способ дифференциальной диагностики различных типов слабоумия

Формула изобретения

1. Диагностическая композиция, предназначенная для дифференциальной диагностики, позволяющей отличить болезнь Альцгеймера от слабоумия с тельцами Леви и болезнь Альцгеймера от лобно-височного слабоумия, которая включает фармацевтически приемлемое количество соединения, пригодного для выполнения одномерной фотонэмиссионной компьютерной томографии (SPECT), которое может проникать через гематоэнцефалический барьер и ассоциировать с транспортером допамина (DAT), где указанное соединение представляет собой технепин, флуоратек, ТРОТЕК-1, ТРОДАТ-1, алтропан, допаскан или датскан, и где указанное соединение мечено радионуклидом.

2. Диагностическая композиция по п.1, в которой указанное соединение мечено ^99mTc и/или ¹²³I.

3. Применение по меньшей мере одного соединения, пригодного для выполнения SPECT, которое может проникать через гематоэнцефалический барьер и ассоциировать с транспортером допамина (DAT), для приготовления диагностической композиции, предназначенной для дифференциальной диагностики, позволяющей отличить болезнь Альцгеймера от слабоумия с тельцами Леви и болезнь Альцгеймера от лобно-височного слабоумия, где указанное соединение представляет собой технепин, флуоратек, ТРОТЕК-1, ТРОДАТ-1, алтропан, допаскан или датскан, и где указанное соединение мечено радионуклидом.

4. Применение по п.3, в котором указанное соединение мечено ^99mTc и/или ¹²³I.

5. Способ сбора данных для дифференциальной диагностики, позволяющей отличить болезнь Альцгеймера от слабоумия с тельцами Леви и болезнь Альцгеймера от лобно-височного слабоумия, который включает по меньшей мере следующие этапы:

- введение человеку или животному фармацевтически приемлемого количества по меньшей мере одного соединения, пригодного для выполнения SPECT, которое может проникать через гематоэнцефалический барьер и ассоциировать с транспортером допамина (DAT), где указанное соединение представляет собой ТРОДАТ-1, алтропан, допаскан или датскан, и где указанное соединение мечено радионуклидом;

- измерение распределения указанного соединения в головном мозге с помощью SPECT приблизительно через 1-10 минут после введения; и

- измерение ассоциации указанного соединения с DAT в головном мозге с помощью SPECT, где указанное измерение проводится приблизительно через 3-4 ч после введения допаскана или датскана или приблизительно через 15-45 мин после введения ТРОДАТ-1 или алтропана.

6. Способ дифференциальной диагностики, позволяющей отличить болезнь Альцгеймера от слабоумия с тельцами Леви и болезнь Альцгеймера от лобно-височного слабоумия, который включает по меньшей мере следующие этапы:

- введение человеку или животному фармацевтически приемлемого количества по меньшей мере одного соединения, пригодного для выполнения SPECT, которое может проникать через гематоэнцефалический барьер и ассоциировать с транспортером допамина (DAT), где указанное соединение представляет собой ТРОДАТ-1, алтропан, допаскан или датскан, и где указанное соединение мечено радионуклидом;

- измерение распределения указанного соединения в головном мозге с помощью SPECT приблизительно через 1-10 мин после введения;

- измерение ассоциации указанного соединения с DAT в головном мозге с помощью SPECT, где указанное измерение проводится приблизительно через 3-4 ч после введения допаскана или датскана или приблизительно через 15-45 мин после введения ТРОДАТ-1 или алтропана;

- сравнение полученных результатов с соответствующим контрольным субъектом;

- выявление болезни Альцгеймера versus слабоумия с тельцами Леви и болезни Альцгеймера versus лобно-височного слабоумия.

7. Способ по п.5 или 6, в котором по меньшей мере одно указанное соединение мечено ^99mTc и/или ¹²³I.

8. Способ по пп.5, 6 или 7, в котором

- указанное соединение является алтропаном®;

- распределение указанного соединения в головном мозге измеряют с помощью SPECT приблизительно через 2-5 мин после его введения; и

- ассоциацию указанного соединения с DAT в головном мозге измеряют с помощью SPECT приблизительно через 15-30 мин после введения.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области диагностики различных типов слабоумия.

