ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

фармацевтические композиции реина или диацереина

Классы МПК:A61K31/192  имеющие ароматические группы, например сулиндак, 2-арилпропионовые кислоты, этакриновая кислота
A61K31/216  кислот, имеющих ароматические кольца, например бенактизин, клофибрат
A61K47/34 получаемые иначе, чем реакциями с участием только ненасыщенных углерод-углеродных связей
A61K9/16 агломераты; грануляты; микрошарики
A61J3/06 пилюль, лепешек или драже 
A61P19/02 для лечения заболеваний суставов, например артритов, артрозов
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):ВОКХАРДТ РИСЕРЧ СЕНТЕР (IN)
Приоритеты:
подача заявки:
2008-09-16
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к гранулированным из расплава фармацевтическим композициям, содержащим реин или диацереин, или их соли, и фармацевтически приемлемый носитель. Композиции содержат от 20 мг до 45 мг реина или диацереина. Изобретение также относится к способам изготовления указанных композиций. Композиции по изобретению являются биоэквивалентными препаративной форме диацереина в дозировке 50 мг, продаваемого под торговым наименованием Арт 50®. Композиции не проявляют вариабельности в состоянии после еды и натощак. Эффектом композиции также является значительное уменьшение побочных эффектов, таких как мягкий стул, по сравнению с Арт 50®. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 37 табл., 17 пр.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям реина или диацереина, или к их солям, или сложным эфирам, или пролекарствам, которые биоэквивалентны препаративной форме диацереина в дозировке 50 мг, продаваемого под торговым наименованием Арт 50® (Art 50®). Композиции не проявляют вариабельность в состояниях после еды и натощак. Применение композиций также приводит к значительному уменьшению побочных эффектов, таких как мягкий стул, по сравнению с Арт 50®. Настоящее изобретение также относится к способам изготовления указанных композиций.

Уровень изобретения

Химической структурой реина является 9,10-дигидро-4,5-дигидрокси-9,10-диоксо-2-антраценкарбоновая кислота, которая представлена формулой I, и диацереин представляет собой 4,5-бис(ацетилокси)9,10-дигидро-4,5-дигидрокси-9,10-диоксо-2-антраценкарбоновую кислоту и имеет структуру формулы II. Диацереин широко применяется в лечении остеоартрита и обладает уникальным механизмом действия, который отличает его от нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и других общепринятых форм лекарственной терапии. В настоящее время диацереин доступен в капсулах с дозировкой 50 мг и продается во Франции компанией Negma под торговым наименованием Арт 50 ®.

фармацевтические композиции реина или диацереина, патент № 2484816

Формула I

фармацевтические композиции реина или диацереина, патент № 2484816

Формула II

Диацереин практически нерастворим в растворителях, таких как вода, спирты, ацетон, дихлорметан и хлороформ, которые обычно используются при изготовлении фармацевтических препаратов. Диацереин можно вводить пероральным путем, но при этом он не способен к полному всасыванию в пищеварительном тракте, и такое неполное всасывание может приводить к нежелательным побочным эффектам, таким как мягкий стул.

Для решения указанных проблем в литературе предложены различные производные соединений, фармацевтические композиции и некоторые галеновые формы. Например, в европейском патенте EP 243968 раскрыта калиевая соль диацереина, которая растворяется в воде и может использоваться в изготовлении композиций для парентерального введения.

Европейский патент № EP 904060 раскрывает фармацевтические композиции реина или диацереина, в которых реин или диацереин микронизируют совместно с лаурилсульфатом натрия.

Европейские патенты № № EP 263083, 264989 и 446753 раскрывают регулируемое высвобождение, или композиции с отсроченным высвобождением, например, в виде множества шариков с покрытием лекарством и покрывающей мембраной, или в виде гранул лекарства, покрытых полимерами, или в виде заполненных полимерных частиц с набухаемым в воде полимером, сшитым связью с лекарством.

Патенты США № № 5225192 и 5569469 описывают разные плохо растворимые лекарственные препараты на матрице из полимерных частиц из набухаемого в воде полимера, который сшит связью с лекарством.

Патент США № 5952383 и европейский патент № EP 862423B1 описывают фармацевтические композиции диацереина, реина и их солей вместе с жидкими удерживающими системами, такими как масла, суспендирующие вещества, гомогенизирующие вещества и другие наполнители.

Известно, что в результате перорального приема в состоянии натощак препарата диацереина в дозе 50 мг, продаваемого в настоящее время под торговым наименованием Арт 50®, благодаря быстрому опорожнению желудка основное количество диацереина остается неабсорбированным, и перед поступлением в толстую кишку неабсорбированный диацереин преобразуется в реин. При попадании в толстую кишку реин распадается до реин-9-антрона, который обладает выраженным эффектом возникновения мягкого стула. Такой эффект мягкого стула наблюдается примерно у 50% пациентов после нескольких начальных доз Арт 50® . Фактически, около 30-40% случаев проявления эффекта мягкого стула обусловлены исходными фармакокинетическими характеристиками диацереина, а именно диацереин подвергается кишечно-печеночной циркуляции, при этом реин связывается в печени с образованием реин-глюкоронида, который при достижении толстой кишки превращается в реин-9-антрон, и в результате его действия возникает мягкий стул.

С другой стороны, когда введение Арт 50 ® происходит в состоянии после еды, опорожнение желудка в присутствии пищи отсрочено. Более длительное время нахождения диацереина в верхней части желудочно-кишечного тракта совместно с желудочным соком приводит к увеличению всасывания. При этом всасывание увеличивается до 25%, что приводит к поступлению в толстую кишку сравнительно меньшего количества неабсорбированного диацереина, и, следовательно, к уменьшению эффекта мягкого стула. Вместе с тем указанное уменьшение мягкого стула является незначительным. Также было отмечено, что при введении рецептуры диацереина, описанной в патенте EP 904060, которая содержала диацереин, микронизированный совместно с лаурилсульфатом натрия, наблюдалось уменьшение мягкого стула только примерно на 18%, что не является существенным. Указанное уменьшение поноса обусловлено не снижением дозы, а связано с увеличением всасывания диацереина, в результате чего уменьшается количество неабсорбированного диацереина, поступающего в толстую кишку. Рецептура диацереина, описанная в патенте EP 904060, также проявляла выраженную вариабельность в состоянии после еды и натощак. Таким образом, рецептуры предшествующего уровня техники различаются в отношении состояний после еды и натощак. Дополнительно, недостатком рецептур предшествующего уровня техники также является нежелательный эффект мягкого стула.

По причине возникновения мягкого стула препараты предшествующего уровня техники (Арт 50 ® и Арт 40) сначала вводились один раз в день в течение около двух месяцев с тем, чтобы наступило привыкание желудочно-кишечного тракта пациента к побочному эффекту диацереина. После этого схему введения изменяли до двух раз в день как для препарата Арт 50 ®, так и для Арт 40. Хотя указанная адаптация режима введения улучшает до некоторой степени соблюдение терапевтических рекомендаций для пациента, но не наблюдается какого-либо уменьшения побочных эффектов. По-прежнему существует потребность в разработке новых рецептур или композиций, которые способны достигать более высокой скорости и степени всасывания диацереина, что будет приводить к улучшенной биодоступности и в то же самое время показывать значительное уменьшение побочных эффектов, таких как мягкий стул.

Несмотря на усилия вышеописанного предшествующего уровня техники, авторам настоящего изобретения неизвестно об успешных попытках улучшения всасывания диацереина и значительного уменьшения мягкого стула. Как описано ниже, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что композиции по изобретению увеличивают скорость и степень всасывания из желудочно-кишечного тракта и значительно уменьшают (по меньшей мере на 25 %) мягкий стул. Авторы настоящего изобретения также неожиданно выявили, что композиции можно назначать с едой или натощак, что не влияет на скорость и степень всасывания. Авторы настоящего изобретения дополнительно отметили отсутствие необходимости микронизировать диацереин совместно с каким-либо сурфактантом, чтобы получить рецептуру, которая биоэквивалентна коммерчески доступной твердой лекарственной форме диацереина для перорального введения с дозировкой 50 мг (Арт 50®).

Таким образом, композиции по изобретению решают все обычно встречающиеся проблемы, представленные в предшествующем уровне техники. При пероральном приеме композиции по изобретению диацереин полностью всасывается в верхней части кишечника, и не остается неабсорбированного диацереина, который может поступать в толстую кишку, в результате чего значительно уменьшается эффект мягкого стула, примерно на 60-70%. Кроме того, композиции по изобретению биоэквивалентны дозе 50 мг рецептуры диацереина, продаваемого в настоящее время под торговым наименованием Арт 50®, и не проявляют вариабельности при введении как в состоянии после еды, так и натощак.

Сущность изобретения

В одном общем аспекте настоящее изобретение относится к гранулированной из расплава фармацевтической композиции, содержащей реин или диацереин, или их соли, или сложные эфиры, или пролекарства.

В другом общем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей от около 20 мг до около 45 мг реина или диацереина, или их соли, или сложные эфиры, или пролекарства, в которой реин или диацереин гранулируют из расплава с фармацевтически приемлемыми носителями, и при этом композиция не проявляет существенных отличий в скорости и/или степени всасывания реина или диацереина по сравнению с рецептурой 50 мг диацереина, продаваемого под торговым наименованием Арт 50®.

Композицию можно принимать вместе с едой или без еды.

