предлагается способ получения полиморфной формы I кристаллического основания миноциклина, включающий растворение и/или суспендирование аморфного основания миноциклина в органическом растворителе, выбранном из простых эфиров, с последующей кристаллизацией из смеси.

Предпочтительно, способ включает суспендирование аморфного основания миноциклина в органическом растворителе, выбранном из простых эфиров, охлаждение гетерогенной смеси до температуры от 0°С до 30°С с предпочтительным диапазоном, составляющим от 10°С до 15°С и выделение формы I из реакционной смеси.

В качестве растворителя может быть использован любой подходящий простой эфир, но предпочтительно использовать метил-трет-бутиловый эфир.

В другом аспекте предлагается полиморфная форма II кристаллического основания миноциклина. Существование данной кристаллической формы основания миноциклина, которое до сегодняшнего дня было известно только в своей аморфной форме, подтверждено с помощью физических параметров, применение которых в данной области хорошо известно специалистам.

Кристаллическая форма II основания миноциклина имеет характерную рентгенограмму, представленную на фиг.3, и инфракрасный спектр фиг.4.

Кристаллическая форма II характеризуется рентгенограммой, имеющей пики при 3,4, 6,8, 8,0, 10,0, 13,0, 13,8, 14,6, 14,9, 15,5, 16,1, 17,6, 17,8, 18,6, 19,5, 20,2, 20,6, 21,9, 22,6, 23,9, 24,2, 25,4, 26,3, 27,1, 27,5, 28,0 и 29,1±0,2° 2кристаллическое основание миноциклина и способы его получения, патент № 2485095 , как показано на фиг.3. Она дополнительно характеризуется инфракрасным спектром, имеющим пики при 1644, 1607, 1582, 1469, 1453, 1413, 1396, 1358, 1287, 1251, 1217, 1186, 1166, 1136, 1061, 999, 970, 874, 716, 621 и 585±4 см-1, как показано на фиг.4.

В другом аспекте способ получения полиморфной формы II кристаллического основания миноциклина включает растворение и/или суспендирование аморфного основания миноциклина в органическом растворителе, выбранном из сложных эфиров, с последующей кристаллизацией из смеси.

Предпочтительно, способ включает суспендирование аморфного основания миноциклина в органическом растворителе, выбранном из сложных эфиров, охлаждение гетерогенной смеси до температуры от 0°С до 30°С с предпочтительным диапазоном, составляющим от 10°С до 15°С и выделение формы II из реакционной смеси.

В качестве растворителя может быть использован любой подходящий сложный эфир, но предпочтительно использовать этилацетат.

В другом аспекте предлагается полиморфная форма III кристаллического основания миноциклина. Существование данной кристаллической формы основания миноциклина, которое до сегодняшнего дня было известно только в своей аморфной форме, подтверждено с помощью физических параметров, применение которых в данной области хорошо известно специалистам.

Кристаллическая форма III основания миноциклина имеет характерную рентгенограмму дифракционных полос, представленную на фиг.5, и инфракрасный спектр фиг.6.

Кристаллическая форма III характеризуется рентгенограммой, имеющей пики при 6,5, 10,0, 13,2, 15,1, 16,5, 17,9, 19,6, 20,2, 21,1, 22,3, 23,7, 24,8, 26,4, 28,1 и 30,5±0,2° 2кристаллическое основание миноциклина и способы его получения, патент № 2485095 , как показано на фиг.5. Она дополнительно характеризуется инфракрасным спектром, имеющим пики при 1647, 1605, 1581, 1470, 1399, 1307, 1286, 1251, 1216, 1195, 1179, 1136, 1094, 1058, 1024, 1000, 973, 950, 870, 825, 806, 716, 680, 634, 615, 584, 515, 496 и 413±4 см-1, как показано на фиг.6.

В другом аспекте способ получения полиморфной формы III кристаллического основания миноциклина включает растворение и/или суспендирование аморфного основания миноциклина в органическом растворителе, выбранном из спиртов, с последующей кристаллизацией из смеси.

Предпочтительно способ включает суспендирование аморфного основания миноциклина в органическом растворителе, выбранном из спиртов, охлаждение гетерогенной смеси до температуры от 0°С до 30°С с предпочтительным диапазоном, составляющим от 10°С до 15°С и выделение формы III из реакционной смеси.

В качестве растворителя может быть использован любой подходящий спирт, но предпочтительно использовать этанол.

Кристаллические основания миноциклина в формах I, II и III, полученные с помощью способов, описанных выше, обладают высокой чистотой с контролем всех примесей, особенно 4-эпиминоциклина, который обычно составляет менее 1,2% масс./масс. (т.е. по массе основания).