Уровень техники

Слабоумие является широко распространенным заболеванием, вызывающим значительную нетрудоспособность и даже смерть. Наиболее типичными формами слабоумия являются три дегенеративные формы, включающие болезнь Альцгеймера (AD), слабоумие с тельцами Леви (DLB) и лобно-височное слабоумие (FTD).

В результате выполнения разнообразных исследований, включающих клинические, патологические и генетические анализы, было установлено, что дегенеративные формы слабоумия имеют различную этиологию и патогенез.

С учетом предположительно различных механизмов, определяющих вышеуказанные типы слабоумия, лечение разных форм дегенеративного слабоумия, вероятно, должно быть различным. Возможность дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера, слабоумия с тельцами Леви и лобно-височного слабоумия должна не только принести большую пользу конкретному субъекту, подлежащему лечению, но и уменьшить экономическую нагрузку на системы общественного здравоохранения. Однако в настоящее время точная дифференциация болезни Альцгеймера, слабоумия с тельцами Леви и лобно-височного слабоумия возможна только при выполнении посмертного анализа тканей головного мозга.

Несмотря на отсутствие конкретных схем лечения вышеуказанных различных типов дегенеративного слабоумия, в настоящее время встает вопрос о прижизненной диагностике, так как точный диагноз может иметь важное клиническое значение. Например, точный диагноз необходим для уведомления субъектов и их семей о прогнозе заболевания и принятия решения о назначении лечения ингибитором холинэстеразы, поскольку такое лечение считается неэффективным в случае лобно-височного слабоумия. Субъекты, страдающие слабоумием с тельцами Леви, восприимчивы к нейролептикам.

В настоящее время для прижизненного обследования субъектов с подозрением на слабоумие применяются позитронэмиссионная томография (РЕТ) и одномерная фотонэмиссионная компьютерная томография (SPECT).

Ранее было установлено, что FDG-PET и перфузионная SPECT позволяют отличать субъектов, страдающих болезнью Альцгеймера, от здоровых контрольных субъектов, делая в некоторой степени возможной дифференциальную диагностику болезни Альцгеймера и лобно-височного слабоумия (смотрите публикации Jagust et al. (2004), Neuro Rx, 1:206-212, Matsuda (2007), J. Nucl. Med. 48:1289-1300). Однако дифференциальная диагностика болезни Альцгеймера и слабоумия с тельцами Леви в настоящее время требует дополнительного обследования с помощью SPECT, из чего следует, что для дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера, слабоумия с тельцами Леви и лобно-височного слабоумия необходимы разные обследования с помощью РЕТ и SPECT.

Таким образом, существует насущная потребность в эффективных методах дифференциальной диагностики дегенеративных типов слабоумия.

Задача и сущность изобретения

Одним объектом настоящего изобретения являются диагностические композиции, которые могут быть использованы для дифференциальной диагностики различных типов слабоумия.

Другим объектом настоящего изобретения являются способы дифференциальной диагностики различных типов слабоумия.

Еще одним объектом настоящего изобретения являются способы сбора данных, которые могут быть позднее использованы для дифференциальной диагностики различных типов слабоумия.

Вышеуказанные и другие задачи, которые будут очевидны при ознакомлении с настоящим описанием изобретения, представлены в независимых пунктах формулы изобретения. Некоторые предпочтительные варианты осуществления изобретения отображены в зависимых пунктах формулы изобретения.

В основе настоящего изобретения лежит открытие того, что для дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера, слабоумия с тельцами Леви и/или лобно-височного слабоумия могут быть использованы индикаторы SPECT, обладающие различными свойствами.

Таким образом, один вариант осуществления настоящего изобретения относится к диагностической композиции, предназначенной для дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера, слабоумия с тельцами Леви и/или лобно-височного слабоумия, которая включает по меньшей мере одно соединение, пригодное для выполнения одномерной протонэмиссионной томографии (SPECT), которое может проникать через гематоэнцефалический барьер и ассоциировать с транспортером допамина (DAT).

