агент для усиления барьерной функции эпителия роговицы

Классы МПК:A61K45/00 Лекарственные препараты, содержащие активные ингредиенты, не отнесенные к группам  31/00
A61K31/421  1,3-оксазолы, например пемолин, триметадион
A61K31/427  не конденсированные и содержащие другие гетероциклические кольца
A61K31/4439  содержащие пятичленное кольцо с азотом в качетве гетероатома, например омепразол
A61K31/517  орто- или пери- конденсированные с карбоциклическими системами, например хиназолин, перимидин
A61P27/02 офтальмологические агенты
A61P31/04 антибактериальные средства
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):САНТЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-02-25
публикация патента:

Группа изобретений относится к области офтальмологии. Группа изобретений относится к фармакологическому действию соединения, функционирующего в качестве агониста PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 , на барьерную функцию эпителия роговицы. Агонист PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 , такой как ривоглитазон, DRF-2593, GW-544 и BMS-298585, превосходно усиливает барьерную функцию эпителия роговицы в исследовании усиления барьерной функции эпителия роговицы и поэтому пригоден в качестве профилактического агента или терапевтического агента против глазной инфекции или жалоб на глаза неустановленной этиологии, вызванных снижением барьерной функции эпителия роговицы. Группа изобретений обеспечивает усиление барьерной функции эпителия роговицы у пациентов с диабетом, пациентов с возрастным снижением барьерной функции эпителия роговицы и пациентов после рефрактивной хирургии, такой как PRK (фоторефрактивная кератектомия) и LASIK (лазерный кератомилез in situ), и хирургии катаракты. 12 н.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр.

Область техники

Изобретение относится к агенту для усиления барьерной функции эпителия роговицы, включающему агонист PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 в качестве активного ингредиента.

Предпосылки изобретения

Роговица представляет собой прозрачную аваскулярную ткань диаметром приблизительно 1 см и толщиной приблизительно 1 мм, образуемую эпителием и стромой роговицы и, как известно, обладающую большим влиянием на зрительную функцию.

В качестве одной из важных функций эпителия роговицы можно упомянуть образование барьера между окружением роговицы и стромой роговицы. Такая барьерная функция эпителия роговицы главным образом предназначена для регуляции проникновения веществ, присутствующих в слезной жидкости, и патогенов, таких как бактерии и грибы, из эпителия в строму роговицы. Было опубликовано, что барьерная функция эпителия роговицы подавлена у пациентов с диабетом, а также падает с возрастом (непатентные документы 1, 2 и 3). Полагают, что при снижении барьерной функции различные вещества, присутствующие на поверхности глаза, беспорядочно проникают в роговицу и затем стимулируют чувствительный нерв роговицы. Эта стимуляция становится фактором глазного дискомфорта.

Также было опубликовано, что в случае рефрактивной хирургии, такой как PRK (фоторефрактивная кератэктомия) и LASIK (лазерный кератомилез in situ), и хирургии катаракты барьерная функция эпителия роговицы снижается после операции, и в глаз проникают различные патогены, которые могут вызывать инфекционные заболевания (непатентные документы 4 и 5). В дополнение также известно, что при падении барьерной функции эпителия роговицы нарушается взаимодействие между эпителием роговицы и слезной жидкостью, приводя к снижению функциональной остроты зрения.

Известно, что PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 распространен в сохраняющих энергию органах, таких как жировая ткань, и обладает эффектом в отношении дифференцировки и пролиферации адипоцитов. В качестве агонистов PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 известны соединения, имеющие тиазолидиндионовый скелет, такие как 5-[4-(6-метокси-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион (ривоглитазон), 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-дион (DRF-2593), 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион (пиоглитазон) и 5-[п-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндион (розиглитазон), и соединения, не имеющие тиазолидиндионового скелета, такие как N-[1-метил-3-оксо-3-фенил-1(Z)-пропенил]-O-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-L-тирозин (GW-544) и N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицин (BMS-298585).

Было опубликовано, что агонист PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 улучшает инсулинорезистентный диабет и эффективен в качестве терапевтического агента при заболеваниях, относящихся к инсулинорезистентности, таких как сахарный диабет и гипергликемия, а также воспалительных заболеваниях, таких как остеоартрит и ревматоидный артрит (патентный документ 1). В дополнение также было опубликовано, что агонист PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 был эффективен в качестве терапевтического агента при заболеваниях конъюнктивы и роговицы, таких как сухость глаз, язва роговицы, кератит и конъюнктивит (патентные документы 2, 3 и 4).