В другом аспекте, следовательно, в изобретении предлагается кристаллическое основание миноциклина, по существу свободное от 4-эпициклина. Под «по существу свободным» заявители подразумевают, что присутствует не более чем приблизительно 1,2% примеси по массе полиморфа (масс./масс.). Предпочтительно уровень примесей составляет менее 1,2% масс./масс.

В дополнительном аспекте, следовательно, в изобретении предлагается кристаллическое основание миноциклина, включающее менее 1,2% масс./масс. (по массе основания) 4-эпиминоциклина.

В другом аспекте в изобретении предлагаются способы получения аморфного основания миноциклина в промышленном масштабе, где основание миноциклина получают с высокой степенью чистоты, особенно при поддержании низких уровней содержания 4-эпиминоциклина.

В одном аспекте предлагается способ получения аморфного основания миноциклина, включающий распылительную сушку раствора или суспензии миноциклина в органическом растворителе, предпочтительно выбранном из метил-трет-бутилового эфира, дихлорметана или изопропилацетата.

Предпочтительный способ получения аморфного основания миноциклина включает:

1) растворение основания миноциклина в одном или боле органических растворителях с образованием раствора или суспензии;

2) распылительную сушку раствора или суспензии, полученных на стадии 1;

3) необязательную сушку полученного таким образом аморфного основания миноциклина, если необходимо в вакууме, при температуре от 25°С до 45°С, предпочтительно от 35°С до 45°С.

Может быть использован любой подходящий растворитель, и предпочтительные растворители включают метил-трет-бутиловый эфир, дихлорметан или изопропилацетат.

Может быть использован любой подходящий способ распылительной сушки. Например, могут быть использованы традиционные способы распылительной сушки (как должно быть ясно специалистам в данной области техники).

Примеры

Для иллюстрации настоящего изобретения, но не для какого-либо ограничения его объема, предлагаются следующие примеры.

Пример 1: получение формы I кристаллического основания миноциклина

Аморфное основание миноциклина (0,5 г) суспендируют в метил-трет-бутиловом эфире (4 мл) и полученную гетерогенную смесь перемешивают в течение приблизительно 2 часов при температуре от 0°С до 30°С, предпочтительно от 10°С до 15°С.

Продукт фильтруют, промывают метил-трет-бутиловым эфиром (1 мл) и сушат в вакууме при приблизительно 45°С-50°С с получением кристаллического основания миноциклина.

Выход: 0,38 г

Картина XRPD и инфракрасный спектр представлены на фиг.1 и фиг.2.

4-эпиминоциклин: 0,06% по площади (ВЭЖХ)

Точка плавления: 113°С.

Пример 2: получение формы I кристаллического основания миноциклина

Аморфное основание миноциклина (0,5 г) растворяют в метил-трет-бутиловом эфире (6 мл) и полученный раствор перемешивают при температуре от 0°С до 30ºС, предпочтительно от 10°С до 15°С.

Приблизительно через 5 минут форма I кристаллического основания миноциклина осаждается из раствора.

Полученную суспензию фильтруют, промывают метил-трет-бутиловым эфиром (1 мл) и сушат в вакууме при приблизительно 45°С-50°С с получением формы I кристаллического основания миноциклина.

Выход: 0,45 г

Точка плавления: 113°С.

Пример 3: получение формы II кристаллического основания миноциклина

Аморфное основание миноциклина (20 г) суспендируют в этилацетате (160 мл) и полученную гетерогенную смесь перемешивают в течение приблизительно 3 часов при температуре от 0°С до 30°С, предпочтительно от 10°С до 15°С.

Продукт фильтруют, промывают этилацетатом (10 мл) и сушат в вакууме при приблизительно 45°С-50°С с получением кристаллического основания миноциклина.

Выход: 17,4 г

Чистота по ВЭЖХ: 99,5% по площади

4-эпиминоциклин: 0,11% по площади.

Точка плавления: 187°С.

Картина XRPD и инфракрасный спектр представлены на фиг.3 и фиг.4.

Пример 4: получение формы II кристаллического основания миноциклина

Аморфное основание миноциклина (5 г) растворяют в этилацетате (40 мл) и полученный раствор перемешивают в течение приблизительно 3 часов при температуре от 0°С до 30°С, предпочтительно от 10°С до 15°С после чего форма II кристаллического основания миноциклина осаждается.

Продукт фильтруют, промывают этилацетатом (5 мл) и сушат в вакууме при приблизительно 45°С-50°С с получением формы II кристаллического основания миноциклина.

Выход: 3,2 г

Точка плавления: 187°С.