Такие соединения, которые в контексте настоящего изобретения могут быть также определены как индикаторы SPECT, в некоторых вариантах осуществления изобретения являются индикаторами, меченными ^99mТс и/или ¹²³I.

Индикаторы SPECT, пригодные для дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера, слабоумия с тельцами Леви и лобно-височного слабоумия, обычно могут включать следующий структурный элемент.

Предпочтительные варианты соединений, которые могут быть использованы в диагностической композиции по настоящему изобретению, включают технепин, флуоратек, тротек-1, тродат-1, алтропан, допаскан и датскан. Молекулярные структуры указанных соединений будут рассмотрены ниже.

Настоящее изобретение относится также к использованию вышеуказанных соединений для приготовления диагностической композиции, предназначенной для дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера, слабоумия с тельцами Леви и лобно-височного слабоумия. Настоящее изобретение далее относится к способу сбора данных, включающему по меньшей мере следующие этапы:

- введение человеку или животному по меньшей мере одного соединения, пригодного для выполнения SPECT, которое может проникать через гематоэнцефалический барьер и ассоциировать с транспортером допамина (DAT);

- измерение распределения указанного соединения в головном мозге с помощью SPECT в момент времени х₁ и

- измерение ассоциации указанного соединения с DAT в головном мозге в момент времени х₂, следующий за моментом времени х₁.

В одном из вариантов осуществления изобретения способ сбора данных выполняют, используя соединения, описанные выше для приготовления диагностических композиций. Таким образом, указанные соединения обычно метят ^99mТс и/или ¹²³I.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения указанный способ относится к соединениям, включающим следующие структурные элементы.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения указанный способ относится к соединениям, выбираемым из группы, включающей технепин, флуоратек, тротек-1, тродат-1, алтропан, допаскан и/или датскан.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу диагностики, включающему по меньшей мере следующие этапы:

- введение человеку или животному по меньшей мере одного соединения, пригодного для выполнения SPECT, которое может проникать через гематоэнцефалический барьер и ассоциировать с транспортером допамина (DAT);

- измерение распределения указанного соединения в головном мозге с помощью SPECT в момент времени х₁ ;

- измерение ассоциации указанного соединения с DAT в головном мозге в момент времени х₂, следующий за моментом времени х₁;

- сравнение полученных результатов с соответствующим контрольным субъектом;

- выявление болезни Альцгеймера, слабоумия с тельцами Леви и лобно-височного слабоумия.

Что касается приготовления вышеуказанной диагностической композиции или способа сбора данных, то способ диагностики может быть выполнен при использовании вышеуказанных соединений. Соединения, которые были признаны выше особенно пригодными для использования в диагностических композициях или для выполнения способа сбора данных, считаются также пригодными для выполнения способа диагностики по настоящему изобретению.

Подробное описание изобретения

Автор настоящего изобретения с удивлением обнаружил, что индикаторы SPECT могут быть использованы для дифференциальной диагностики дегенеративного слабоумия, такого как болезнь Альцгеймера, слабоумие с тельцами Леви и лобно-височное слабоумие, при выполнении одного обследования с помощью SPECT. В основе настоящего изобретения лежит открытие того, что распределение индикатора SPECT, измеряемое путем анализа перфузии вскоре после введения индикатора, и локализацию индикатора SPECT, измеряемую через более продолжительный период времени, можно использовать для дифференциальной диагностики вышеуказанного дегенеративного слабоумия.

Ниже приведены определения терминов, предшествующие подробному описанию некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения.

Формы единственного числа, использованные в настоящем описании изобретения и формуле изобретения, включают соответствующие формы множественного числа за исключением тех случаев, когда из контекста ясно следует обратное.

Термины "около" и "примерно" в контексте настоящего изобретения обычно означает точность уровня или интервала, которая, по мнению специалиста в данной области, обеспечивает технический эффект рассматриваемого признака. Что касается числовых значений, то данные термины обычно означают отклонение от указанного числового значения на ±10% и предпочтительно на ±5%.