Однако никаких данных не было опубликовано относительно исследования улучшающего эффекта вышеупомянутого соединения на барьерную функцию эпителия роговицы. Изучение фармакологического эффекта соединения, функционирующего в качестве агониста PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 , на барьерную функцию эпителия роговицы представляет собой весьма интересную задачу.

Патентный документ 1: Патентная публикация Японии № 2976885

Патентный документ 2: Публикация патентной заявки Японии № 2005-145961

Патентный документ 3: Публикация патентной заявки Японии № 2005-162735

Патентный документ 4: Публикация патентной заявки Японии № 2005-350451

Непатентный документ 1: The Cornea. Scientific Foundations and Clinical Practice. Third Edition. (1994) 25-46

Непатентный документ 2: Cornea 1993; 12(6): 493-499

Непатентный документ 3: Cornea 2004; 23(1): 35-37

Непатентный документ 4: Journal of Refractive Surgery 1999; 15 (2 suppl): S221-S224

Непатентный документ 5: International Ophthalmology 1995-1996; 19(4): 225-233

Описание изобретения

Для изучения участия агониста PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 в барьерной функции эпителия сетчатки авторы изобретения провели исследование усиления барьерной функции эпителия сетчатки с использованием соединений, функционирующих как агонисты PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 . В результате авторы изобретения обнаружили, что эти соединения заметно усиливали барьерную функцию эпителия сетчатки, и тем самым выполнили настоящее изобретение.

Соответственно, настоящее изобретение направлено на:

(1) агент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, который включает агонист PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 в качестве активного ингредиента,

(2) профилактический или терапевтический агент против глазной инфекции, связанной со снижением барьерной функции эпителия сетчатки, который включает агонист PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 в качестве активного ингредиента,

(3) агент для улучшения глазного дискомфорта, связанного со снижением барьерной функции эпителия роговицы, который включает агонист PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 в качестве активного ингредиента, и

(4) агент для восстановления функциональной остроты зрения, который включает агонист PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 в качестве активного ингредиента.

В настоящем изобретении нет конкретных ограничений в отношении агониста PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 при условии, что соединение действует как агонист PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 (далее просто именуемое как «настоящее соединение»), и оно может представлять собой соединение, имеющее тиазолидиндионовый скелет, или соединение, не имеющее тиазолидиндионового скелета. Примеры соединений, имеющих тиазолидиндионовый скелет, включают 5-[4-(6-метокси-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион (ривоглитазон), 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-дион (DRF-2593), 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион (пиоглитазон) и 5-[п-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндион (розиглитазон), а примеры соединений, не имеющих тиазолидиндионовый скелет, включают N-[1-метил-3-оксо-3-фенил-1(Z)-пропенил]-O-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-L-тирозин (GW-544), N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицин (BMS-298585), E-4-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензилоксимино]-4-фенилмасляную кислоту (TAK-559), Z-2-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензилоксимино]-2-(4-феноксифенил)-уксусную кислоту (TAK-664), 2-[2-пропил-3-[3-[2-этил-4-(4-фторфенил)-5-гидроксифенокси]пропокси]фенокси]бензойную кислоту (LY-293111), 2(S)-метокси-3-[4-[3-(4-феноксифенокси)пропокси]фенил]пропионовую кислоту (LY-519818), (-)-2-(4-хлорфенил)-2-[3-(трифторметил)фенокси]уксусной кислоты 2-(ацетиламино)этиловый эфир (MBX-102) и (-)-2-(4-хлорфенил)-2-[3-(трифторметил)фенокси]уксусную кислоту.

В отношении соли описанных выше соединений ограничений нет при условии, что она является фармацевтически совместимой, и примеры включают: соль с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, азотная кислота и серная кислота; соль с органической кислотой, такой как уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота и винная кислота; и соль со щелочным металлом или щелочноземельным металлом, таким как натрий, калий и кальций. Предпочтительной солью является соль хлористоводородной кислоты. В настоящем изобретении в соль дополнительно включена четвертичная аммониевая соль настоящего соединения. Кроме того, если существуют геометрический изомер или оптический изомер настоящего соединения, то его изомер также включен в настоящее изобретение. Следует отметить, что настоящее соединение может находиться в форме гидрата или сольвата.