Варианты осуществления фармацевтической композиции могут включать один или больше следующих признаков. Фармацевтическая композиция может дополнительно включать один или больше фармацевтически приемлемых эксципиентов. Например, фармацевтически приемлемые эксципиенты могут включать один или больше наполнителей, связующих веществ, лубрикантов, подслащивающих веществ, красителей, дезинтегрирующих веществ, сурфактантов, веществ, способствующих скольжению, и тому подобное.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть в виде таблетки, капсулы, порошка, пластинки, каплеты, гранул, шариков, капсулированных гранул, минитаблеток, минитаблеток в капсуле, капсулированных пеллет, саше и в виде других лекарственных форм, подходящих для перорального введения. В другом общем аспекте настоящее изобретение относится к способу изготовления фармацевтической композиции реина или диацереина, или их солей или сложных эфиров или пролекарств, при этом способ содержит смешивание реина или диацереина, или их солей, или сложных эфиров, или пролекарств, с одним или больше фармацевтически приемлемыми носителями, и грануляцию смеси путем плавления, смешивания, замораживания, необязательно с одним или больше фармацевтически приемлемыми наполнителями.

В другом общем аспекте настоящее изобретение относится к непосредственному высвобождению влажно-гранулированной фармацевтической композиции, содержащей от около 20 мг до около 45 мг реина или диацереина, или их солей, или сложных эфиров, или пролекарств.

В другом общем аспекте изобретение рассматривает непосредственное высвобождение влажно-гранулированной фармацевтической композиции, содержащей от около 20 мг до около 45 мг реина или диацереина, или их солей, или сложных эфиров, или пролекарств, при этом композиция не проявляет существенных отличий в скорости и степени всасывания реина или диацереина, или их солей, или сложных эфиров или пролекарств, по сравнению с рецептурой диацереина 50 мг, продаваемого в настоящее время под торговым наименованием Арт 50®.

Композицию можно принимать вместе с едой или без еды.

Варианты осуществления фармацевтической композиции могут включать в себя один или больше из следующих признаков. Фармацевтическая композиция может дополнительно включать в себя один или больше фармацевтически приемлемых эксципиентов. Например, фармацевтически приемлемые эксципиенты могут включать в себя один или больше наполнителей, связующих веществ, лубрикантов, подслащивающих веществ, красителей, дезинтегрирующих веществ, сурфактантов, веществ, способствующих скольжению, и тому подобное.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть в виде таблетки, капсулы, порошка, пластинки, каплеты, гранул, пеллет, капсулированных гранул, минитаблеток, минитаблеток в капсуле, капсулированных пеллет, саше и в виде других лекарственных форм, подходящих для перорального введения.

В другом общем аспекте изобретение рассматривает способ изготовления фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, содержащей от около 20 мг до около 45 мг реина или диацереина, или их солей, или сложных эфиров, или пролекарств, при этом способ содержит

a) смешивание реина или диацереина, или их солей, или сложных эфиров, или пролекарств с другими фармацевтически приемлемыми наполнителями для образования премикса;

b) гранулирование премикса с одним или больше подходящими растворителями; и

c) превращение гранул в подходящую лекарственную форму.

В другом общем аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей от около 20 мг до около 45 мг реина или диацереина, или их солей, или сложных эфиров, или пролекарств, в которой средний размер частиц составляет от около 0,1 микронов до 30 микронов.

В другом общем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей от около 20 мг до около 45 мг реина или диацереина, или их солей, или сложных эфиров, или пролекарств, в которой средний размер частиц составляет от около 0,1 микронов до около 30 микронов, и композиция не имеет каких-либо значительных отличий по скорости и степени всасывания реина или диацереина, или их солей, или сложных эфиров, или пролекарств в сравнении по указанным параметрам с рецептурой диацереина 50 мг, продаваемого под торговым наименованием Арт 50®. Композицию можно принимать вместе с едой или без еды.

Варианты осуществления фармацевтической композиции могут включать один или более из следующих признаков. Фармацевтическая композиция может дополнительно включать в себя один или больше фармацевтически приемлемых эксципиентов. Например, фармацевтически приемлемые эксципиенты могут включать в себя один или больше наполнителей, связующих веществ, лубрикантов, подслащивающих веществ, веществ, способствующих скольжению, дезинтегрирующих веществ и тому подобное.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть в виде таблетки, капсулы, порошка, пластинки, каплеты, гранул, шариков, саше, суспензии, пеллет, сфероидов капсулированных гранул, минитаблеток, минитаблеток в капсуле, капсулированных пеллет, саше и в виде других лекарственных форм, подходящих для перорального введения.

В другом аспекте изобретение рассматривает способ изготовления фармацевтической композиции, и указанный способ содержит частицы реина или диацереина, или их солей, или сложных эфиров, или пролекарств, при этом средний размер частиц составляет от около 0,1 микронов до около 30 микронов; образование смеси путем смешивания частиц реина или диацереина, или их солей, или сложных эфиров с одним или больше фармацевтически приемлемыми наполнителями; и формование смеси в фармацевтическую лекарственную форму.

В другом общем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с модифицированным высвобождением, содержащей реин или диацереин, или их соли, или сложные эфиры, или пролекарство.

Можно получить модифицированное высвобождение посредством одного или больше функционального покрытия или смешиванием реина или диацереина, или их солей, или сложных эфиров, или пролекарств с одним или больше фармацевтически приемлемыми полимерами.

В другом общем аспекте изобретение рассматривает фармацевтическую композицию с модифицированным высвобождением, содержащую реин или диацереин, или их соли, или сложные эфиры, или пролекарство, при этом указанная композиция не проявляет какого-либо значительного отличия в скорости и степени всасывания реина или диацереина по сравнению с рецептурой диацереина 50 мг, продаваемого под торговым наименованием Арт 50® , и при этом модифицированное высвобождение достигается посредством одного или больше функционального покрытия или смешиванием реина или диацереина, или их солей, или сложных эфиров, или пролекарств с одним или больше фармацевтически приемлемыми полимерами.

Варианты осуществления фармацевтической композиции могут включать один или больше из следующих признаков. Фармацевтическая композиция может дополнительно включать один или больше фармацевтически приемлемых эксципиентов. Например, фармацевтически приемлемые эксципиенты могут включать в себя один или больше наполнителей, связующих веществ, лубрикантов, подслащивающих веществ, красителей, дезинтегрирующих веществ, сурфактантов, веществ, способствующих скольжению, и тому подобное.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть в виде таблетки, капсулы, порошка, пластинки, каплеты, гранул, шариков, саше, суспензии, пеллет, сфероидов, капсулированных гранул, минитаблеток, минитаблеток в капсуле, капсулированных пеллет и в виде других лекарственных форм, подходящих для перорального введения.

В другом общем аспекте изобретение рассматривает способ изготовления фармацевтической композиции с модифицированным высвобождением, содержащей реин или диацереин, или их соли, или сложные эфиры, или пролекарство, и указанный способ содержит покрытие или смешивание реина или диацереина, или их солей, или сложных эфиров, или пролекарств с помощью одного или больше фармацевтически приемлемых полимеров, необязательно с другими фармацевтическими наполнителями, и превращение смеси в подходящую лекарственную форму.

В другом общем аспекте изобретение относится к способу лечения остеоартрита, и указанный способ содержит введение пациенту два раза в день, начиная с первого дня лечения, фармацевтической лекарственной формы, содержащей от около 20 мг до около 45 мг реина или диацереина, или их солей, или сложных эфиров, или пролекарств.

Варианты осуществления фармацевтической композиции могут включать в себя один или больше из следующих признаков. Фармацевтическая композиция может дополнительно включать в себя один или больше фармацевтически приемлемых эксципиентов. Например, фармацевтически приемлемые эксципиенты могут включать в себя один или больше наполнителей, связующих веществ, лубрикантов, подслащивающих веществ, красителей, дезинтегрирующих веществ, сурфактантов, веществ, способствующих скольжению, и тому подобное.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть в виде таблетки, капсулы, порошка, пластинки, каплеты, гранул, шариков, саше, суспензии, пеллет, сфероидов, капсулированных гранул, минитаблеток, минитаблеток в капсуле, капсулированных пеллет, и в виде других лекарственных форм, подходящих для перорального введения.

В другом общем аспекте изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции, содержащей от около 20 мг до около 45 мг реина или диацереина, или их соли, или сложные эфиры, или пролекарства, при этом указанная композиция обладает эффектом уменьшения мягкого стула по меньшей мере на 25% по сравнению с действием рецептуры диацереина 50 мг, продаваемого под торговым наименованием Арт 50®.

В другом общем аспекте настоящее изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции, содержащей от 20 до 45 мг реина или диацереина, или их солей, или сложных эфиров, или пролекарств, при этом один или оба показателя скорости и степени всасывания реина или диацереина равны показателям рецептуры диацереина 50 мг, продаваемого под торговым наименованием Арт 50®, или превышают указанные показатели. Композиция обладает эффектом уменьшения мягкого стула по меньшей мере на 25% по сравнению с действием рецептуры диацереина 50 мг, продаваемого под торговым наименованием Арт 50®.

Варианты осуществления фармацевтической композиции могут включать в себя один или больше из следующих признаков. Фармацевтическая композиция может дополнительно включать в себя один или больше фармацевтически приемлемых эксципиентов. Например, фармацевтически приемлемые эксципиенты могут включать в себя один или больше наполнителей, связующих веществ, лубрикантов, подслащивающих веществ, красителей, дезинтегрирующих веществ, сурфактантов, веществ, способствующих скольжению, и тому подобное.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть в виде таблетки, капсулы, порошка, пластинки, каплеты, гранул, шариков, саше, суспензии, пеллет, сфероидов, капсулированных гранул, минитаблеток, минитаблеток в капсуле, капсулированных пеллет и в виде других лекарственных форм, подходящих для перорального введения.

Подробности одного или больше вариантов осуществления изобретений сформулированы в приведенном ниже описании. Другие признаки, задачи и преимущества настоящих изобретений будут с очевидностью исходить из описания и формулы изобретения.