Должно быть понятно, что термин "включающий" не имеет ограничивающего значения. В соответствии с целями настоящего изобретения термин "состоящий из" считается предпочтительным вариантом термина "включающий". Если указано, что группа включает по меньшей мере определенное число вариантов, это означает также группу, которая предпочтительно состоит только из указанных вариантов.

Другие определения терминов будут приведены в контексте, в котором такие термины использованы.

Как было указано выше, в основе настоящего изобретения лежит открытие того, что дифференциальная диагностика болезни Альцгеймера, слабоумия с тельцами Леви и лобно-височного слабоумия может быть произведена путем введения человеку или животному индикаторного соединения SPECT, которое может быть детектировано с помощью SPECT, способно проникать через гематоэнцефалический барьер и ассоциировать с транспортером допамина (DAT), и последующего выполнения обследования с помощью SPECT.

В соответствии с настоящим изобретением сначала регистрируют изображения перфузии соединения, полученные с помощью SPECT вскоре после его введения человеку или животному, затем регистрируют изображения, полученные с помощью SPECT после ассоциации указанного соединения в областях головного мозга, в которых локализованы транспортеры допамина (DAT), таких как полосатое тело и черное вещество. Полученные изображения затем могут быть использованы, как описано ниже, для дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера, слабоумия с тельцами Леви и лобно-височного слабоумия.

В соответствии с задачами настоящего изобретения термин "индикатор SPECT" означает соединение, которое может быть обнаружено при выполнении обследования с помощью SPECT.

В соответствии с задачами настоящего изобретения термины "болезнь Альцгеймера", "слабоумие с тельцами Леви" и "лобно-височное слабоумие" имеют значения, обычно используемые в данной области.

Термин "перфузия" означает распределение соединения в головном мозге, измеряемое при выполнении обследования с помощью SPECT. В соответствии с задачами настоящего изобретения перфузия является показателем, хотя и не идентична, метаболической активности в головном мозге. Таким образом, если результаты обследования с помощью SPECT свидетельствуют о достаточно высокой перфузии, то есть о большом присутствии соединения в определенной области головного мозга, такая перфузия считается показателем высокой, то есть гиперметаболической, активности в данной области головного мозга. Если, с другой стороны, результаты обследования с помощью SPECT свидетельствуют о низкой степени перфузии, то есть о низком содержании соединения в определенной области головного мозга, такая перфузия считается показателем низкой или даже гипометаболической активности.

Фраза "ассоциация с транспортером допамина" в данном контексте означает, что индикатор SPECT прямо или непрямо взаимодействует с транспортером допамина и, таким образом, локализован в той области головного мозга, где обычно можно обнаружить транспортеры допамина. Поэтому термин "ассоциация с транспортером допамина" может означать ситуацию, в которой индикатор SPECT прямо действует, например функционирует, в качестве лиганда транспортера допамина. Однако указанный термин может также означать ситуацию, в которой индикатор SPECT локализован в тех же или сравнимых областях, что и рецепторы допамина, благодаря взаимодействию, например, с такими клеточными факторами, как белки, которые также связываются с рецепторами допамина.

Термин "ассоциированный с транспортером допамина" может предпочтительно означать способность индикатора SPECT локализоваться в полосатом теле и черном веществе.

Как было указано выше, один вариант осуществления настоящего изобретения относится к диагностической композиции, предназначенной для дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера, слабоумия с тельцами Леви и лобно-височного слабоумия, которая включает по меньшей мере одно соединение, пригодное для выполнения одномерной фотонэмиссионной компьютерной томографии (SPECT), которое может проникать через гематоэнцефалический барьер и ассоциировать с транспортером допамина (DAT).

Специалисту в данной области должно быть известно, что соединения, пригодные для обнаружения с помощью SPECT, должны быть мечены радиоактивным изотопом. Такими радиоактивными изотопами обычно являются ^99mТс и/или ¹²³I.

