тетрагидропиранохроменовые ингибиторы гамма-секретазы

Формула изобретения

1. Соединение формулы



или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где:

Х выбран из группы, состоящей из О и СН₂ ;

R¹ выбран из группы, состоящей из: (1) -алкилен-S(O) ₂-(С₁-С₆)алкила, (2) -алкилен-S(O) ₂-(С₁-С₆)галогеналкила; (3) -алкилен-S(O)2-R ⁶, (4) -алкилен-S(O)₂-R⁶, (5) -алкилен-S(O) ₂-замещенного(С₁-С₆)алкила, (6) -алкилен-(тетрагидротиофен 1,1-диоксид), (7) -алкенил-S(O)₂-(С₁-С ₆)алкила и (8) -циклоалкил-S(O)₂-(С₁ -С₆)алкила;

где указанная -алкилен-S(O) ₂-замещенная(С₁-С₆)алкильная группа R¹ замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -ОН, атома галогена, -CF ₃, -O-(С₁-С₆)алкила и -O-(галоген(С ₁-С₆)алкила);

R² выбран из группы, состоящей из: Н и алкила;

R⁶ выбран из группы, состоящей из: (1) фенила, (2) фурила;

R ⁸ представляет собой циклоалкил;

Ar выбран из группы, состоящей из: (1) незамещенного фенила, (2) фенила, замещенного одной или более группами L^1A, (3) незамещенного гетероарила;

каждый L¹ независимо выбран из группы, состоящей из: атома галогена и галоген(С₁-С₆)алкила;

каждый L^1A независимо выбран из группы, состоящей из: атома галогена, алкила, -CN, -CF₃, -O-(С₁ -С₆)алкила, -O-(галоген(С₁-С₆ )алкил), галоген(С₁-С₆)алкила и -S(O) ₂(С₁-С₆)алкила; и

n равно 0, 1, 2 или 3.

2. Соединение по п.1, имеющее формулу

3. Соединение по п.2:

(а) выбранное из группы, состоящей из соединений формул (Ii)-(Ivii), где n равно 2, каждый L¹ представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов, и указанные группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано на формуле (IIA)



(b) выбранное из группы, состоящей из соединений формул (Ii)-(Ivii), где n равно 2, каждый L¹ представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов, и указанные группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано на формуле (IIA)



где каждый L¹ представляет собой F.

4. Соединение по п.2, где:

(а) указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений формул (Ii)-(Ivii), где n равно 2, и группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано на (IIA)



и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF₃-фенила, п-СН₃СН ₂SO₂фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-СН₃О-фенила, п-СF₃СН₂Офенила и пиридила; или

(b) указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений формул (Ii)-(Ivii), где n равно 2, и группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано на (IIA)



и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF₃-фенила, п-СН₃СН ₂SO₂фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-СН₃О-фенила, п-СF₃СН₂Офенила и пиридила; или

(с) указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений формул (Ii)-(Ivii), где n равно 2, и группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано на (IIA)



и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF₃-фенила, п-СН₃СН ₂SO₂фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-СН₃О-фенила, п-СF₃СН₂Oфенила и пиридила, и где указанные группы L¹ представляют собой F.

5. Соединение по п.1, имеющее формулу

6. Соединение по п.5:

(а) выбранное из группы, состоящей из соединений формул (I.A1a)-(I.A1h), где n равно 2, каждый L¹ представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов, и указанные группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано на формуле (IIA)



(b) выбранное из группы, состоящей из соединений формул (I.A1a)-(I.A1h), где n равно 2, каждый L¹ представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов, и указанные группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано на формуле (IIA)



где каждый L¹ представляет собой F.

7. Соединение по п.5, где:

(а) указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений формул (I.A1a)-(I.A1h), где n равно 2, и группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано на (IIA)



и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF₃-фенила, п-СН₃СН ₂SO₂фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-СН₃О-фенила, п-СF₃СН₂Офенила и пиридила; или

(b) указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений формул (I.A1a)-(I.A1h), где n равно 2, и группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано на (IIA)



и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF₃-фенила, п-СН₃СН ₂SO₂фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-СН₃О-фенила, п-СF₃СН₂Офенила и пиридила, и где каждый L¹ представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов.

8. Соединение по п.7, где указанные группы L¹ представляют собой F.