Подробное описание изобретения

Авторы настоящего изобретения разработали разные способы изготовления композиции реина или диацереина, которые или являются биоэквивалентными, или обладают повышенной биодоступностью по сравнению с композицией диацереина в дозировке 50 мг, которая существует на коммерческом рынке под торговым наименованием Арт 50®.

Согласно одному варианту осуществления, в полученных при гранулировании из расплава реина или диацереина с одним или больше фармацевтически приемлемыми носителями расплавах значительно повышена растворимость диацереина и процент высвобождения лекарственного средства диацереина по сравнению с Арт 50®. Высвобождение препарата Арт 50® составляет около 14% диацереина через 60 минут, тогда как из фармацевтической композиции по изобретению высвобождается 100% диацереина через 30 минут. В результате повышается биодоступность. Дополнительно в результате повышения биодоступности наблюдается уменьшение побочных эффектов, то есть мягкого стула. Композиция, вводимая субъекту - человеку в состоянии натощак, является биоэквивалентной композиции, вводимой субъекту в состоянии после еды, в частности, по расчетам максимальной концентрации в плазме Cmax, максимального времени Tmax и площади под фармакокинетической кривой AUC, согласно методическому руководству Управления контроля качества продуктов и лекарств США (US FDA) и европейского Агентства лекарственных средств (EMEA).

В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию по изобретению можно изготовлять путем расплавления одного или больше фармацевтически приемлемых носителей и путем смешивания диацереина с расплавленной массой, с последующим замораживанием. Замороженное твердое вещество можно измельчать в гранулы. Гранулы можно смешивать с другими фармацевтически приемлемыми наполнителями и можно формовать в подходящую лекарственную форму. Диацереин можно смешивать с расплавленной массой вместе с одним или больше сурфактантами.

Варианты осуществления композиции могут включать в себя один или больше из следующих признаков. Например, фармацевтическая композиция может дополнительно включать в себя один или больше фармацевтически приемлемых эксципиентов, которые выбирают из группы наполнителей, лубрикантов, подслащивающих веществ, красителей, дезинтегрирующих веществ, сурфактантов и веществ, способствующих скольжению.

Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают в себя одно или больше из следующего: сложные эфиры жирных кислот, жирные кислоты и их соли, жирные спирты, жирные амины, жирные амиды, глицериды, гликолипиды, стероиды, воски природного и синтетического происхождения, полиэтиленгликоль или его производные и тому подобное.

Полиэтиленгликоль (ПЭГ) или его производные могут включать в себя ПЭГ 200, ПЭГ 300, ПЭГ 400, ПЭГ 600, ПЭГ 1000, ПЭГ 4000, ПЭГ 6000, ПЭГ 8000, ПЭГ 20000, полигликолизированные глицериды, полиэтиленгликоль-полиоксиэтилены, полиэтиленгликоль-полипропилены, полиэтиленгликоль-полиоксипропилены.

Подходящие сложные эфиры жирных кислот могут включать в себя сложный триглицериловый эфир, глицерил дистеарат, глицерил тристеарат, глицерил моностеарат, глицерил дипальмитат, глицерил трипальмитат, глицерил монолаурат, глицерил додекасаноат, глицерил тридекосаноат, глицерил монодекосаноат, глицерил монокапрат, глицерил дикапрат, глицерил трикапрат, глицерил мономиристат, глицерил димиристат, глицерил тримиристат, глицерил монодеканоат, глицерил дидекосаноат, глицерил тридекосаноат и тому подобное.

Подходящие жирные кислоты могут включать в себя кислоты, имеющие от 12 до 28 атомов углерода, например стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, лауриновую кислоту, элеостеариновую кислоту и т.д. Жирные спирты могут содержать соединения, содержащие от 16 до 44 атомов углерода, например стеариновый спирт, пальмитол и т.д.

Глицериды могут включать моноглицериды, диглицериды, триглицериды, гликолипиды, стероиды и органические соли жирных кислот, содержащие от 12 до 29 атомов углерода. Примеры таких соединений содержат стеарин, пальмитин, гидрированное касторовое масло, лецитин, гидрированное хлопковое масло, гидрированное талловое масло, стеарат магния и кальциевые и алюминиевые соли пальмитиновых и других жирных кислот.

Воски могут включать в себя твердый парафин, пчелиный воск, карнаубский воск, воск жожоба, микрокристаллический, пальмовый, спермацетовый, шестяной воск и другие углеводородные воски, твердые при комнатной температуре.

Подходящие сурфактанты могут включать в себя амфотерные, неионные, катионные или анионные сурфактанты. Подходящие сурфактанты содержат одно или больше из следующего: лаурилсульфат натрия, моноолеат, монолаурат, монопальмитат, моностеарат или другой сложный эфир полиоксиэтилен-сорбитана, натрий диоктилсульфосукцинат (DOSS), лецитин, стеариловый спирт, цетостеариловый спирт, холестерин, полиоксиэтилен-рициновое масло, полиоксиэтиленовые глицериды жирных кислот, полоксамер, кремофор RH 40 и тому подобное.

Еще в одном варианте осуществления авторы настоящего изобретения обнаружили, что при гранулировании реина или диацереина, или их солей, или сложных эфиров, или пролекарств с подходящим растворителем или смесью растворителей происходит значительное повышение растворимости диацереина и возрастает процент высвобождения препарата диацереина по сравнению с показателями Арт 50®. Высвобождение диацереина из Арт 50 ®, изготовленного способом сухого прессования, измеряемое через 60 минут, составляет около 14%, тогда как из фармацевтической композиции настоящего изобретения, изготовленной с помощью технологии влажного гранулирования, через 60 минут высвобождается более 65% диацереина. В результате повышается биодоступность и в значительной степени уменьшаются побочные эффекты, а именно мягкий стул. Композиция, вводимая человеку в состоянии натощак, биоэквивалентна композиции, которую вводят указанному субъекту в состоянии после еды, в частности, по расчетам Cmax, Tmax и AUC, согласно методическому руководству Управления контроля качества продуктов и лекарств США (US FDA) и европейского Агентства лекарственных средств (EMEA).

Согласно одному варианту осуществления фармацевтическую композицию можно изготовлять следующим образом: путем смешивания диацереина с другими фармацевтически приемлемыми наполнителями для образования премикса; гранулирования премикса с одним или больше подходящими растворителями; сушки гранул; смазывания гранул и превращения конечной смеси в подходящую лекарственную форму.

Подходящие растворители включают в себя одно или больше из следующего: вода, метанол, этанол, изопропиловый спирт, ацетон, метилена хлорид и тому подобное.

Авторы настоящего изобретения также выявили, что при использовании реина или диацереина, или их солей, или сложных эфиров, или пролекарств со средним размером частиц от около 0,1 микронов до около 30 микронов в значительной степени повышается растворимость диацереина и таким образом увеличивается процент высвобождения диацереина по сравнению с высвобождением Арт 50®. Препарат Арт 50® с размером частиц диацереина более 43 микрон высвобождает около 14% диацереина через 60 минут, тогда как фармацевтическая композиция настоящего изобретения со средним размером частиц диацереина от 0,1 микронов до 30 микронов, в частности от 0,2 микронов до 20 микронов, высвобождает 100% диацереина через 15 минут. Повышение биодоступности приводит к значительному уменьшению побочных эффектов, а именно мягкого стула. Композиция, вводимая субъекту - человеку в состоянии натощак, является биоэквивалентной композиции, которую вводят субъекту в состоянии после еды, в частности по расчетам Cmax, Tmax и AUC согласно методическому руководству FDA США и EMEA.

Авторы настоящего изобретения дополнительно выявили отсутствие всякой необходимости совместно микронизировать диацереин с каким-либо сурфактантом с целью получения рецептуры, биоэквивалентной коммерчески доступной твердой лекарственной форме диацереина для перорального введения в дозировке 50 мг (Арт 50®). Дополнительно, композиции можно принимать с едой или без еды. Результатом применения композиции по изобретению является значительное уменьшение мягкого стула как побочного эффекта, который обычно наблюдается при применении Арт 50®.

Согласно одному варианту осуществления фармацевтическую композицию по изобретению можно изготовлять путем диспергирования диацереина или его соли, необязательно с фармацевтически приемлемыми наполнителями, в подходящей жидкой дисперсионной среде и затем влажного гранулирования дисперсии с помощью подходящего гранулятора до получения подходящего размера. Дисперсию из микрочастиц диацереина или его солей можно высушивать распылением в устройстве с псевдоожиженном слоем. Сухую смесь можно смешивать с другими фармацевтически приемлемыми наполнителями и можно превращать в подходящую лекарственную форму.

Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что при технологии влажного размола лучше уменьшается размер частиц диацереина или реина. Применение указанной технологии позволяет достичь меньшего размера частиц до 0,1 микрона, что трудно осуществить с помощью технологии сухого размола. Дополнительно, влажный размол предотвращает дымление пылевидных частиц и потери, обусловленные указанным явлением.

Подходящая жидкая дисперсионная среда включает одно или больше из следующего: воду, этанол, изопропиловый спирт, бутанол, гексан, гликоли, растительные масла, минеральные масла и тому подобное.

Подходящие средства, применяемые для уменьшения размера частиц реина или диацереина, или их солей, или сложных эфиров, или пролекарств, включают в себя одно или больше из следующего: наногранулятор, шаровую мельницу, дисковую мельницу, вибрационную мельницу, песочную мельницу, бисерную мельницу, вихревую мельницу, дино-мельницу, ультразвуковую обработку, гомогенизатор высокого давления - микрофлюидизатор и тому подобное.