Необходимо особо отметить, что соединения, которые могут быть использованы в диагностических композициях по настоящему изобретению, не обязательно должны иметь определенный структурный элемент, но их структура должна быть адаптирована для проникновения через гематоэнцефалический барьер и ассоциации с транспортером допамина. Указанные требования, конечно, должны быть соблюдены для соединений, предназначенных для использования в диагностических композициях по настоящему изобретению, если указанные соединения включают радиоактивный изотоп, такой как ^99mТс и/или ¹²³I, который делает их пригодными для выполнения обследования с помощью SPECT.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение для SPECT, помимо радиоактивных изотопов, таких как ^99mТс или ¹²³I, может включать следующий структурный элемент.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения соединение может иметь структуры, представленные в таблице 1.

Таблица 1
Технепин
Флуоратек (О-1505Т)
Тротек-1
Тродат-1
Алтропан
Допаскан (RTI-55 или -CIT)
Датскан (FP-CIT)

Особенно предпочтительным соединением является алтропан.

Другие индикаторные молекулы, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, приведены среди прочего в патенте США № 5980860, заявке на патент США 2002/0150535 и патенте США № 5493026.

Как было указано выше, индикаторы SPECT предпочтительно могут демонстрировать свою способность ассоциировать с рецептором допамина путем локализации в полосатом теле и черном веществе. В предпочтительном варианте осуществления изобретения использованы индикаторы SPECT, представленные в таблице 1, которые обладают способностью связываться с концами полосатого тела и черного вещества и позволяют определить целостность полосатого тела и черного вещества.

Диагностические композиции, предназначенные для дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера, слабоумия с тельцами Леви и лобно-височного слабоумия, могут включать дополнительные носители, помимо соединений, используемых при выполнении обследования с помощью SPECT. Такие дополнительные носители обычно являются фармацевтически приемлемыми и могут включать, например, буферы, разбавители, наполнители, смазывающие вещества и т.д. Такие необязательные фармацевтически приемлемые носители выбирают в зависимости от способа получения диагностической композиции. Специалисту в данной области должно быть известно, что в диагностической композиции, предназначенной для введения в виде инъекции, могут быть использованы носители, отличающиеся от используемых, например, в диагностической композиции, предназначенной для перорального введения, ректального введения или введения путем подкожной инъекции. Специалист в данной области может выбрать соответствующие составы в зависимости от способа введения диагностических композиций человеку или животному.

Таким образом, диагностические композиции по настоящему изобретению могут быть получены для внутривенного введения, внутримышечного введения, перорального введения, назального введения, трансбуккального введения, сублингвального введения и/или ректального введения.

Специалист в данной области может также выбрать соответствующие количества индикаторов SPECT, используемых в диагностических композициях по настоящему изобретению.

Индикаторы SPECT, способные проникать через гематоэнцефалический барьер и ассоциировать с транспортером допамина, аналогичные представленным в таблице 1, обычно используют в количествах, которые, как известно, являются фармацевтически приемлемыми.

В случае алтропана типичная инъецируемая доза составляет 185-300 MBq, что соответствует 10-15 нг алтропана, в зависимости от удельной активности во время инъекции.

Для датскана инъецируемая доза составляет 111-185 MBq.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения диагностическая композиция, предназначенная для дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера, слабоумия с тельцами Леви и лобно-височного слабоумия, включает алтропан вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.

Настоящее изобретение относится не только к вышеуказанным диагностическим композициям, но также к использованию по меньшей мере одного соединения, пригодного для SPECT, которое может проникать через гематоэнцефалический барьер и ассоциировать с транспортером допамина, при получении диагностической композиции, предназначенной для дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера, слабоумия с тельцами Леви и лобно-височного слабоумия. Как было указано выше, такие индикаторные молекулы могут быть мечены ^99m Тс и/или ¹²³I. При получении диагностических композиций могут быть использованы рассмотренные выше соединения, структурные элементы, которые могут присутствовать в таких индикаторных молекулах, и другие предпочтительные варианты индикаторных молекул.

При введении диагностических композиций по настоящему изобретению человеку или животному изображения SPECT могут быть получены вскоре после введения индикатора для измерения перфузии, то есть начального распределения индикатора в головном мозге. При выпонении указанных измерений и сравнении зарегистрированных изображений с изображениями, полученными у соответствующего контрольного субъекта, можно дифференцировать болезнь Альцгеймера от лобно-височного слабоумия.