В настоящем изобретения выражение «барьерная функция эпителия роговицы» относится к функции регуляции проникновения веществ, присутствующих в слезной жидкости, и проникновения патогенов, таких как бактерии и грибы, из эпителия роговицы в строму роговицы. Агент для усиления барьерной функции эпителия роговицы по настоящему изобретению может усиливать барьерную функцию эпителия роговицы у пациента с диабетом, пациента с возрастным снижением барьерной функции эпителия роговицы и пациента, у которого была проведена рефрактивная хирургия, такая как PRK (фоторефрактивная кератэктомия) и LASIK (лазерный кератомилез in situ), и хирургия катаракты.

С помощью барьерной функции эпителия роговицы, например, становится возможным предупреждение или лечение глазной инфекции, обусловленной снижением барьерной функции эпителия роговицы, и восстановление нарушенного взаимодействия между эпителием роговицы и слезной жидкостью для предупреждения снижения функциональной остроты зрения.

Агент для усиления барьерной функции эпителия роговицы по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально. Примеры вариантов введения включают глазные капли, глазную мазь, форму для инъекций, таблетки, капсулы, гранулы и порошки, и особенно предпочтительными являются глазные капли. Их фармацевтический препарат можно приготовить с использованием стандартных методик. Например, в случае глазных капель фармацевтический состав можно приготовить с использованием, при желании, изотонического агента, такого как хлорид натрия и концентрированный глицерин; буферного агента, такого как фосфат натрия и ацетат натрия; поверхностно-активного вещества, такого как полиоксиэтилен-сорбитана моноолеат, полиоксил 40 стеарат и отвержденное полиоксиэтиленом касторовое масло; стабилизирующего агента, такого как цитрат натрия и эдетат натрия; и консерванта, такого как бензалкония хлорид и парабен. В отношении рН нет ограничений при условии, что он совместим с офтальмологическим препаратом, но предпочтительным является диапазон 4-8.

В случае мази для глаз ее можно приготовить с использованием обычного основания для мази, такого как белый вазелин и жидкий парафин. В случае перорального агента, такого как таблетка, капсула, гранула или порошок, при желании, в них могут быть добавлены: вещество для увеличения объема, такое как лактоза, кристаллическая целлюлоза, крахмал и растительное масло; лубрикант, такой как стеарат магния и тальк; связывающее вещество, такое как гидроксипропилцеллюлоза и поливинилпирролидон; дезинтегрант, такой как кальций карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза с низким уровнем замещения; вещество для покрытия, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол и силиконовая смола; и образующий пленку агент, такую как желатиновая пленка.

Дозировку можно соответственно выбрать в зависимости от симптомов, возраста, дозированной формы и т.п., но предпочтительно, чтобы в случае глазных капель в глаз закапывали каплю, содержащую 0,0001-1% (вес/объем), предпочтительно 0,001-1% (вес/объем) агента, один или несколько раз в день. В случае перорального агента в общем 0,1-5000 мг, предпочтительно 1-1000 мг агента, вводили один или несколько раз в день.

Как будет описано ниже, исследование усиления барьерной функции эпителия роговицы выявило, что соединение по настоящему изобретению, функционирующее как агонист PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 , превосходно усиливало барьерную функцию. Соответственно, становится возможным предупреждение или лечение глазной инфекции, связанной со снижением барьерной функции эпителия роговицы, улучшение глазного дискомфорта, связанного со снижением барьерной функции эпителия роговицы, и восстановление нарушенного взаимодействия между эпителием роговицы и слезной жидкостью для предупреждения снижения функциональной остроты зрения. В дополнение, соединение по настоящему изобретению может усиливать барьерную функцию эпителия роговицы у пациента с диабетом, пациента со возрастным снижением барьерной функцией эпителия роговицы и пациента после рефрактивной хирургии, такой как PRK (фоторефрактивная кератэктомия) и LASIK (лазерный кератомилез in situ), и хирургии катаракты.