Авторы настоящего изобретения также отметили, что происходит немедленное всасывание реина или диацереина при использовании формы с немедленным высвобождением реина или диацереина, что приводит к быстрому достижению фазы элиминации и, следовательно, к уменьшению области под кривой времени в плазме (AUC). Дополнительно, диацереин также подвергается воздействию агрессивной среды желудка, в результате чего происходит расщепление диацереина. Авторы настоящего изобретения решили эту проблему путем разработки фармацевтической композиции с модифицированным высвобождением, содержащей реин или диацереин. Фармацевтическая композиция с модифицированным высвобождением имеет пролонгированную фазу абсорбции и увеличенную область под кривой времени в плазме (AUC), что таким образом повышает биодоступность. Дополнительно, это предотвращает воздействие агрессивной среды желудка на весь введенный диацереин, следовательно, предотвращается его расщепление. Дополнительно, фармацевтическая композиция с модифицированным высвобождением настоящего изобретения биоэквивалентна рецептуре диацереина в дозировке 50 мг, который существует на коммерческом рынке под торговым наименованием Арт 50®.

Понятие «модифицированное высвобождение», используемое в настоящем изобретении, включает в себя увеличенное высвобождение или замедленное высвобождение, или их комбинацию, при немедленном высвобождении в любых процентных весовых соотношениях. Понятие «увеличенное высвобождение» можно использовать попеременно с понятием «пролонгированное высвобождение», «регулируемое высвобождение», «замедленное высвобождение» или «постоянное высвобождение».

Введение композиций с модифицированным высвобождением можно осуществлять по схеме два раза в день.

Модифицированное высвобождение в фармацевтической композиции может достигаться с помощью одного или больше функционального покрытия или путем смешивания реина или диацереина с одним или больше фармацевтически приемлемыми полимерами. Высвобождение также может достигаться присоединением реина или диацереина к ионообменным смолам.

Фармацевтически приемлемые полимеры могут включать в себя один или больше полимеров, регулирующих скорость, или кишечно-растворимые полимеры.

Подходящие полимеры, регулирующие скорость, могут включать в себя одно или больше из следующего: поливинилацетат, ацетат целлюлозы, ацетат бутират целлюлозы, ацетат пропионат целлюлозы, этилцеллюлоза, жирная кислота, сложный эфир жирной кислоты, алкиловый спирт, воск, шеллак, смола, зеин (проламин из кукурузы), поли(мет)акрилат, микрокристаллическая целлюлоза или поли(этиленоксид), соли полиуроновой кислоты, эфиры целлюлозы, ксантановая смола, трагакантовая смола, смола карая, гуаровая смола, гуммиарабик, гелеобразующая камедь бобов рожкового дерева, соли щелочных металлов альгиновой кислоты или пектиновой кислоты, альгинат натрия, альгинат калия, альгинат аммония, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксивиниловые полимеры и тому подобное.

Подходящие кишечно-растворимые полимеры могут включать в себя одно или больше из следующего: полимеризированный желатин, шеллак, сополимер метакриловой кислоты типа C NF, фталат бутират целлюлозы, гидрофталат целлюлозы, фталат пропионат целлюлозы, поливинилацетат фталат (PVAP), ацетат фталат целлюлозы (CAP), ацетат тримеллитат целлюлозы (CAT), гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат, диоксипропилметилцеллюлозы сукцинат, карбоксиметилэтилцеллюлоза (CMEC), гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат (HPMCAS) и полимеры и сополимеры акриловой кислоты, такие как метилакрилат, этилакрилат, метилметакрилат и/или этилметакрилат с сополимерами сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты (эудрагит NE, эудрагит RL, эудрагит RS) и тому подобное.

Реин или диацереин, или их соли, или сложные эфиры, или пролекарства могут быть в виде порошка, гранул, пеллет, шариков, микротаблеток, минитаблеток и кристаллов.

"Биоэквивалентность" согласно методическим руководствам FDA США устанавливается с доверительным интервалом (ДИ) 90% в диапазоне от 0,80 до 1,25 и для Cmax и для AUC, или с ДИ 90% для AUC в диапазоне от 0,80 до 1,25 и с ДИ 90% для Cmax в диапазоне от 0,70 до 1,43 согласно европейскому руководству (EMEA).

Используемый в настоящем изобретении термин "доверительный интервал" относится к очевидному значению, известному рядовому специалисту в данной области техники. Доверительный интервал относится к статистическому диапазону с определенной вероятностью, что данный параметр находится в пределах диапазона.

Используемый в настоящем изобретении термин "ковариантность" относится к очевидному значению, известному рядовому специалисту в данной области техники. Он означает статистическую меру различия двух случайных переменных, которые наблюдаются или измеряются в один и тот же период времени. Эта мера равна производному отклонений соответствующих значений указанных двух переменных от их соответствующих значений.

Биоэквивалентность изучали в сравнении Арт 50® и композиции по изобретению, и в состоянии после еды и натощак. Измерения в ходе исследования проводили по параметрам Cmax, AUC, Tmax, которые получали с тестовыми веществами и рассматриваемым веществом (Арт 50®).

Композиции по изобретению показывают фармакокинетический профиль с отличиями в концентрации Cmax от около 3,15 до 6,0 мкг/мл, по времени T max от около 2,4 до 5,0 часов, и по площади AUC0-t от около 16,4 до 40 мкг в час/мл, AUCфармацевтические композиции реина или диацереина, патент № 2484816 от около 16,7 до 40 мкг в час/мл.

В доверительном интервале 90% значения области под кривой концентрации от времени (AUC0-t и/или AUCфармацевтические композиции реина или диацереина, патент № 2484816 ) и максимальной концентрации в плазме (Cmax ) у композиции по изобретению находятся в диапазоне от 0,70 до 1,70 по сравнению с полученным показателями рецептуры диацереина 50 мг, продаваемого под торговым наименованием Арт 50® .

Преимущества композиций настоящего изобретения включают в себя без ограничения: (1) меньший размер твердой лекарственной формы; (2) меньшие дозы препарата, необходимые для достижения того же фармакологического эффекта; (3) повышенную биодоступность; (4) в значительной степени сходные фармакокинетические профили композиций реина или диацереина, при введении в состоянии после еды по сравнению с состоянием натощак; (5) биоэквивалентность композиций диацереина при введении в состоянии после еды по сравнению с состоянием натощак.

Фармацевтические композиции могут включать в себя один или больше фармацевтически приемлемых эксципиентов, выбираемых из группы наполнителей, связующих веществ, лубрикантов, дезинтегрирующих веществ, подслащивающих веществ, красителей, веществ, способствующих скольжению, сурфактантов и тому подобного.

Подходящие заполнители могут включать в себя одно или больше из следующего: микрокристаллическую целлюлозу, силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу, маннит, фосфат кальция, сульфат кальция, каолин, сухой крахмал, сахарную пудру и тому подобное.

Подходящие связующие вещества могут включать в себя одно или больше из следующего: повидон, крахмал, стеариновая кислота, смолы, гидроксипропилметилцеллюлоза и тому подобное.

Подходящие лубриканты могут включать в себя одно или больше из следующего: стеарат магния, стеарат цинка, стеарат кальция, стеариновую кислоту, натрия стеарил фумарат, гидрированное растительное масло, глицерил бехенат и тому подобное.

Подходящие дезинтегрирующие вещества могут включать в себя одно или больше из следующего: крахмал, натрия кроскармеллоза, кросповидон, натрия гликолят крахмала и тому подобное.

Подходящие вещества, способствующие скольжению, могут включать в себя одно или больше из следующего: коллоидный диоксид кремния, тальк или кукурузный крахмал и тому подобное.

Подходящие подслащивающие вещества могут включать в себя сахар, аспартам, сахарин натрия, калий ацесульфам, неогесперидин, дигидрохалкон, сукралоза, моноаммоний глицирризинат и их смеси.

Красители настоящего изобретения можно выбирать из любых красителей, одобренных FDA для перорального использования.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть в виде гранул, пеллет, шариков, сфероидов, таблетки, минитаблетки, микротаблетки, капсулы, капсулированных гранул, капсулированных пеллет, минитаблеток в капсуле или их комбинацией.

Настоящее изобретение дополнительно описано в следующих примерах, которые представлены просто для иллюстрации изобретения и не ограничивают область изобретения. Конкретные модификации и подобные варианты будут очевидны для специалистов в данной области техники и предполагается, что они входят в объем настоящего изобретения.

Пример 1

Таблица 1
Ингредиенты % композиции
Часть I
1ПЭГ 6000 40-60
Часть II
2Диацереин 10-60
4 Лактоза5-40
5 Натрия кроскармеллоза 10-25
6Силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза 1-25
7 Стеарат магния 1-15

Методика: ПЭГ 6000 расплавляли и смешивали при 60-70°C с диацереином для образования гомогенной дисперсии, с последующим замораживанием с перемешиванием при комнатной температуре. Замороженное твердое вещество пропускали через сетчатый фильтр для получения гранул одинакового размера. Полученные таким образом гранулы смешивали с лактозой, натрия кроскармеллозой, силикатизированной микрокристаллической целлюлозой, смазывали стеаратом магния и наполняли ими твердые желатиновые капсулы.

Пример 2

Таблица 2
Ингредиенты % композиции
Часть I
1ПЭГ 6000 40-60
2 Полоксамер5-40
Часть II
2Диацереин 10-60
3 Сульфат лаурила натрия 1-20
Часть III
4Силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза 1-25
5 Лактоза 5-40
6 Натрия кроскармеллоза 1-40
7Стеарат магния 1-15

Методика: Полоксамер и ПЭГ 6000 расплавляли и смешивали при 60-70°C с диацереином и сульфатом лаурила натрия для образования гомогенной дисперсии, с последующим замораживанием с перемешиванием при комнатной температуре. Замороженное твердое вещество пропускали через сетчатый фильтр для получения гранул одинакового размера. Полученные таким образом гранулы смешивали с лактозой, силикатизированной микрокристаллической целлюлозой, натрия кроскармеллозой, смазывали стеаратом магния и наполняли ими твердые желатиновые капсулы.