Дифференциальная диагностика двух указанных типов заболеваний основана на пониженной перфузии у субъекта в отдельных областях головного мозга. У субъекта, страдающего болезнью Альцгеймера, пониженная перфузия по сравнению с контрольным субъектом будет наблюдаться, например, в височно-теменной области коры головного мозга (sieheKoeppe et al., (2005), The Journal of Nuclear Medicine, 46: 936-944). Matsuda et al., смотрите выше).

Если субъект страдает лобно-височным слабоумием, пониженная перфузия будет наблюдаться главным образом в лобной области коры головного мозга (Koeppe et al., смотрите выше).

Изображения SPECT продолжают получать до момента времени, когда индикаторы SPECT будут ассоциированы с транспортерами допамина. Подобное состояние можно обнаружить, регистрируя, например, изображения полосатого тела и черного вещества. Сравнивая такие изображения с изображениями, полученными у соответствующего контрольного субъекта, можно определить, например, функциональную целостность полосатого тела и черного вещества, и, коррелируя указанные изображения с изображениями, полученными для определения перфузии вскоре после введения, можно также дифференциально диагностировать слабоумие с тельцами Леви и лобно-височное слабоумие.

В соответствии с задачами настоящего изобретения термин "соответствующий контрольный субъект" означает человека или животное, которые не страдают никакой формой слабоумия, в частности болезнью Альцгеймера, слабоумием с тельцами Леви и лобно-височным слабоумием. Соответствующим контрольным субъектом может также быть человек или животное, которые страдают определенной формой слабоумия, то есть болезнью Альцгеймера, слабоумием с тельцами Леви и лобно-височным слабоумием, у которых было подтверждено данное конкретное заболевание.

Поэтому один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу диагностики, включающему по меньшей мере следующие этапы:

- введение человеку или животному по меньшей мере одного соединения, пригодного для выполнения SPECT, которое может проникать через гематоэнцефалический барьер и ассоциировать с транспортером допамина (DAT);

- измерение распределения указанного соединения в головном мозге с помощью SPECT по меньшей мере в момент времени х₁ ;

- измерение ассоциации указанного соединения с DAT в головном мозге по меньшей мере в момент времени х ₂, следующий за моментом времени х₁;

- сравнение полученных результатов с соответствующим контрольным субъектом;

- выявление болезни Альцгеймера, слабоумия с тельцами Леви и лобно-височного слабоумия.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу сбора данных, включающему по меньшей мере следующие этапы:

- введение человеку или животному по меньшей мере одного соединения, пригодного для выполнения SPECT, которое может проникать через гематоэнцефалический барьер и ассоциировать с транспортером допамина (DAT);

- измерение распределения указанного соединения в головном мозге с помощью SPECT по меньшей мере в момент времени х₁ и

- измерение ассоциации указанного соединения с DAT в головном мозге по меньшей мере в момент времени х₂, следующий за моментом времени х₁.

Изображения, полученные указанным способом сбора данных, могут быть использованы для сравнения с соответствующим контрольным субъектом с целью выявления болезни Альцгеймера, слабоумия с тельцами Леви и лобно-височного слабоумия.

Специалисту в данной области должно быть понятно, что сначала определяют перфузию, то есть распределение индикатора SPECT, в момент времени х₁ и затем регистрируют ассоциацию с транспортерами допамина в момент времени х₂, следующий за моментом времени х₁.

Специалисту в данной области, конечно, должно быть понятно, что изображения SPECT могут быть получены не только в какой-то один определенный момент времени х₁ и во второй момент времени х ₂, но также в течение некоторого периода времени, после чего изображения, полученные в разные периоды времени, могут быть объединены для определения начальной перфузии, то есть распределения, и последующей ассоциации с транспортерами допамина.

Специалисту в данной области должно быть также понятно, что вышеуказанные характеристики соединений, предназначенных для использования в диагностических композициях по настоящему изобретению, в равной степени относятся к применению таких соединений в способе диагностики и/или способе сбора данных.

Кроме того, специалисту в данной области должно быть понятно, что период времени, в течение которого регистрируют изображения SPECT, и, следовательно, моменты времени, в которые определяют перфузию индикатора SPECT и ассоциацию индикатора SPECT с транспортером допамина, могут отличаться в зависимости от соответствующего индикатора SPECT.