Предпочтительный способ осуществления изобретения

Результаты фармакологических тестов и варианты фармакологических препаратов описаны ниже. Они приведены для лучшего понимания настоящего изобретения, но их не следует истолковывать как ограничивающие объем настоящего изобретения.

[Фармакологический тест 1] Усиливающий эффект агониста PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 на барьерную функцию

Оценивали эффекта агониста PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 в отношении усиления барьерной функции клеток эпителия роговицы. В качестве эпителиальных клеток роговицы использовали иммортализованную с помощью SV-40 клеточную линию эпителия роговицы человека, используя электрическое сопротивление мембраны в качестве показателя барьерной функции. При усилении барьерной функции эпителиальных клеток роговицы увеличивается электрическое сопротивление мембраны, тогда как при снижении барьерной функции электрическое сопротивление мембраны снижается.

(Методика проведения эксперимента)

Иммортализованная с помощью SV-40 клеточная линия эпителия роговицы человека (НСЕ-Т) была получена от RIKEN BioResource Center. На культуральный вкладыш 24-луночного планшета Transwell Clear (Corning Incorporated) высевали 6,4х104 клеток НСЕ-Т и инкубировали при 37°C в 5%-ном CO2 . В качестве культуральной среды использовали DMEM/Ham's F12 (Nacalai Tesque, Inc.), содержащую 15% фетальной телячьей сыворотки (ICN) и 40 мкг/ мл гентамицина (Gibco). Образцы получали, удаляя культуральную среду через 9 часов, 2 дня, 3 дня и 4 дня и заменяя на культуральную среду, содержащую одно из 5-[4-(6-метокси-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона (ривоглитазона), 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона (DRF-2593), 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндиона (пиоглитазона) и 5-[п-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндиона (розиглитазона), в качестве агониста PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 с тиазолидиндионовым скелетом, каждого в количестве 10 мкМ, или на культуральную среду, содержащую одно из N-[1-метил-3-оксо-3-фенил-1(Z)-пропенил]-O-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-L-тирозина (GW-544) и N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицина (BMS-298585) в качестве агониста PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 с нетиазолидиндионовым скелетом, каждого в количестве 10 мкМ. Упомянутую выше концентрацию получали, растворяя каждый образец в ДМСО и разбавляя тысячекратно раствор в культуральной среде. В дополнение, в качестве базовой культуральной среды использовали культуральную среду, содержащую только ДМСО.

Через пять дней после посева клеток измеряли электрическое сопротивление слоя эпителиальных клеток, используя систему измерения электрического сопротивления мембраны (World Precision Instruments). В качестве фонового значения измеряли лунку, содержащую только базовую среду без эпителиальных клеток роговицы, и полученное значение вычитали из электрического сопротивления слоя эпителиальных клеток. Полученное значение умножали на площадь клеточной культуры (0,33 см 2), таким образом получая электрическое сопротивление (агент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 агент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 см2) на единицу площади.

(Результат)

Электрическое сопротивление мембраны (среднее из четырех экспериментов) для каждого образца показано в таблице 1.

Таблица 1
Образец [10 мкМ] Электрическое сопротивление мембраны (агент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 агент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 см2)
Ривоглитазон615,9
DRF-2593 485,8
Пиоглитазон350,3
Розиглитазон 343,2
GW-544435,3
BMS-298585 375,1
Базовая культуральная среда 296,0

(Обсуждение)

Как видно из таблицы 1, все агонисты PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 , используемые в настоящем фармакологическом тесте, показывали более высокое электрическое сопротивление относительно базовой культуральной среды. Другими словами, было показано, что агонист PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 вне зависимости от наличия тиазолидиндионового скелета усиливает барьерную функцию клеток эпителия роговицы. Превосходный эффект усиления барьерной функции в особенности демонстрировали ривоглитазон, DRF-2593, BMS-298585 и GW-544, а особенно сильный эффект усиления барьерной функции проявлял ривоглитазон.

[Фармакологический тест 2] Влияние антагониста PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 на эффект усиления барьерной функции агонистом PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848

Оценивали влияние антагониста PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 в отношении эффекта усиления барьерной функции агонистом PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 и оценивали основан или нет эффект усиления барьерной функции на активности агониста PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 .