Таблица 3
Данные растворимости
Время (минуты)% высвобождаемого лекарства (Арт 50®) % высвобождаемого лекарства

(Пример 2)
53 38
10 4 74
15 5 88
20 7 97
30 9 100
45 11 100
60 14 100

Для определения скорости высвобождения применяли устройство Фармакопеи США USP тип 2 (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с уровнем pH 5,7 при 37°C ± 0,5°C.

Пример 3

Таблица 4
Ингредиенты Количество

(мг на таблетку)
Внутри гранулы
1Диацереин 44,0
2Повидон 11,50
4Лактоза 220,30
4Натрия кроскармеллоза 11,50
5Коллоидный диоксид кремния5,75
6 Гидроксипропилметилцеллюлоза 20,00
Гранула снаружи
7Коллоидный диоксид кремния5,75
8 Стеарат магния1,20

Методика: Диацереин смешивали с лактозой, натрия кроскармеллозой, коллоидным диоксидом кремния и гидроксипропилметилцеллюлозой и гранулировали с водным раствором повидона. Гранулы высушивали, смешивали с коллоидным диоксидом кремния, смазывали стеаратом магния и заполняли ими твердые желатиновые капсулы подходящего размера.

Таблица 5
Данные растворимости
Время (минуты)% высвобождаемого лекарства (Арт 50®) % высвобождаемого лекарства

(Пример 3)
104 17
20 7 28
30 9 39
45 11 54
60 14 68
90 16 94
120 19 100

В таблице 5 приведены данные растворимости для капсул диацереина, изготовленных согласно рецептуре из таблицы 4. Для определения скорости высвобождения применяли устройство USP тип 2 (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с уровнем pH 5,7 при 37°C ± 0,5°C.

Пример 4

Таблица 6
Ингредиенты Количество

(мг на таблетку)
Внутри гранулы
1Диацереин 45,00
2Повидон 11,50
4Лактоза 219,30
4Натрия кроскармеллоза 11,50
5Коллоидный диоксид кремния5,75
6 Гидроксипропилметилцеллюлоза 20,00
Гранула снаружи
7Коллоидный диоксид кремния5,75
8 Стеарат магния1,20

Методика: Диацереин смешивали с лактозой, натрия кроскармеллозой, коллоидным диоксидом кремния, гидроксипропилметилцеллюлозой и гранулировали с водным раствором повидона. Гранулы высушивали, смешивали с коллоидным диоксидом кремния, смазывали стеаратом магния и заполняли ими твердые желатиновые капсулы подходящего размера.

Таблица 7
Данные растворимости
Время (минуты)% высвобождаемого лекарства (Арт 50®) % высвобождаемого лекарства

(Пример 4)
104 18
20 7 26
30 9 37
45 11 57
60 14 72
90 16 96
120 19 100

В таблице 7 приведены данные растворимости для капсул диацереина, изготовленных согласно рецептуре из таблицы 6. Для определения скорости высвобождения применяли устройство USP тип 2 (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с уровнем pH 5,7 при 37°C ± 0,5°C.

Таблица 8
Данные биоэквивалентности композиции настоящего изобретения в сравнении с Арт 50® по фармакокинетическим параметрам
Фармакокинетические параметрыАрт 50 ®Композиция по изобретению
1Cmax (мкг/мл)3,058 3,48
2Tmax (час)5,39 4,80
3AUC0-t (мкг в час/мл) 22,68822,82
4 AUCфармацевтические композиции реина или диацереина, патент № 2484816 (мкг в час/мл) 22,81623,62

Таблица 9
Сравнительные данные биоэквивалентности по тестируемому (Т-композиция по изобретению) и рассматриваемому препарату (R-Арт 50® ) (соотношения T/R) в доверительном интервале (ДИ) 90%.
Фармакокинетические параметры Соотношение ДИ 90% Коэффициент вариаций, %
Нижняя границаВерхняя граница
1Cmax (мкг/мл)113,79 97,56 179,0925,23
2 AUC0-t (мкг в час/мл) 100,5789,48 150,17 22,39
3AUCфармацевтические композиции реина или диацереина, патент № 2484816 (мкг в час/мл) 103,5185,26 148,29 23,79

Пример 5

Таблица 10
Ингредиенты % отношение мас.
Часть I
1Диацереин 11,26
2Повидон 5-40
3 Вода q.s.
Часть II
4Крахмал 10-50
5Силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза 5-70
6 Натрия кроскармеллоза 1-15
7Стеарат магния 0,1-3

Методика: Диацереин и повидон диспергировали в достаточном количестве воды для получения однородной дисперсии. Чтобы получить желательный размер частиц (0,1 фармацевтические композиции реина или диацереина, патент № 2484816 ), дисперсию диацереина пропускали через гомогенизатор высокого давления один раз или больше. Дисперсию микрочастиц высушивали на распылительной сушилке Glatt. Высушенную массу смешивали с силикатизированной микрокристаллической целлюлозой, крахмалом, натрия кроскармеллозой, смазывали стеаратом магния и заполняли смазанной смесью твердые желатиновые капсулы подходящего размера.

Пример 6

Таблица 11
Ингредиенты % отношение мас.
Часть I
1Диацереин 11,26
2Повидон 5-40
3 Вода q.s.
Часть II
4Лактоза 10-50
5Силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза 5-70
6 Натрия кроскармеллоза 1-15
7Стеарат магния 0,1-3

Методика: Диацереин и повидон диспергировали в достаточном количестве воды для получения однородной дисперсии. Чтобы получить желательный размер частиц (0,8 фармацевтические композиции реина или диацереина, патент № 2484816 ), дисперсию диацереина пропускали через микрофлюидизатор один раз или больше. Дисперсию микрочастиц высушивали на распылительной сушилке Glatt. Высушенную массу смешивали с силикатизированной микрокристаллической целлюлозой, лактозой, натрия кроскармеллозой, смазывали стеаратом магния и заполняли смазанной смесью твердые желатиновые капсулы подходящего размера.

Пример 7

Таблица 12
Ингредиенты % отношение мас.
Часть I
1Диацереин 9,50
2Гидроксипропилметилцеллюлоза 10-50
3Вода q.s.
Часть II
4Повидон 5-40
5 Силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза 5-70
6 Натрия кроскармеллоза 1-15
7Стеарат магния 0,1-3

Методика: Диацереин и повидон диспергировали в достаточном количестве воды для получения однородной дисперсии. Чтобы получить желательный размер частиц (5 фармацевтические композиции реина или диацереина, патент № 2484816 ), дисперсию диацереина пропускали через гомогенизатор высокого давления один раз или больше. Дисперсию микрочастиц высушивали на распылительной сушилке Glatt. Высушенную массу смешивали с силикатизированной микрокристаллической целлюлозой, натрия кроскармеллозой, смазывали стеаратом магния и заполняли смазанной смесью твердые желатиновые капсулы подходящего размера.

Пример 8

Таблица 13
Ингредиенты % отношение мас.
Часть I
1Диацереин 9,50
2Микрокристаллическая целлюлоза5-40
3 Водаq.s.
Часть II
4Крахмал 10-50
5Силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза 5-70
6 Натрия кроскармеллоза 1-15
7Стеарат магния 0,1-3

Методика: Диацереин и гидроксипропилметилцеллюлозу диспергировали в достаточном количестве воды для получения однородной дисперсии. Чтобы получить желательный размер частиц (12 фармацевтические композиции реина или диацереина, патент № 2484816 ), дисперсию диацереина пропускали через гомогенизатор высокого давления один раз или больше. Дисперсию микрочастиц высушивали на распылительной сушилке Glatt. Высушенную массу смешивали с силикатизированной микрокристаллической целлюлозой, крахмалом, натрия кроскармеллозой, смазывали стеаратом магния и заполняли смазанной смесью твердые желатиновые капсулы подходящего размера.

Пример 9

Таблица 14
Ингредиенты % отношение мас.
Часть I
1Диацереин 11,80
2Повидон 5-40
3 Вода q.s.
Часть II
4Сахароза 10-50
5Крахмал 10-50
6Силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза 5-70
7 Натрия кроскармеллоза 1-15
8Стеарат магния 0,1-3

Методика: Диацереин и гидроксипропилметилцеллюлозу диспергировали в достаточном количестве воды для получения однородной дисперсии. Чтобы получить желательный размер частиц (15 фармацевтические композиции реина или диацереина, патент № 2484816 ), дисперсию диацереина пропускали через гомогенизатор высокого давления один раз или больше. Дисперсию микрочастиц высушивали на распылительной сушилке Glatt. Высушенную массу смешивали с сахарозой, силикатизированной микрокристаллической целлюлозой, крахмалом, натрия кроскармеллозой, смазывали стеаратом магния и заполняли смазанной смесью твердые желатиновые капсулы подходящего размера.

Пример 10

Таблица 15
Ингредиенты % отношение мас.
Часть I
1Диацереин 12,50
2Гидроксипропилметилцеллюлоза 5-40
3Вода q.s.
Часть II
4Сахароза 10-50
6Крахмал 10-50
5Силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза 5-70
6 Натрия кроскармеллоза 1-15
7Стеарат магния 0,1-3

Методика: Диацереин и повидон диспергировали в достаточном количестве воды для получения однородной дисперсии. Чтобы получить желательный размер частиц (15 фармацевтические композиции реина или диацереина, патент № 2484816 ), дисперсию диацереина пропускали через микрофлюидизатор один раз или больше. Дисперсию микрочастиц высушивали на распылительной сушилке Glatt. Высушенную массу смешивали с сахарозой, силикатизированной микрокристаллической целлюлозой, крахмалом, натрия кроскармеллозой, смазывали стеаратом магния и заполняли смазанной смесью твердые желатиновые капсулы подходящего размера.

