комбинированное лекарственное средство, являющееся ингибитором агрегации тромбоцитов

Формула изобретения

1. Комбинированное лекарственное средство, являющееся ингибитором агрегации тромбоцитов, содержащее в качестве активного начала комбинацию клопидогрела, или его фармацевтически приемлемой соли, ацетилсалициловой кислоты и магния гидроксида, и вспомогательные вещества.

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что содержит в качестве активного начала 48,78-45,4% клопидогрела.

3. Средство по п.1, отличающееся тем, что содержит в качестве активного начала 36,58-45,4% ацетилсалициловой кислоты.

4. Средство по п.1, отличающееся тем, что содержит в качестве активного начала 14,64-9,2% магния гидроксида.

5. Средство по п.1, отличающееся тем, что клопидогрел используется в виде клопидогрела гидросульфата.

6. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве вспомогательного вещества содержит лактозы ангидрид.

7. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве вспомогательного вещества содержит целлюлозу микрокристаллическую 112.

8. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве вспомогательного вещества содержит повидон.

9. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве вспомогательного вещества содержит кремния диоксид коллоидный.

10. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве вспомогательного вещества содержит магния стеарат.

11. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве вспомогательного вещества содержит кроскармелозу натрия.

12. Средство по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что оно выполнено в виде твердой лекарственной формы.

13. Средство по п.11, отличающееся тем, что оно выполнено в форме таблетки.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, а именно к лекарственным средствам, применяемым для лечения ишемических нарушений деятельности сердца.

Известно лекарственное средство тиклопедин, которое избирательно тормозит агрегацию тромбоцитов (патент Франции № 7303503, A61K 31/00, 1986; Feliste и др., Thromb, Rec, 1987. S.48, 203-415).

Недостатками данного лекарственного средства являются низкая эффективность лечебного воздействия и широкий спектр побочных действий препарата.

Известно лекарственное средство, содержащее в своем составе тиклопедин и аспирин, используемое для препятствия агрегации тромбоцитов (патент Франции № 7512084. A61K 31/00, 1987).

Недостатками его являются недостаточная лечебная эффективность и обширный перечень противопоказаний к его применению.

Известно лекарственное средство, содержащее клопидогрела гидросульфат и ацетилсалициловую кислоту, а также вспомогательные вещества (заявка WO 00/66130, 09.11.2000).

Известно лекарственное средство кардиомагнил (http://medi.ru/doc/a7964.htm), содержащее в своем составе ацетилсалициловую кислоту, магния гидроксид и вспомогательные вещества.

До настоящего времени клопидогрел, ацетилсалициловую кислоту и магния гидроксид вводили в виде дозированных форм двойных комбинаций (клопидогрел - ацетилсалициловая кислота, ацетилсалициловая кислота - магния гидроксид). Однако, если бы эти три препарата существовали в виде единого препарата, например в виде одной таблетки, пациентам такая лекарственная форма была бы более удобной и они принимали бы лекарство более охотно и на более ранних стадиях заболевания. Необходимо начинать лечение заболевания как можно раньше, поскольку тогда оно с большей вероятностью окажется эффективным.

Технической задачей настоящего изобретения является разработка лекарства в виде одной дозированной формы, которая может одновременно воздействовать на несколько основных болезненных процессов, влияя на ход болезни.

Техническим результатом настоящего изобретения является расширение перечня лекарственных средств для профилактики и лечения ишемических нарушений у больных атеросклерозом в виде инфаркта миокарда, инсульта, тромбоза периферических артерий, создание препарата, являющегося наиболее удобным при использовании и универсальным для лечения вышеуказанных ишемических заболеваний, уменьшение риска возникновения побочных эффектов.

Новое соединение действующих начал обладает одновременно активностью против скопления тромбоцитов и свойством защищать слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а значит, обеспечивает повышение эффективности лечебного воздействия лекарственного средства.

Указанный технический результат был получен при применении лекарственного средства, содержащего в качестве активного начала комбинацию клопидогрела, или его фармацевтически приемлемой соли, ацетилсалициловой кислоты и магния гидроксида, а также вспомогательные вещества, при следующем соотношении компонентов активного начала:

Таблица 1
Компоненты	%
Клопидогрел	48,78-45,4
Ацетилсалициловая кислота	36,58-45,4
Магния гидроксид	14,64--9,2

Клопидогрел, описанный в патенте EP № 099802, является сильнодействующим антитромботическим веществом (Savi и др., J.Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 269, 772-777). Его применение показано при профилактике атеротромботических осложнений у пациентов после инфаркта миокарда, ишемического инсульта или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.