9. Соединение по п.8, где: Ar представляет собой п-Cl-фенил-; или Ar представляет собой п-CN-фенил-; или Ar представляет собой п-CF₃-фенил; или

Ar представляет собой п-СН ₃СН₂SO₂фенил; или Ar представляет собой п-Br-фенил; или Ar представляет собой м,п-ди-F-фенил; или Ar представляет собой м,п-ди-CN-фенил; или Ar представляет собой п-СН₃О-фенил; или Ar представляет собой п-СF₃ СН₂Офенил.

10. Соединение по п.6, где: (a) R ² представляет собой Н; или R² представляет собой алкил; или R² представляет собой метил.

11. Соединение по п.8, где: (а) R² представляет собой Н; или R² представляет собой алкил; или

R ² представляет собой метил.

12. Соединение по п.1, имеющее формулу

13. Соединение по п.12:

(а) выбранное из группы, состоящей из соединений формул (I.A2a)-(I.A2h), где n равно 2, каждый L¹ представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов, и указанные группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано на формуле (IIA)



(b) выбранное из группы, состоящей из соединений формул (I.A2a)-(I.A2h), где n равно 2, каждый L¹ представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов, и указанные группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано на формуле (IIA)



где каждый L представляет собой F.

14. Соединение по п.12, где:

(а) указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений формул (I.A2a)-(I.A2h), где n равно 2, и группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано на (IIA)



и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF₃-фенила, п-СН₃СН ₂SO₂фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-СН₃О-фенила, п-СF₃СН₂Офенила и пиридила; или

(b) указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений формул (I.A2a)-(I.A2h), где n равно 2, и группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано на (IIA)



и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF₃-фенила, п-СН₃СН ₂SO₂фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-СН₃О-фенила, п-СF₃СН₂Офенила и пиридила, и где каждый L¹ представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов.

15. Соединение по п.14, где указанные группы L¹ представляют собой F.

16. Соединение по п.15, где: Ar представляет собой п-Cl-фенил-; или Ar представляет собой п-CN-фенил-; или Ar представляет собой п-CF₃-фенил; или Ar представляет собой п-СН₃ СН₂SO₂фенил; или Ar представляет собой п-Br-фенил; или Ar представляет собой м,п-ди-F-фенил; или Ar представляет собой м,п-ди-CN-фенил; или Ar представляет собой п-СН₃О-фенил; или Ar представляет собой п-СF₃ СН₂Офенил.

17. Соединение по п.13, где: R ² представляет собой Н; или R² представляет собой алкил; или R² представляет собой метил.

18. Соединение по п.15, где: R² представляет собой Н; или R² представляет собой алкил; или R² представляет собой метил.

19. Соединение по п.1, где

(а) R¹ выбран из группы, состоящей из

























(b) R¹ выбран из группы, состоящей из

20. Соединение по п.19, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формул (Ii), (Iii), (Iiii), (Iiv), (I.A1b), (I.A1c), (I.A1d), (I.A2b), (I.A2c) или (I.A1d); и где R¹ выбран из группы, состоящей из

21. Соединение по п.20, где:

(а) n равно 2, и группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано в (IIA)



и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF₃-фенила, п-СН₃СН ₂SО₂фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-СН₃О-фенила, п-СF₃СН₂Офенила и пиридила; или

(b) n равно 2, и группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано в (IIA)



и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF₃-фенила, п-СН₃СН ₂SO₂фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-СН₃О-фенила, п-СF₃СН₂Oфенила и пиридила, и где каждый L¹ представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов.

22. Соединение по п.21, где указанные группы L¹ представляют собой F.

23. Соединение по п.22, где: R² представляет собой Н; или R² представляет собой алкил; или R² представляет собой метил.

24. Соединение по п.22, где:

(a) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой п-Cl-фенил-; или

(b) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой п-CN-фенил-; или

(c) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой п-CF ₃-фенил-; или

(d) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой п-СН₃СН₂SO ₂фенил-; или

(e) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой п-Br-фенил-; или

(f) R ² представляет собой Н, и Ar представляет собой м,п-ди-F-фенил-; или

(g) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой м,п-ди-CN-фенил-; или

(h) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой п-CH₂O-фенил-; или

(i) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой п-CF₃CH₂O-фенил-.

25. Соединение по п.22, где:

(a) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой п-Cl-фенил-; или

(b) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой п-CN-фенил-; или

(c) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой п-CF₃-фенил-; или

(d) R ² представляет собой метил, и Ar представляет собой п-CH ₃CH₂SO₂-фенил-; или

(e) R ² представляет собой метил, и Ar представляет собой п-Br-фенил-; или

(f) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой м,п-ди-F-фенил-; или

(g) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой м,п-ди-CN-фенил-; или

(h) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой п-СН₃О-фенил-; или

(1) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой п-CF₃CH₂O-фенил-.