Таблица 16
Данные растворимости
Время (минуты)% высвобождаемого лекарства (Арт 50® с размером частиц более 43 микрон) % высвобождаемого лекарства

(Композиция по изобретению с размером частиц от 0,1 до 30 микрон)
53 55
10 4 93
15 5 100
20 7 100
30 9 100
45 11 100
60 14 100

Для определения скорости высвобождения применяли устройство USP тип 2 (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с уровнем pH 5,7 при 37°C ± 0,5°C.

Таблица 17
Данные биоэквивалентности композиции настоящего изобретения в сравнении с Арт 50® по фармакокинетическим параметрам
Фармакокинетические параметрыАрт 50 ®Композиция по изобретению
1Cmax (мкг/мл)3,058 4,050
2Tmax (час)5,39 4,47
3AUC0-t (мкг в час/мл) 22,68825,559
4 AUCфармацевтические композиции реина или диацереина, патент № 2484816 (мкг в час/мл) 22,81625,675

Таблица 18
Сравнительные данные биоэквивалентности по тестируемому (Т-композиция по изобретению) и рассматриваемому препарату (R-Арт 50® ) (соотношения T/R) в доверительном интервале (ДИ) 90%.
Фармакокинетические параметры Соотношение ДИ 90% Коэффициент вариаций, %
Нижняя границаВерхняя граница
1Cmax (мкг/мл)132,42 99,59 176,0827,73
2 AUC0-t (мкг в час/мл) 112,6587,42 145,17 24,59
3AUCфармацевтические композиции реина или диацереина, патент № 2484816 (мкг в час/мл) 112,5387,16 145,29 24,77

Пример 11

Таблица 19
Ингредиенты мг на 1 таблетку
Часть I
1Диацереин 44,00
2Повидон 50,00
3Натрия докузат 7,00
4Натрия лаурил сульфат8,00
5 Крахмал160,00
6 Силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза 30,00
7Вода q.s.
Часть II
8Силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза 79,00
9Натрия кроскармеллоза 20,00
10Стеарат магния 2,00

Методика: Повидон растворяли в воде для получения прозрачного раствора. Диацереин диспергировали в вышеупомянутом растворе повидона для образования однородной дисперсии. Чтобы получить желательный размер частиц (0,9 фармацевтические композиции реина или диацереина, патент № 2484816 ), дисперсию диацереина пропускали через гомогенизатор высокого давления один раз или больше. Натрия докузат растворяли в воде, чтобы получить прозрачный раствор, и указанный прозрачный раствор добавляли к дисперсии микрочастиц диацереина, затем дисперсию высушивали на распылительной сушилке Glatt на крахмале и силикатизированной микрокристаллической целлюлозе. Высушенную массу смешивали с силикатизированной микрокристаллической целлюлозой и натрия кроскармеллозой, смазывали стеаратом магния и заполняли смазанной смесью твердые желатиновые капсулы подходящего размера.

Таблица 20
Данные растворимости
Время (минуты)% высвобождаемого лекарства (Арт 50® с размером частиц более 43 микрон) % высвобождаемого лекарства

(Пример 11)
10 493
20 799
30 9100
45 11100
60 14100

Для определения скорости высвобождения применяли устройство USP тип 2 (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с уровнем pH 5,7 при 37°C ± 0,5°C.

Таблица 21
Данные биоэквивалентности композиции настоящего изобретения в сравнении с Арт 50® по фармакокинетическим параметрам
Фармакокинетические параметрыАрт 50 ®Композиция по изобретению
1Cmax (мкг/мл)3,058 4,250
2Tmax (час)5,39 4,17
3AUC0-t (мкг в час/мл) 22,68825,659
4 AUCфармацевтические композиции реина или диацереина, патент № 2484816 (мкг в час/мл) 22,81625,778

Таблица 22
Сравнительные данные биоэквивалентности по тестируемому (Т-композиция по изобретению) и рассматриваемому препарату (R-Арт 50® ) (соотношения T/R) в доверительном интервале (ДИ) 90%.
Фармакокинетические параметры Соотношение ДИ 90% Коэффициент вариаций, %
Нижняя границаВерхняя граница
1Cmax (мкг/мл)139,98 97,56 179,0925,23
2 AUC0-t (мкг в час/мл) 113,0989,48 150,17 22,39
3AUCфармацевтические композиции реина или диацереина, патент № 2484816 (мкг в час/мл) 112,9885,26 148,29 23,79

Пример 12

Таблица 23
Ингредиенты% отношение мас.
Часть I
Диацереин5-13
Лактоза 10-50
Повидон5-40
Натрия докузат 1-20
Токоферола полиэтиленгликоль сукцинат ТПГС 5-30
Крахмал 10-50
ProSolv (просолв - комплексное соединение микрокристаллической целлюлозы и двуокиси кремния) 5-70
Часть II
Высушенные гранулы из части I
Эудрагит7,0
Часть III
Гранула снаружи
Prosolv5-70
Ac-Di-Sol (Натрия кроскармеллоза) 1-15
Стеарат магния0,1-3

Методика: Натрия докузат растворяли в очищенной воде с перемешиванием. К вышеупомянутому раствору натрия докузата с перемешиванием добавляли повидон для получения прозрачного раствора и дополнительно добавляли диацереин для образования однородной дисперсии. Чтобы получить желательный размер частиц, дисперсию диацереина пропускали через дино-мельницу/гомогенизатор высокого давления/микрофлюидизатор один раз или больше. Прозрачный раствор токоферола полиэтиленгликоль сукцинат ТПГС добавляли к вышеупомянутой тонкодисперсной/нанодисперсной дисперсии диацереина. Дисперсию диацереина распыляли на крахмал и просолв способом верхнего распыления на сушилке Glatt. Полученные таким образом высушенные гранулы покрывали эудрагитом и дополнительно высушивали и смешивали с просолв, натрия кроскармеллозой и смазывали стеаратом магния. Смазанной смесью заполняли капсулы подходящего размера.

Таблица 24
Данные растворимости
Время (минуты)% высвобождаемого лекарства

(Пример 12)
526
10 44
15 75
3097
45 98
60 98

В таблице 24 приведены данные растворимости капсул диацереина, изготовленных согласно формуле по таблице 23. Для определения скорости высвобождения применяли устройство USP тип 2 (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с уровнем pH 5,7 при 37°C ± 0,5°C.

Пример 13

Таблица 25
Ингредиенты% отношение мас.
Часть I
Диацереин5-13
Повидон 5-40
Натрия докузат1-20
ТПГС 5-30
Крахмал 10-50
Просолв 5-70
Часть II
Высушенные гранулы из части I
Эудрагит4,0
Часть III
Гранула снаружи
Просолв5-70
Ac-Di-Sol 1-15
Стеарат магния 0,1-3

Методика: Натрия докузат растворяли в очищенной воде с перемешиванием. К вышеупомянутому раствору натрия докузата с перемешиванием добавляли поливинилпирролидон (ПВП) для получения прозрачного раствора и дополнительно добавляли диацереин для образования однородной дисперсии. Чтобы получить желательный размер частиц, дисперсию диацереина пропускали через дино-мельницу/гомогенизатор высокого давления/микрофлюидизатор один раз или больше. Прозрачный раствор ТПГС добавляли к вышеупомянутой тонкодисперсной/нанодисперсной дисперсии диацереина. Дисперсию диацереина распыляли на крахмал и просолв способом верхнего распыления на сушилке Glatt. Полученные таким образом высушенные гранулы покрывали эудрагитом и дополнительно высушивали и смешивали с просолв, натрия кроскармеллозой и смазывали стеаратом магния. Смазанной смесью заполняли капсулы подходящего размера.

Таблица 26
Данные растворимости
Время (минуты)% высвобождаемого лекарства

(Пример 13)
532
10 56
15 75
3085
45 90
60 94

В таблице 26 приведены данные растворимости капсул диацереина, изготовленных согласно формуле по таблице 25. Для определения скорости высвобождения применяли устройство USP тип 2 (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с уровнем pH 5,7 при 37°C ± 0,5°C.

Пример 14

Таблица 27
Ингредиенты% отношение мас.
Часть I
Диацереин5-13
Повидон 5-40
Натрия докузат1-20
ТПГС 5-30
Натрия лаурил сульфат1-20
Крахмал 10-50
Просолв5-70
Часть II
Высушенные гранулы из части I
Эудрагит4,0
Часть III
Гранула снаружи
Prosolv5-70
Ac-Di-Sol (Натрия кроскармеллоза) 1-15
Стеарат магния0,1-3

Методика: Натрия докузат растворяли в очищенной воде с перемешиванием. К вышеупомянутому раствору натрия докузата добавляли с перемешиванием ПВП для получения прозрачного раствора и дополнительно добавляли диацереин для образования однородной дисперсии. Чтобы получить желательный размер частиц, дисперсию диацереина пропускали через дино-мельницу/гомогенизатор высокого давления/микрофлюидизатор один раз или больше. Прозрачный раствор ТПГС и натрия лаурилсульфата добавляли к вышеупомянутой тонкодисперсной/нанодисперсной дисперсии диацереина. Дисперсию диацереина распыляли на крахмал и просолв способом верхнего распыления на сушилке Glatt. Полученные таким образом высушенные гранулы покрывали эудрагитом, дополнительно высушивали и смешивали с просолв, натрия кроскармеллозой и смазывали стеаратом магния. Смазанной смесью заполняли капсулы подходящего размера.