Пример 5: получение формы III основания миноциклина

Аморфное основание миноциклина (0,5 г) суспендируют в этиловом спирте (2,5 мл) и полученную гетерогенную смесь перемешивают в течение, по меньшей мере, 10 часов при температуре от 0°С до 30°С, предпочтительно от 10°С до 15°С.

Продукт фильтруют, промывают этиловым спиртом (0,5 мл) и сушат в вакууме при приблизительно 45°С-50°С с получением формы III кристаллического основания миноциклина.

Выход: 0,44 г

Картина XRPD и инфракрасный спектр представлены на фиг.5 и фиг.6.

4-эпиминоциклин: 0,12% по площади (ВЭЖХ)

Точка плавления: 193°С.

Пример 6: получение аморфного основания миноциклина

Раствор основания миноциклина в дихлорметане, изопропилацетате или метил-трет-бутиловом эфире выделяют распылительной сушкой на обычном оборудовании для распылительной сушки с использованием температуры на входе от 45°С до 105°С и температуры на выходе от 30°С до 75°С.

Выделенный продукт может быть использован непосредственно для получения любой из форм кристаллического основания миноциклина или может быть подвергнут последующей стадии сушки в вакууме при приблизительно 45°С с выходом чистого аморфного основания миноциклина.

Выход: 24,5 г

Чистота ВЭЖХ: 98,6% по площади.

Картина XRPD и инфракрасный спектр представлены на фиг.7 и фиг.8.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Форма I кристаллического основания миноциклина, характеризующаяся рентгенограммой, имеющей пики при 5,2, 7,6, 8,8, 12,8, 14,5, 15,0, 15,3, 15,9, 16,4, 17,8, 19,3, 19,5, 20,7, 21,3, 21,8, 22,3, 23,1, 24,0, 25,3, 25,7 и 26,5±0,2° 2кристаллическое основание миноциклина и способы его получения, патент № 2485095 , как показано на фиг.1.

2. Форма I кристаллического основания миноциклина по п.1, дополнительно характеризующаяся инфракрасным спектром, имеющим пики при 1646, 1602, 1581, 1470, 1397, 1364, 1286, 1218, 1182, 1134, 1072, 1061, 1023, 1001, 969, 950, 874, 850, 716, 636, 620 и 545±4 см-1, как показано на фиг.2.

3. Способ получения формы I кристаллического основания миноциклина, включающий растворение и/или суспендирование аморфного основания миноциклина в органическом растворителе, выбранном из простых эфиров, с последующей кристаллизацией из смеси.

4. Способ по п.3, где органический растворитель представляет собой метил-трет-бутиловый эфир.

5. Форма II кристаллического основания миноциклина, характеризующаяся рентгенограммой, имеющей пики при 3,4, 6,8, 8,0, 10,0, 13,0, 13,8, 14,6, 14,9, 15,5, 16,1, 17,6, 17,8, 18,6, 19,5, 20,2, 20,6, 21,9, 22,6, 23,9, 24,2, 25,4, 26,3, 27,1, 27,5, 28,0 и 29,1±0,2° 2кристаллическое основание миноциклина и способы его получения, патент № 2485095 , как показано на фиг.3.

6. Форма II кристаллического основания миноциклина по п.5, дополнительно характеризующаяся инфракрасным спектром, имеющим пики при 1644, 1607, 1582, 1469, 1453, 1413, 1396, 1358, 1287, 1251, 1217, 1186, 1166, 1136, 1061, 999, 970, 874, 716, 621 и 585±4 см-1, как показано на фиг.4.

7. Способ получения формы II кристаллического основания миноциклина, включающий растворение и/или суспендирование аморфного основания миноциклина в органическом растворителе, выбранном из сложных эфиров, с последующей кристаллизацией из смеси.

8. Способ по п.7, где органический растворитель представляет собой этилацетат.

9. Форма III кристаллического основания миноциклина, характеризующаяся рентгенограммой, имеющей пики при 6,5, 10,0, 13,2, 15,1, 16,5, 17,9, 19,6, 20,2, 21,1, 22,3, 23,7, 24,8, 26,4, 28,1 и 30,5±0,2° 2кристаллическое основание миноциклина и способы его получения, патент № 2485095 , как показано на фиг.5.

10. Форма III кристаллического основания миноциклина по п.10, дополнительно характеризующаяся инфракрасным спектром, имеющим пики при 1647, 1605, 1581, 1470, 1399, 1307, 1286, 1251, 1216, 1195, 1179, 1136, 1094, 1058, 1024, 1000, 973, 950, 870, 825, 806, 716, 680, 634, 615, 584, 515, 496 и 413±4 см-1, как показано на фиг.6.