Типичный период времени для получения изображений перфузии и распределения индикатора SPECT находится в пределах от 1 до 10 минут и предпочтительно от 2 до 5 минут.

Указанный период времени соответствует большинству вышеописанных индикаторов SPECT, предназначенных для измерения начального распределения в головном мозге и идентификации заболевания путем корреляции перфузии и метаболической активности в областях головного мозга, пораженных болезнью Альцгеймера и лобно-височным слабоумием.

Что касается второго момента времени х₂ , который является показателем периода времени, к началу которого индикатор SPECT ассоциирует с транспортерами допамина, то указанный период времени зависит главным образом от характеристик соответствующего индикатора, определяющих его локализацию в соответствующих областях головного мозга.

Специалисту в данной области должно быть понятно, что указанный период времени и моменты времени могут существенно отличаться для разных соединений. Например, при использовании датскана в качестве индикатора SPECT в диагностических композициях и способах по настоящему изобретению ассоциация с транспортерами допамина обычно происходит через три-четыре часа. Однако при использовании алтропана в качестве индикатора SPECT ассоциация с транспортерами допамина обычно происходит через 20-40 минут и предпочтительно примерно через 30 минут.

Как правило, желательно использовать индикаторы SPECT, ассоциирующие с транспортером допамина через довольно короткий период времени, чтобы как можно больше сократить время обследования субъекта. Конечно, необходимо найти баланс между желанием субъекта и свойствами индикатора SPECT для дифференциальной диагностики вышеуказанных типов слабоумия.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения диагностические композиции получают с использованием алтропана в качестве индикатора SPECT, который также используют при выполнении вышеописанных способов сбора данных и диагностики. В типичном варианте осуществления изобретения момент времени х₁ находится в пределах от около 1 до около 10 минут, при этом ассоциацию с транспортерами допамина определяют в период времени от около 15 до около 30 минут.

В соответствии с одним объектом изобретения перфузию можно оценить при помощи фармакокинетического моделирования на основании динамичного сбора данных в течение более 10 минут.

Таким образом, один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу диагностики, включающему по меньшей мере следующие этапы:

- введение человеку или животному по меньшей мере одного соединения, пригодного для выполнения SPECT, которое может проникать через гематоэнцефалический барьер и ассоциировать с транспортером допамина (DAT);

- измерение распределения указанного соединения в головном мозге в несколько моментов времени;

- оценку перфузии в головном мозге при помощи фармакокинетического моделирования;

- измерение ассоциации указанного соединения с DAT в головном мозге по меньшей мере в один более поздний момент времени;

- сравнение полученных результатов с соответствующим контрольным субъектом и

- выявление болезни Альцгеймера, слабоумия с тельцами Леви и лобно-височного слабоумия.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу сбора данных, включающему по меньшей мере следующие этапы:

- введение человеку или животному по меньшей мере одного соединения, пригодного для выполнения SPECT, которое может проникать через гематоэнцефалический барьер и ассоциировать с транспортером допамина (DAT);

- измерение распределения указанного соединения в головном мозге в несколько моментов времени;

- оценку перфузии в головном мозге при помощи фармакокинетического моделирования и

- измерение ассоциации указанного соединения с DAT в головном мозге по меньшей мере в один более поздний момент времени.

Данные, полученные при выполнении такого способа сбора данных, могут быть использованы для дифференциальной диагностики вышеуказанных различных типов слабоумия.

В соответствии с другим объектом изобретения перфузию и ассоциацию с DAT можно оценить при помощи фармакокинетического моделирования. Данный объект изобретения предпочтительно может быть реализован с использованием алтропана, представленного в таблице 1.