Таблица 28
Данные биоэквивалентности композиции настоящего изобретения в сравнении с Арт 50® по фармакокинетическим параметрам
Фармакокинетические параметрыАрт 50 ®Композиция по изобретению
1Cmax (мкг/мл)3,058 5,121
2Tmax (час)5,39 5,70
3AUC0-t (мкг в час/мл) 22,68824,927
4 AUC0-inf(мкг в час/мл) 22,81625,569

Таблица 29
Сравнительные данные биоэквивалентности по тестируемому (Т-композиция по изобретению) и рассматриваемому препарату (R-Арт 50® ) (соотношения T/R) в доверительном интервале (ДИ) 90%.
Фармакокинетические параметры Соотношение ДИ 90% Коэффициент вариаций, %
Нижняя границаВерхняя граница
1Cmax (мкг/мл)120,17 107,61 134,213,33
2 AUC0-t (мкг в час/мл) 94,591,56 97,33,80
3 AUC0-inf (мкг в час/мл) 94,5591,56 97,53 3,86

Пример 15

Таблица 30
Ингредиенты% отношение мас.
Часть I
Диацереин5-13
Лактоза 10-50
Повидон5-40
Натрия докузат 1-20
ТПГС5-30
Крахмал 10-50
Просолв5-70
Часть А (часть с немедленным высвобождением)
Высушенные гранулы (часть содержит 65-85 вес.% общего количества диацереина из части I)
Часть В (часть с регулируемым высвобождением)
Высушенные гранулы (часть содержит 15-35 вес.% общего количества диацереина из части I)
Гидроксипропилметилцеллюлоза 3,75
Prosolv 5-70
Стеарат магния0,1-3
Гранула снаружи
Гранулы из части А фармацевтические композиции реина или диацереина, патент № 2484816
Гранулы из части В фармацевтические композиции реина или диацереина, патент № 2484816
Просолв5-70
Ac-Di-Sol 1-15
Стеарат магния0,1-3

Методика: Натрия докузат растворяли в очищенной воде с перемешиванием. К вышеупомянутому раствору натрия докузата добавляли с перемешиванием ПВП для получения прозрачного раствора и дополнительно добавляли диацереин для образования однородной дисперсии. Чтобы получить желательный размер частиц, дисперсию диацереина пропускали через дино-мельницу/гомогенизатор высокого давления/микрофлюидизатор один раз или больше. Прозрачный раствор ТПГС добавляли к вышеупомянутой тонкодисперсной/нанодисперсной дисперсии диацереина. Дисперсию диацереина распыляли на крахмал и просолв способом верхнего распыления на сушилке Glatt. Полученные таким образом высушенные гранулы разделяли на две части. Первую часть (А) сохраняли как часть с немедленным высвобождением. Ко второй части добавляли гидроксипропилметилцеллюлозу вместе с просолв, смешивали и смазывали стеаратом магния. Смазанные гранулы уплотняли прокаткой в валках рулона и порошковые заготовки гранулировали с помощью многовалковой дробилки, чтобы получить гранулы одинакового размера (часть B). Гранулы части B смешивали с гранулами части А вместе с просолв, Ac-Di-Sol и стеаратом магния и конечной смесью заполняли капсулы подходящего размера.

Таблица 31
Данные растворимости
Время (минуты)% высвобождаемого лекарства

(Пример 15)
1045
20 76
30 99
45100
60 100
90 100
120100

В таблице 31 приведены данные растворимости капсул диацереина, изготовленных согласно формуле по таблице 30. Для определения скорости высвобождения применяли устройство USP тип 2 (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с уровнем pH 5,7 при 37°C ± 0,5°C.

Пример 16

Таблица 32
Ингредиенты% отношение масс
Часть I
Диацереин5-13
Лактоза 10-50
Повидон5-40
Натрия докузат 1-20
ТПГС5-30
Крахмал 10-50
Просолв5-70
Часть А (часть с немедленным высвобождением)
Высушенные гранулы (часть содержит 65-85 вес.% общего количества диацереина из части I)
Часть В (часть с регулируемым высвобождением)
Высушенные гранулы (часть содержит 15-35 вес.% общего количества диацереина из части I
Гидроксипропилметилцеллюлоза 7,5
Prosolv 5-70
Стеарат магния0,1-3
Гранула снаружи
Гранулы из части А фармацевтические композиции реина или диацереина, патент № 2484816
Гранулы из части В фармацевтические композиции реина или диацереина, патент № 2484816
Просолв5-70
Ac-Di-Sol 1-15
Стеарат магния0,1-3

Методика: Натрия докузат растворяли в очищенной воде с перемешиванием. К вышеупомянутому раствору натрия докузата добавляли с перемешиванием ПВП для получения прозрачного раствора и дополнительно добавляли диацереин для образования однородной дисперсии. Чтобы получить желательный размер частиц, дисперсию диацереина пропускали через дино-мельницу/гомогенизатор высокого давления/микрофлюидизатор один раз или больше. Прозрачный раствор ТПГС добавляли к вышеупомянутой тонкодисперсной/нанодисперсной дисперсии диацереина. Дисперсию диацереина распыляли на крахмал и просолв способом верхнего распыления на сушилке Glatt. Полученные таким образом высушенные гранулы разделяли на две части. Первую часть (А) сохраняли как часть с немедленным высвобождением. Ко второй части добавляли гидроксипропилметилцеллюлозу вместе с просолв, смешивали и смазывали стеаратом магния. Смазанные гранулы уплотняли прокаткой в валках рулона и порошковые заготовки гранулировали с помощью многовалковой дробилки, чтобы получить гранулы одинакового размера (часть B). Гранулы части B смешивали с гранулами части А вместе с просолв, Ac-Di-Sol и стеаратом магния и конечной смесью заполняли капсулы подходящего размера.

Таблица 33
Данные растворимости
Время (минуты)% высвобождаемого лекарства

(Пример 16)
1011
20 24
30 36
4551
60 72
90 92
12095

В таблице 33 приведены данные растворимости капсул диацереина, изготовленных согласно формуле по таблице 32. Для определения скорости высвобождения применяли устройство USP тип 2 (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с уровнем pH 5,7 при 37°C ± 0,5°C.

Пример 17

Таблица 34
Ингредиенты% отношение мас.
Часть I
Диацереин5-13
Лактоза 10-50
Повидон5-40
Натрия докузат 1-20
ТПГС5-30
Крахмал 10-50
Просолв5-70
Часть А (часть с немедленным высвобождением)
Высушенные гранулы (часть содержит 65-85 вес.% общего количества диацереина из части I)
Часть В (часть с регулируемым высвобождением)
Высушенные гранулы (часть содержит 15-35 вес.% общего количества диацереина из части I)
Гидроксипропилметилцеллюлоза 6,25
Prosolv 5-70
Стеарат магния0,1-3
Гранула снаружи
Гранулы из части А фармацевтические композиции реина или диацереина, патент № 2484816
Гранулы из части В фармацевтические композиции реина или диацереина, патент № 2484816
Просолв5-70
Ac-Di-Sol 1-15
Стеарат магния0,1-3

Методика: Натрия докузат растворяли в очищенной воде с перемешиванием. К вышеупомянутому раствору натрия докузата добавляли с перемешиванием ПВП для получения прозрачного раствора и дополнительно добавляли диацереин для образования однородной дисперсии. Чтобы получить желательный размер частиц, дисперсию диацереина пропускали через дино-мельницу/гомогенизатор высокого давления/микрофлюидизатор один раз или больше. Прозрачный раствор ТПГС добавляли к вышеупомянутой тонкодисперсной/нанодисперсной дисперсии диацереина. Дисперсию диацереина распыляли на крахмал и просолв способом верхнего распыления на сушилке Glatt. Полученные таким образом высушенные гранулы разделяли на две части. Первую часть (А) сохраняли как часть с немедленным высвобождением. Ко второй части добавляли гидроксипропилметилцеллюлозу вместе с просолв, смешивали и смазывали стеаратом магния. Смазанные гранулы уплотняли прокаткой в валках рулона и порошковые заготовки гранулировали с помощью многовалковой дробилки, чтобы получить гранулы одинакового размера (часть B). Гранулы части B смешивали с гранулами части А вместе с просолв, Ac-Di-Sol и стеаратом магния и конечной смесью заполняли капсулы подходящего размера.

Таблица 35
Данные растворимости
Время (минуты)% высвобождаемого лекарства

(Пример 17)
1024
20 43
30 62
4580
60 90
90 100
120100

В таблице 35 приведены данные растворимости капсул диацереина, изготовленных согласно формуле по таблице 34. Для определения скорости высвобождения применяли устройство USP тип 2 (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с уровнем pH 5,7 при 37°C ± 0,5°C.

Таблица 36
Данные биоэквивалентности композиции настоящего изобретения в сравнении с Арт 50® по фармакокинетическим параметрам
Фармакокинетические параметрыАрт 50 ®Композиция по изобретению
1Cmax (мкг/мл)3,058 4,773
2Tmax (час)5,39 4,44
3AUC0-t (мкг в час/мл) 22,68821,651
4 AUC0-inf (мкг в час/мл) 22,81622,192

Таблица 37
Сравнительные данные биоэквивалентности по тестируемому (Т-композиция по изобретению) и рассматриваемому препарату (R-Арт 50® ) (соотношения T/R) в доверительном интервале (ДИ) 90%.
Фармакокинетические параметры Соотношение ДИ 90% Коэффициент вариаций, %
Нижняя границаВерхняя граница
1Cmax (мкг/мл)122,63 110,76 135,7811,15
2 AUC0-t (мкг в час/мл) 94,8989,71 100,36 6,13
3 AUC0-inf (мкг в час/мл) 94,7389,34 100,45 6,41

Настоящее изобретение описано в плане конкретных вариантов его осуществления, при этом для специалистов в данной области техники будут очевидными его определенные модификации и варианты, которые считаются входящими в объем изобретения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Гранулированная из расплава фармацевтическая композиция, содержащая реин или диацереин, или их соли и один или больше фармацевтически приемлемых носителей.