11. Способ получения формы III кристаллического основания миноциклина, включающий растворение и/или суспендирование аморфного основания миноциклина в органическом растворителе, выбранном из спиртов, с последующей кристаллизацией из смеси.

12. Способ по п.11, где органический растворитель представляет собой этанол.

13. Способ по любому из пп.3-4, 7-8 или 11-12, где содержание 4-эпиминоциклина составляет менее 1,2% мас./мас.

14. Кристаллическое основание миноциклина, подходящее для применения в качестве антибиотика, включающее менее 1,2% мас./мас. 4-эпиминоциклина.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2485095

patent-2485095.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C237/26 кольца, входящего в конденсированную циклическую систему, образованную по меньшей мере четырьмя кольцами, например тетрациклин

Патенты РФ в классе C07C237/26:
кристаллические формы тайгециклина и способы их получения -  патент 2478612 (10.04.2013)
оксазольные производные тетрациклинов -  патент 2415844 (10.04.2011)
способ очистки окситетрациклина и промежуточный продукт -  патент 2132841 (10.07.1999)
производные 7, -8, -9(замещенных)-6-деметил-6- дегидрокситетрациклинов, способы их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция -  патент 2127255 (10.03.1999)
7-(замещенные)-9-(замещенные-глицил)амидо-6-деметил-6- дезокситетрациклины, промежуточные соединения, способы их получения, способ лечения и композиция -  патент 2125986 (10.02.1999)
новые 7-(замещенные)-8-(замещенные)-9-[(замещенные глицил) амидо]-6-деметил- 6-дезокситетрациклины или их фармацевтически приемлемые соли или комплексы с металлами, способы их получения и фармацевтическая композиция, обладающая антибиотической активностью in vivo -  патент 2125985 (10.02.1999)
способ получения сульфата 9-амино-6-деметил-6- деокситетрациклина (варианты) -  патент 2124000 (27.12.1998)
9-[(замещенный глицил)амидо]-6-деметил-6-дезокситетрацик- лин, способы его получения, промежуточный продукт, способ его получения, антибактериальная композиция и способ антибактериального воздействия -  патент 2123999 (27.12.1998)
способ получения 7-(замещенный)-9-[(замещенный глицил)амидо] -6-диметил-6-деокситетрациклинов -  патент 2111958 (27.05.1998)
производные малоновой кислоты -  патент 2088571 (27.08.1997)

Класс C07C231/24 разделение; очистка

Класс A61K31/166  имеющие атом углерода карбоксамидной группы, непосредственно связанный с ароматическим кольцом, например прокаинамид, прокарбазин, метоклопрамид, лабеталол

Патенты РФ в классе A61K31/166:
тиолсодержащие соединения для удаления элементов из загрязненной окружающей среды и способы их применения -  патент 2528396 (20.09.2014)
новые циклические углеводородные соединения для лечения заболеваний -  патент 2524949 (10.08.2014)
композиции для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (гэрб) -  патент 2524639 (27.07.2014)
кристаллические формы соединения 3-карбоксипропил-аминотетралина -  патент 2512390 (10.04.2014)
кристаллические формы динатриевой соли n-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты -  патент 2507196 (20.02.2014)
антагонисты рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и способы их применения -  патент 2505527 (27.01.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
замещенные n-[2-(1-адамантиламино)-2-оксоэтил]-n-(аминоалкил)амиды нитробензойных кислот -  патент 2500666 (10.12.2013)
хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции экспрессии экзогенных генов с помощью экдизон-рецепторного комплекса -  патент 2490253 (20.08.2013)
способ лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы -  патент 2489093 (10.08.2013)

Класс A61P31/04 антибактериальные средства

Патенты РФ в классе A61P31/04:
способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
вакцины на основе солюбилизированных и комбинированных капсулярных полисахаридов -  патент 2528066 (10.09.2014)
производные 5-гидроксиметилоксазолидин-2-она для лечения бактериальных кишечных заболеваний -  патент 2527769 (10.09.2014)
способ комплексного лечения некротического энтероколита у новорожденных и детей младшего грудного возраста -  патент 2527348 (27.08.2014)
композиции карбонатных соединений, препятствующих образованию биопленки, для использования при уходе за полостью рта -  патент 2526912 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
антибактериальные соединения -  патент 2525915 (20.08.2014)
производные 5-амино-2-(1-гидроксиэтил)тетрагидропирана -  патент 2525541 (20.08.2014)
композиции и способы лечения, включающие цефтаролин -  патент 2524665 (27.07.2014)
антимикробные/антибактериальные медицинские устройства, покрытые традиционными средствами китайской медицины -  патент 2524635 (27.07.2014)


Наверх