(Методика проведения эксперимента)

Иммортализованная с помощью SV-40 клеточная линия эпителия роговицы человека (НСЕ-Т) была получена от RIKEN BioResource Center. На культуральный вкладыш 24-луночного планшета Transwell Clear (Corning Incorporated) высевали 6,4х104 клеток НСЕ-Т и инкубировали при 37°C в 5%-ном CO2. В качестве культуральной среды использовали DMEM/Ham's F12 (Nacalai Tesque, Inc.), содержащую 15% фетальной телячьей сыворотки (ICN) и 40 мкг/ мл гентамицина (Gibco). Образцы получали, удаляя культуральную среду через 9 часов, 2 дня, 3 дня и 4 дня и заменяя на культуральную среду, содержащую агонист PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 и антагонист PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 . В качестве агониста PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 использовали ривоглитазон [0,1 мкМ], а в качестве антагониста PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 использовали 2-хлор-5-нитробензанилид (GW-9662) [0,03 мкМ, 0,1 мкМ]. Упомянутые выше концентрации получали, растворяя каждый образец в ДМСО и разбавляя тысячекратно раствор в культуральной среде. В дополнение, в качестве базовой культуральной среды использовали культуральную среду, содержащую только ДМСО.

Через пять дней после посева клеток измеряли электрическое сопротивление слоя эпителиальных клеток, используя систему измерения электрического сопротивления мембраны (World Precision Instruments). В качестве фонового значения измеряли лунку, содержащую только базовую среду без эпителиальных клеток роговицы, и полученное значение вычитали из электрического сопротивления слоя эпителиальных клеток. Полученное значение умножали на площадь клеточной культуры (0,33 см 2), таким образом получая электрическое сопротивление (агент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 агент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 см2) на единицу площади.

(Результат)

Электрическое сопротивление мембраны (среднее из четырех экспериментов) для каждого образца показано в таблице 2.

Таблица 2
ОбразецЭлектрическое сопротивление мембраны (агент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 агент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 см2)
Ривоглитазон (0,1 мкМ) 538,8
Ривоглитазон (0,1 мкМ) и GW-9662 (0,03 мкМ) 473,5
Ривоглитазон (0,1 мкМ) и GW-9662 (0,1 мкМ) 429,3
Базовая культуральная среда 434,1

(Обсуждение)

Из таблицы 2 видно, что барьерная функция, усиленная ривоглитазоном (агонистом PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 ), снижается в зависимости от концентрации под действием GW-9662 (антагониста PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 ), и эффект усиления полностью подавляется при концентрации 0,1 мМ. Другими словами было показано, что эффект усиления ривоглитазоном барьерной функции эпителиальных клеток роговицы является PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 -зависимым. Из приведенных выше результатов ясно, что если соединение имеет PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 -агонистическую активность, то оно может усиливать барьерную функцию эпителиальных клеток роговицы.

[Примеры фармацевтического состава]

Образцы фармацевтических препаратов с использованием агониста PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 описаны ниже.

Пример препарата 1

В 100 мл:

Ривоглитазона: 10 мг

Хлорида натрия: 900 мг

Стерильной очищенной воды: соответствующее количество.

Меняя количество ривоглитазона, можно приготовить глазные капли с различной концентрацией, такой как 0,001% (вес/объем), 0,01% (вес/объем), 0,03% (вес/объем), 0,1% (вес/объем), 0,3% (вес/объем), 1,0% (вес/объем) и 3,0% (вес/объем).

Пример препарата 2

В 100 мл:

DRF-2593: 100 мг

Хлорида натрия: 800 мг

Динатрия гидрофосфата: 100 мг

Натрия дигидрофосфата: соответствующее количество

Стерильной очищенной воды: соответствующее количество.

Меняя количество DRF-2593, можно приготовить глазные капли с различной концентрацией, такой как 0,1% (вес/объем), 0,3% (вес/объем), 0,5% (вес/объем), 1,5% (вес/объем) и 3% (вес/объем).

Пример препарата 3

В 100 г:

Ривоглитазона: 0,3 г

Жидкого парафина: 10,0 г

Белого вазелина: соответствующее количество.

Меняя количество ривоглитазона, можно приготовить глазную мазь с различной концентрацией, такой как 1% (по весу) и 3% (по весу).