2. Композиция по п.1, в которой фармацевтически приемлемые носители содержат одно или более из: сложных эфиров жирных кислот, жирных кислот, жирных спиртов, жирных аминов, жирных амидов, глицеридов, гликолипидов, стероидов, натуральных или синтетических восков, и полиэтиленгликоль или его производные.

3. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, содержащих наполнители, связующие вещества, лубриканты, подслащивающие вещества, красители, дезинтегрирующие вещества, сурфактанты и вещества, способствующие скольжению.

4. Композиция по п.1, при этом указанная композиция содержит одну или более из: таблетки, капсулы, порошка, пластинки, каплеты, гранулы, пеллеты, капсулированных гранул, минитаблеток, минитаблеток в капсуле, капсулированных пеллет, саше, шариков, сфероидов, суспензий и таблетки в таблетке.

5. Композиция по п.1, при этом указанная композиция имеет следующий профиль растворимости: более 85% диацереина высвобождается в течение 20 мин, и указанную скорость высвобождения измеряют в аппарате 2 (USP, растворимость, лопастная мешалка, 75 об/мин) с использованием 1000 мл фосфатного буфера с уровнем рН 5,7 при 37°С±0,5°С.

6. Композиция по п.1, при этом композицию можно принимать вместе с едой или без еды.

7. Способ изготовления фармацевтической композиции реина или диацереина, или их солей, включающий смешивание реина или диацереина, или их солей, с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и гранулирование смеси плавлением необязательно с одним или больше фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

8. Способ по п.7, в котором фармацевтически приемлемые носители включают один или более из: сложных эфиров жирных кислот, жирных кислот и их солей, жирных спиртов, жирных аминов, жирных амидов, глицеридов, гликолипидов, стероидов, натуральных или синтетических восков, и полиэтиленгликоль или его производные.

9. Гранулированная из расплава оральная фармацевтическая композиция, содержащая от около 20 мг до около 45 мг реина или диацереина или их солей и один или более фармацевтически приемлемых носителей, при этом композиция проявляет эффект уменьшения мягкого стула по меньшей мере примерно на 25% по сравнению с препаративной формой диацереина 50 мг, продаваемого под торговым наименованием Арт 50®.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, которая обладает эффектом уменьшения мягкого стула по меньшей мере примерно на 35%.

11. Композиция по п.9, которая содержит около 44 мг реина или диацереина или их солей.

12. Композиция по п.9, при этом композицию можно принимать вместе с едой или без еды.

13. Композиция по п.9, при этом указанная композиция включает одну или более из: таблетки, капсулы, порошка, пластинки, каплеты, гранул, пеллет, капсулированных гранул, минитаблеток, минитаблеток в капсуле, капсулированных пеллет, саше, шариков, сфероидов, суспензий и таблетки в таблетке.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2484816

patent-2484816.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/192  имеющие ароматические группы, например сулиндак, 2-арилпропионовые кислоты, этакриновая кислота

Патенты РФ в классе A61K31/192:
соединение сальвианоловой кислоты л, способ его приготовления и применения -  патент 2529491 (27.09.2014)
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
композиции, включающие по меньшей мере одно производное нафтойной кислоты, бензоилпероксид и по меньшей мере один пленкообразующий компонент, способы их получения и их применения -  патент 2526905 (27.08.2014)
применение бензофенонового производного или его соли и ингибитора tnf- в комбинации, и фармацевтическая композиция, содержащая данное производное или его соль и ингибитор -  патент 2522272 (10.07.2014)
сокристаллическая форма фенбуфена -  патент 2521572 (27.06.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств -  патент 2521284 (27.06.2014)
средство, обладающее анксиолитической активностью -  патент 2519191 (10.06.2014)
средство для профилактики и снижения деструкции белков скелетных мышц при их атрофии, вызванной гипокинезией и/или гравитационной разгрузкой -  патент 2517576 (27.05.2014)
способ профилактики и снижения деструкции белков скелетных мышц при их атрофии, вызванной гипокинезией и/или гравитационной разгрузкой -  патент 2517259 (27.05.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)

Класс A61K31/216  кислот, имеющих ароматические кольца, например бенактизин, клофибрат

Патенты РФ в классе A61K31/216:
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств -  патент 2521284 (27.06.2014)
лечение повреждений, индуцированных вирусом -  патент 2506951 (20.02.2014)
фармацевтические комбинации антагониста рецептора ангиотензина и ингибитора nep -  патент 2503668 (10.01.2014)
сульфонамидные соединения и их применение -  патент 2502730 (27.12.2013)
композиция, включающая фенофибриновую кислоту или ее физиологически приемлемую соль, и капсула, включающая композицию -  патент 2500398 (10.12.2013)
производное аминокислоты -  патент 2499790 (27.11.2013)
новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом -  патент 2497502 (10.11.2013)
комбинация, включающая паклитаксел, для лечения рака яичников -  патент 2494736 (10.10.2013)
фармацевтические композиции двойного действия на основе надмолекулярных структур антагониста/блокатора рецепторов ангиотензина (arb) и ингибитора нейтральной эндопептидазы (nep) -  патент 2493844 (27.09.2013)

Класс A61K47/34 получаемые иначе, чем реакциями с участием только ненасыщенных углерод-углеродных связей

Патенты РФ в классе A61K47/34:
способ лечения атрофической возрастной макулярной дегенерации -  патент 2521338 (27.06.2014)
имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество -  патент 2521291 (27.06.2014)
композиции и устройства -  патент 2519329 (10.06.2014)
усовершенствование всасывания терапевтических средств через слизистые оболочки или кожу -  патент 2519193 (10.06.2014)
перфторуглеродный кровезаменитель - газотранспортный заменитель донорской крови: состав и средство лечения -  патент 2518313 (10.06.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в полудане -  патент 2514111 (27.04.2014)
способы и композиции, содержащие клонидин, предназначенные для лечения послеоперационной боли -  патент 2510263 (27.03.2014)
усилитель чрескожного всасывания и трансдермальный препарат с его использованием -  патент 2504363 (20.01.2014)
фармацевтические композиции -  патент 2504360 (20.01.2014)
трехфункциональные блоксополимеры этиленоксида и пропиленоксида для доставки активных веществ в живые клетки -  патент 2501570 (20.12.2013)

Класс A61K9/16 агломераты; грануляты; микрошарики

Патенты РФ в классе A61K9/16:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
содежащий октреотид состав с замедленным высвобождением со стабильно высоким уровнем воздействия -  патент 2526822 (27.08.2014)
способ получения микросфер для приготовления инъецируемой лекарственной формы диклофенака, композиция и лекарственная форма -  патент 2524649 (27.07.2014)
фармацевтические лекарственные формы, содержащие поли-(эпсилон-капролактон) -  патент 2523896 (27.07.2014)
способ формирования микрочастиц -  патент 2521388 (27.06.2014)
поддающаяся прямому прессованию и быстро распадающаяся матрица таблетки -  патент 2519768 (20.06.2014)
фармацевтические гранулы, содержащие модифицированный крахмал, и их терапевтические применения -  патент 2519715 (20.06.2014)
гранулы оксида магния -  патент 2519222 (10.06.2014)
смешанные соединения металлов для применения в качестве антацидов -  патент 2510265 (27.03.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая микрочастицы с поверхностным покрытием -  патент 2508093 (27.02.2014)

Класс A61J3/06 пилюль, лепешек или драже 

Патенты РФ в классе A61J3/06:
способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа -  патент 2529785 (27.09.2014)
маннит, распадающийся в полости рта -  патент 2500388 (10.12.2013)
состав и способ получения твердой лекарственной формы тиоктовой кислоты -  патент 2448699 (27.04.2012)
способ получения содержащих лекарственное вещество восковых матричных частиц, экструдер для применения в способе и лекарственное средство с замедленным высвобождением, содержащее цилостазол -  патент 2443406 (27.02.2012)
композиция покрытия, содержащая крахмал -  патент 2440104 (20.01.2012)
сахарные покрытия и способы их применения -  патент 2428178 (10.09.2011)
способ получения пилюль для фармацевтических композиций -  патент 2382634 (27.02.2010)
быстро диспергирующиеся таблетки с желатиновым покрытием -  патент 2367413 (20.09.2009)
лекарственное средство седативного и спазмолитического действия и способ его изготовления (варианты) -  патент 2349334 (20.03.2009)
дражиратор -  патент 2189713 (27.09.2002)

Класс A61P19/02 для лечения заболеваний суставов, например артритов, артрозов

Патенты РФ в классе A61P19/02:
биологический материал, подходящий для терапии остеоартроза, повреждения связок и для лечения патологических состояний суставов -  патент 2529803 (27.09.2014)
способ восстановительного лечения нервно-мышечного аппарата у больных с ложным суставом шейки бедренной кости после эндопротезирования тазобедренного сустава -  патент 2528637 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
способ приготовления средства, обладающего свойством стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей и способ стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей с использованием приготовленного средства -  патент 2527701 (10.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
способ сопроводительного лечения при эндопротезировании крупных суставов -  патент 2527159 (27.08.2014)
способ лечения артрита -  патент 2526201 (20.08.2014)
комбинированные препараты с антагонистом цитокина и кортикостероидом -  патент 2526161 (20.08.2014)
новый пептид и его применение -  патент 2525913 (20.08.2014)
способы контроля и профилактики воспаления и ослабления воспалительных состояний у животных компаньонов -  патент 2525579 (20.08.2014)


Наверх