Один вариант осуществления настоящего изобретения, таким образом, относится также к способу диагностики, включающему по меньшей мере следующие этапы:

- введение человеку или животному по меньшей мере одного соединения, пригодного для выполнения SPECT, которое может проникать через гематоэнцефалический барьер и ассоциировать с транспортером допамина (DAT), причем таким соединением предпочтительно является алтропан, представленный в таблице 1;

- измерение распределения указанного соединения в головном мозге в течение периода времени, предпочтительно равного примерно 0-45 минутам после введения;

- измерение ассоциации указанного соединения с DAT в головном мозге по меньшей мере в один более поздний момент времени;

- оценку перфузии и ассоциации с DAT в головном мозге при помощи фармакокинетического моделирования;

- сравнение полученных результатов с соответствующим контрольным субъектом и

- выявление болезни Альцгеймера, слабоумия с тельцами Леви и лобно-височного слабоумия.

Другой вариант осуществления изобретения относится к способу сбора данных, включающему по меньшей мере следующие этапы:

- введение человеку или животному по меньшей мере одного соединения, пригодного для выполнения SPECT, которое может проникать через гематоэнцефалический барьер и ассоциировать с транспортером допамина (DAT), причем таким соединением предпочтительно является алтропан, представленный в таблице 1;

- измерение распределения указанного соединения в головном мозге в течение периода времени, предпочтительно равного примерно 0-45 минутам после введения;

- измерение ассоциации указанного соединения с DAT в головном мозге по меньшей мере в один более поздний момент времени и

- оценку перфузии и ассоциации с DAT в головном мозге при помощи фармакокинетического моделирования.

Данные, полученные при выполнении такого способа сбора данных, могут быть использованы для дифференциальной диагностики вышеуказанных различных типов слабоумия.

Метод SPECT известен специалисту в данной области и широко применяется в научно-исследовательных институтах и больницах. Поэтому специалисту в данной области должно быть известно, каким образом следует выбирать соответствующее оборудование и как задавать необходимые параметры для получения достоверных изображений требуемого качества для конкретного индикатора SPECT.

Настоящее изобретение имеет многочисленные преимущества. Одним важным преимуществом является возможность дифференциальной диагностики трех дегенеративных форм слабоумия, а именно болезни Альцгеймера, слабоумия с тельцами Леви и лобно-височного слабоумия, в результате выполнения одного обследования SPECT, которое не только являются намного более комфортным для субъекта, чем обследование с помощью РЕТ и SPECT, но также предпочтительным с точки зрения времени и затрат.

Некоторые предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения далее будут проиллюстрированы конкретными примерами. Однако указанные примеры никоим образом не ограничивают объем изобретения.

Гипотетический эксперимент

Ниже описан гипотетический эксперимент, в котором рассмотрены вышеописанные диагностические композиции и их применение. Субъекта с подозрением на болезнь Альцгеймера, слабоумие с тельцами Леви и лобно-височное слабоумие обследуют с помощью SPECT.

Указанному субъекту вводят алтропан в количестве примерно 185-300 MBq.

Затем непрерывно регистрируют изображения SPECT в течение периода времени от 1 минуты после введения индикатора примерно до 45 минут после введения.

Затем изображения, полученные в течение первых пяти минут, которые являются наиболее показательными для перфузии индикаторов, сравнивают с контрольным субъектом с целью выявления болезни Альцгеймера или лобно-височного слабоумия. На втором этапе изображения, зарегистрированные в течение периода времени от 20 до 30 минут, отбирают и сравнивают с соответствующим контрольным субъектом для оценки функциональной целостности полосатого тела и черного вещества.

Типичными областями гипоперфузии (пониженного обмена), свидетельствующими о болезни Альцгеймера, являются височно-теменная область коры головного мозга, задняя поясная извилина и предклин при относительной стабилизации в сенсорно-двигательной зоне коры головного мозга, зрительной зоне коры головного мозга, полосатом теле и мозжечке.

Показателем FTD является гипоперфузия (пониженный обмен) в лобных областях коры головного мозга (глазничномедиальная и дорсолатеральная области) при относительной стабилизации в поясной извилине. Так же, как в случае болезни Альцгеймера (AD), боковая височная область коры головного мозга может также характеризоваться пониженной активностью.

В случае целостности транспортеров допамина (DAT) пониженное поглощение, в частности, в путамене по сравнению с хвостатым ядром и/или левая/правая асимметрия являются показателем слабоумия с тельцами Леви.