Пример препарата 4

В 100 г:

GW-544: 0,3 г

Жидкого парафина: 10,0 г

Белого вазелина: соответствующее количество.

Меняя количество GW-544, можно приготовить глазную мазь с различной концентрацией, такой как 1% (по весу) и 3% (по весу).

Промышленная применимость

Соединение, функционирующее в качестве агониста PPARагент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, патент № 2484848 , заметно усиливает барьерную функцию эпителия роговицы. С помощью усиления барьерной функции эпителия роговицы, например, становится возможным предупреждение или лечение глазной инфекции, связанной со снижением барьерной функции эпителия роговицы, улучшение глазного дискомфорта, связанного со снижением барьерной функции эпителия роговицы, и восстановление нарушенного взаимодействия между эпителием роговицы и слезной жидкостью для предупреждения снижения функциональной остроты зрения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Агент для усиления барьерной функции эпителия роговицы, содержащий в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно из 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона(ривоглитазона), 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона (DRF-2593), 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндиона (пиоглитазона), 5-[п-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндиона (розиглитазона), N-[1-метил-3-оксо-3-фенил-1(Z)-пропенил]-О-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-L-тирозина (GW-544), N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицина (BMS-298585) и их соль.

2. Профилактический или терапевтический агент против глазной инфекции, связанной со снижением барьерной функции эпителия роговицы, содержащий в качестве активного ингредиента по меньшей мере, одно из 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона (ривоглитазона), 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона (DRF-2593), 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндиона(пиоглитазона), 5-[п-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндиона (розиглитазона), N-[1-метил-3-оксо-3-фенил-1(Z)-пропенил]-О-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-L-тирозина (GW-544), N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицина (BMS-298585) и их соль.

3. Агент для улучшения глазного дискомфорта, связанного со снижением барьерной функции эпителия роговицы, содержащий в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно из 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона (ривоглитазона), 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона (DRF-2593), 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндиона (пиоглитазона), 5-[п-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндиона (розиглитазона), N-[1-метил-3-оксо-3-фенил-1(Z)-пропенил]-O-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-L-тирозина (GW-544), N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицина (BMS-298585) и их соль.

4. Агент для восстановления функциональной остроты зрения, содержащий в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно из 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона (ривоглитазона), 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона (DRF-2593), 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндиона (пиоглитазона), 5-[п-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндиона (розиглитазона), N-[1-метил-3-оксо-3-фенил-1(Z)-пропенил]-O-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-L-тирозина (GW-544), N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицина (BMS-298585) и их соль.

5. Способ лечения заболевания, связанного со снижением барьерной функции эпителия роговицы, включающий стадию введения пациенту фармакологически эффективного количества, по меньшей мере, одного из 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона (ривоглитазона), 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона (DRF-2593), 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндиона (пиоглитазона), 5-[п-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндиона (розиглитазона), N-[1-метил-3-оксо-3-фенил-1(Z)-пропенил]-O-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-L-тирозина (GW-544), N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицина (BMS-298585) и их соли.

6. Способ профилактики или лечения глазной инфекции, связанной со снижением барьерной функции эпителия роговицы, включающий стадию введения пациенту фармакологически эффективного количества, по меньшей мере, одного из 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона (ривоглитазона), 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона (DRF-2593), 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндиона (пиоглитазона), 5-[п-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси] бензил]-2,4-тиазолидиндиона(розиглитазона), N-[1-метил-3-оксо-3-фенил-1(Z)-пропенил]-O-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-L-тирозина (GW-544), N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицина (BMS-298585) и их соли.

7. Способ лечения глазного дискомфорта, связанного со снижением барьерной функции эпителия роговицы, включающий введение пациенту фармакологически эффективного количества, по меньшей мере, одного из 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона (ривоглитазона), 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона (DRF-2593), 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндиона (пиоглитазона), 5-[п-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндиона (розиглитазона), N-[1-метил-3-оксо-3-фенил-1(Z)-пропенил]-O-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-L-тирозина (GW-544), N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицина (BMS-298585) и их соли.