Преимущества заявляемого лекарственного средства, содержащего комплекс клопидогрел, ацетилсалициловую кислоту и магния гидроксид, согласно изобретению:

- предотвращение атеротромботических событий у пациентов с острым коронарным синдромом:

- сочетание быстроты наступления эффекта и сохранения эффекта в течение недели после отмены заявляемого лекарственного средства;

- сочетание с ацетилсалициловой кислотой позволяет обеспечить противовоспалительный эффект, необходимый на фоне приема клопидогрела, который может вызвать воспалительные заболевания со стороны опорно-двигательного аппарата (артралгия, боль в спине, артрит, артроз) и респираторной системы (бронхит, пневмония, ринит, синусит);

- сочетание с магния гидроксидом позволяет обеспечить защиту слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта от раздражающего воздействия ацетилсалициловой кислоты.

Заявляемое лекарственное средство может быть показано к применению при следующих показаниях:

- профилактика ишемических нарушений у больных атеросклерозом в виде инфаркта миокарда, инсульта, тромбоза периферических артерий;

- острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q);

- протезирование клапанов сердца, баллонная коронарная ангиопластика, установка стента для профилактики и лечения тромбоэмболии;

- профилактика и лечение неатеросклеротических поражений коронарных артерий, болезнь Кавасаки, аортоартериит (болезнь Такаясу), клапанные митральные пороки сердца и мерцательная аритмия, пролапс митрального клапана, рецидивирующие тромболии легочной артерии, перикардит и др.

Лекарственное средство может выпускаться в таблетированной форме, путем прямого прессования или частичного гранулирования, при следующем соотношении компонентов:

Таблица 2
Компоненты	%
Клопидогрел	5,47-9,9
Ацетилсалициловая кислота	4,1-9,9
Магния гидроксид	1,64-1,34
Повидон	0,05-0,4
Лактозы ангидрид	87,64-0
Целлюлозы микрокристаллической 112	0-70,54
Кроскармелоза натрия	0-4,40
Кремния диоксид коллоидный	0,55-1,76
Магния стеарат	0,55-1,76
Итого таблетка	100,0

В таблице 3 приведены примеры состава компонентов активного начала заявленного лекарственного средства.

Таблица 3
Компоненты	Рецептуры
1	2	3
мг/таб.	мг/таб.	мг/таб.
Клопидогрел гидросульфат	97,875	130,5	97,875
Ацетилсалициловая кислота	75,0	50,0	100,0
Магния гидроксид	15,20	15,0	15,2

Вспомогательные вещества: повидон, ангидрид лактозы, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармелоза натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, таких как тромбоз и острая сердечная недостаточность, при наличии факторов риска (например, сахарный диабет, гиперлипидемия, артериальная гипертензия, ожирение, курение, пожилой возраст) необходимо принимать в первые сутки 2 таблетки лекарственного средства, в последующем лечение следует продолжить до 35 дней по 1 таблетке в сутки.

Для профилактики повторного инфаркта миокарда и тромбоза кровеносных сосудов средство необходимо принимать по 1 таблетке на протяжении 1-2 месяцев.

Для профилактики тромбоэмболии после хирургических вмешательств на сосудах (аортокоронарное шунтирование, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика) средство необходимо принимать в течение месяца по 1 таблетке.

При нестабильной стенокардии в течение 1-2 месяцев рекомендован прием 1 таблетки заявляемого лекарственного средства.

Клинический пример: Б-ной И., в возрасте 54 лет, поступил в кардиологическое отделение Клиник Самарского государственного медицинского университета с диагнозом «Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия)». Из анамнеза известно, что боли непостоянного характера в сердце отмечались на протяжении последних 2 недель, в последние 2 дня боли усилились, в связи с чем и был госпитализирован в клинику. Пациенту назначена лекарственная терапия, включающая заявляемое лекарственное средство, которое содержало клопидогрела гидросульфат - 97,875 мг, ацетилсалициловой кислоты - 75 мг и магния гидроксид - 15,20 мг.

После 3-недельного курса лечения в кардиологическом отделении у пациента стабилизировались клинические и гематологические показатели, в том числе липидный спектр, а также нормализовались факторы свертываемости крови. Больной выписан из клиники для продолжения амбулаторного лечения лекарственным средством. При контрольном медицинском осмотре через 10, 20 и 30 дней, и 2, 3 и 6 месяцев патологических изменений не выявлено. Рекомендовано наблюдение у терапевта.

Были сформированы 2 группы пациентов: первая - лечение которых осуществлялось с помощью заявляемого препарата, и вторая, которым была назначена стандартная терапия, но с использование только одного препарата (клопидогрела или кардиомагнила или ацетилсалициловой кислоты), полной стабилизации клинических и гематологических показателей и после 3-недельного курса лечения добиться не удалось.

Результаты проведенных исследования обрабатывались непараметрическими методами (парный тест для сравнения двух независимых выборок, тест Вилкоксона, при 0,95) и методами вариационной статистики с использованием персонального компьютера. В результате выявлены статистические различия в сравниваемых группах (Т=2,04).

Заявляемое лекарственное средство может применяться как в амбулаторных условиях, так и при стационарном лечении в лечебно-профилактических учреждениях терапевтического и неврологического профиля.