8. Способ лечения для восстановления функциональной остроты зрения, включающий стадию введения пациенту фармакологически эффективного количества, по меньшей мере, одного из 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона(ривоглитазона), 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона (DRF-2593), 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндиона (пиоглитазона), 5-[п-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндиона (розиглитазона), N-[1-метил-3-оксо-3-фенил-1(Z)-пропенил]-O-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-L-тирозина (GW-544), N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицина (BMS-298585) и их соли.

9. Применение, по меньшей мере, одного из 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона(ривоглитазона), 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона (DRF-2593), 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндиона (пиоглитазона), 5-[п-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндиона (розиглитазона), N-[1-метил-3-оксо-3-фенил-1(Z)-пропенил]-O-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-L-тирозина (GW-544), N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицина (BMS-298585) и их соли для изготовления агента для улучшения барьерной функции эпителия роговицы.

10. Применение, по меньшей мере, одного из 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона (ривоглитазона), 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона (DRF-2593), 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндиона(пиоглитазона), 5-[п-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндиона (розиглитазона), N-[1-метил-3-оксо-3-фенил-1(Z)-пропенил]-О-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-L-тирозина(GW-544), N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицина (BMS-298585) и их соли для получения агента для профилактики или лечения глазной инфекции, связанной со снижением барьерной функции эпителия роговицы.

11. Применение, по меньшей мере, одного из 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона (ривоглитазона), 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона (DRF-2593), 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндиона (пиоглитазона), 5-[п-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндиона (розиглитазона), N-[1-метил-3-оксо-3-фенил-1(Z)-пропенил]-O-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-L-тирозина(GW-544), N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицина (BMS-298585) и их соли для получения агента для улучшения глазного дискомфорта, связанного со снижением барьерной функции эпителия роговицы.

12. Применение, по меньшей мере, одного из 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона(ривоглитазона), 5-[4-[[3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил]метокси]фенилметил]тиазолидин-2,4-диона (DRF-2593), 5-[[4-[2-(5-этил-2-пиридинил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндиона (пиоглитазона), 5-[п-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндиона(розиглитазона), N-[1-метил-3-оксо-3-фенил-1(Z)-пропенил]-O-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-L-тирозина (GW-544), N-[(4-метоксифенокси)карбонил]-N-[[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]глицина (BMS-298585) и их соли для получения агента для восстановления функциональной остроты зрения.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2484848

patent-2484848.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K45/00 Лекарственные препараты, содержащие активные ингредиенты, не отнесенные к группам  31/00

Патенты РФ в классе A61K45/00:
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
лекарственное средство для лечения рака печени -  патент 2523897 (27.07.2014)
производное бензохинона е3330 в комбинации с химиотерапевтическими агентами для лечения рака и ангиогенеза -  патент 2510270 (27.03.2014)
применение гиалуронидазы для профилактики или лечения артериальной гипертензии или сердечной недостаточности -  патент 2508124 (27.02.2014)
комбинация (а) ингибитора фосфоинозит-3-киназы и (б) модулятора пути ras/raf/mek -  патент 2508110 (27.02.2014)
способ получения гидрогеля лечебного назначения -  патент 2508091 (27.02.2014)
композиции и способы усиления когнитивной функции -  патент 2507742 (27.02.2014)
применение каннабиноидов в комбинации с антипсихотическим лекарственным средством -  патент 2503448 (10.01.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая алкалоиды, резистентная к рекреационным злоупотреблениям (варианты), и способ ее получения, способ приема фармацевтической субстанции, содержащей алкалоиды, теплокровным существом, добавка для предотвращения рекреационных злоупотреблений фармацевтической субстанцией, содержащей алкалоиды, и способ ее получения -  патент 2501569 (20.12.2013)
(4-метокси-7-морфолин-4-ил-бензотиазол-2-ил)амид 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты для лечения посттравматического стрессового расстройства -  патент 2500401 (10.12.2013)

Класс A61K31/421  1,3-оксазолы, например пемолин, триметадион

Патенты РФ в классе A61K31/421:
2-арилпропионовые кислоты и производные, и фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения -  патент 2520212 (20.06.2014)
ингибиторы сетр -  патент 2513107 (20.04.2014)
производные 4,5-дигидро-оксазол-2-ила -  патент 2513086 (20.04.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
спиросоединения и их фармацевтическое применение -  патент 2490250 (20.08.2013)
новое амидное производное и его использование в качестве лекарственного средства -  патент 2487124 (10.07.2013)
производное циклогексана и его фармацевтическое применение -  патент 2478621 (10.04.2013)
ингибиторы фермента диацилглицерин о-ацилтрансфераза типа 1 -  патент 2474576 (10.02.2013)
новые 2-аминооксазолины в качестве лигандов taar1 для заболеваний цнс -  патент 2473545 (27.01.2013)
азолкарбоксамидное соединение или его фармацевтически приемлемая соль -  патент 2461551 (20.09.2012)

Класс A61K31/427  не конденсированные и содержащие другие гетероциклические кольца

Класс A61K31/4439  содержащие пятичленное кольцо с азотом в качетве гетероатома, например омепразол

Патенты РФ в классе A61K31/4439:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
производные имидазола в качестве антагонистов mglur5 -  патент 2527106 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
тозилатная соль производного 5-пиразолил-2-пиридона, полезная в лечении copd -  патент 2526038 (20.08.2014)
композиции для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (гэрб) -  патент 2524639 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
кристаллические формы 6-[2-(метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]индазола, пригодные для лечения аномального роста клеток у млекопитаюших -  патент 2518898 (10.06.2014)

Класс A61K31/517  орто- или пери- конденсированные с карбоциклическими системами, например хиназолин, перимидин

Патенты РФ в классе A61K31/517:
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения -  патент 2523890 (27.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
гидроксилированный пиримидил циклопентан в качестве ингибитора протеинкиназы (акт) -  патент 2520735 (27.06.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2519779 (20.06.2014)
комбинации конъюгата анти-her2-антитело-лекарственное средство и химиотерапевтических средств и способы применения -  патент 2510272 (27.03.2014)
1н-хиназолин-2,4-дионы -  патент 2509764 (20.03.2014)
феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний -  патент 2509077 (10.03.2014)
положительные аллостерические модуляторы м1-рецепторов на основе пираниларилметилбензохиназолинона -  патент 2507204 (20.02.2014)

Класс A61P27/02 офтальмологические агенты

Патенты РФ в классе A61P27/02:
глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в -  патент 2528912 (20.09.2014)
способ комбинированного лечения ретиноваскулярного макулярного отека -  патент 2527360 (27.08.2014)
фармацевтическая антиангиогенная композиция для лечения заболеваний глаз -  патент 2526825 (27.08.2014)
способ лечения монокулярного оптического неврита при рассеянном склерозе -  патент 2523146 (20.07.2014)
профилактика и лечение патологических состояний глаз, вызванных комплементом -  патент 2522976 (20.07.2014)
способ лечения кератоконуса у пациентов с тонкой роговицей -  патент 2522386 (10.07.2014)
способ лечения трофических эрозий роговицы -  патент 2522381 (10.07.2014)
способ лечения атрофической возрастной макулярной дегенерации -  патент 2521338 (27.06.2014)
стабилизированные фармацевтические субмикронные суспензии и способы их получения -  патент 2521258 (27.06.2014)
офтальмологическое фармацевтические композиции для неоангиогенных патологий глаза -  патент 2519739 (20.06.2014)

Класс A61P31/04 антибактериальные средства

Патенты РФ в классе A61P31/04:
способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
вакцины на основе солюбилизированных и комбинированных капсулярных полисахаридов -  патент 2528066 (10.09.2014)
производные 5-гидроксиметилоксазолидин-2-она для лечения бактериальных кишечных заболеваний -  патент 2527769 (10.09.2014)
способ комплексного лечения некротического энтероколита у новорожденных и детей младшего грудного возраста -  патент 2527348 (27.08.2014)
композиции карбонатных соединений, препятствующих образованию биопленки, для использования при уходе за полостью рта -  патент 2526912 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
антибактериальные соединения -  патент 2525915 (20.08.2014)
производные 5-амино-2-(1-гидроксиэтил)тетрагидропирана -  патент 2525541 (20.08.2014)
композиции и способы лечения, включающие цефтаролин -  патент 2524665 (27.07.2014)
антимикробные/антибактериальные медицинские устройства, покрытые традиционными средствами китайской медицины -  патент 2524635 (27.07.2014)


Наверх