26. Соединение по п.1, где R¹ выбран из группы, состоящей из:

27. Соединение по п.26, где соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из соединений формул (Iv), (Ivi), (Ivii), (I.A1f), (I.A1g), (I.A1h), (I.A2f), (I.A2g) и (I.A2h).

28. Соединение по п.27, где:

(а) n равно 2, и группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано в (IIA)



и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF₃-фенила, п-СН₃СН ₂SO₂фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-СН₃О-фенила, п-СF₃СН₂Oфенила и пиридила; или

(b) n равно 2, и группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано в (IIA)



и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF₃-фенила, п-СН₃СН ₂SO₂фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-СН₃О-фенила, п-СF₃СН₂Офенила и пиридила, и где каждый L¹ представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов.

29. Соединение по п.28, где указанные группы L¹ представляют собой F.

30. Соединение по п.29, где: R² представляет собой Н; или R² представляет собой алкил; или R² представляет собой метил.

31. Соединение по п.30, где:

(a) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой п-Cl-фенил-; или

(b) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой п-CN-фенил-; или

(c) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой п-CF ₃-фенил-; или

(d) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой п-СН₃СН₂SO ₂фенил-; или

(e) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой п-Br-фенил-; или

(f) R ² представляет собой Н, и Ar представляет собой м,п-ди-F-фенил-; или

(g) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой м,п-ди-CN-фенил-; или

(h) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой п-СН₃О-фенил-; или

(i) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой п-CF₃CH₂O-фенил-.

32. Соединение по п.30, где:

(a) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой п-Cl-фенил-; или

(b) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой п-CN-фенил-; или

(c) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой п-CF₃-фенил-; или

(d) R ² представляет собой метил, и Ar представляет собой п-СН ₃СН₂SO₂фенил-; или

(e) R ² представляет собой метил, и Ar представляет собой п-Br-фенил-; или

(f) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой м,п-ди-F-фенил-; или

(g) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой м,п-ди-CN-фенил-; или

(h) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой п-СН₃О-фенил-; или

(i) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой п-CF₃CH₂O-фенил-.

33. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений





















































и

34. Соединение по п.1, выбранное из сольвата следующих соединений 12, 13, 22A-22N, 22В-рац, 26А, 26В, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44А, 44В, 55-57, 60, 70А, 71А(-), 75А-рац, 75В(-), 76А(-), 76А(+), 76В(-), 78А(-), 79А(-), 80А(-), 81А-рац, 81А(-), 81А(+), 81В(-), 82А, 83А, 84А, 85А, 85В(-), 86А, 87В, 95В-рац, 95В(-), 95В(+), 106(-), 107(-), 108(-) и 111(-), представленных в п.33.

35. Фармацевтическая композиция для лечения болезни Альцгеймера, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

36. Фармацевтическая композиция для лечения болезни Альцгеймера, содержащая:

(a) эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель; или

(b) эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, где указанное соединение выбрано из группы следующих соединений 12, 13, 22A-22N, 22В-рац, 26А, 26В, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44А, 44В, 55-57, 60, 70А, 71А(-), 75А-рац, 75В(-), 76А(-), 76А(+), 76В(-), 78А(-), 79А(-), 80А(-), 81А-рац, 81А(-), 81А(+), 81В(-), 82А, 83А, 84А, 85А, 85В(-), 86А, 87В, 95В-рац, 95В(-), 95В(+), 106(-), 107(-), 108(-) и 111(-), представленных в п.33; или

(c) эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, где указанное соединение представляет собой сольват соединения, выбранного из группы следующих соединений 12, 13, 22A-22N, 22В-рац, 26А, 26В, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44А, 44В, 55-57, 60, 70А, 71А(-), 75А-рац, 75В(-), 76А(-), 76А(+), 76В(-), 78А(-), 79А(-), 80А(-), 81А-рац, 81А(-), 81А(+), 81В(-), 82А, 83А, 84А, 85А, 85В(-), 86А, 87В, 95В-рац, 95В(-), 95В(+), 106(-), 107(-), 108(-) и 111(-), представленных в п.33.

37. Применение одного или более соединений по п.1 для производства лекарственного средства:

(а) для ингибирования гамма-секретазы; или

(b) для ингибирования гамма-секретазы, где указанные соединения выбраны из группы следующих соединений 12, 13, 22A-22N, 22В-рац, 26А, 26В, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44А, 44В, 55-57, 60, 70А, 71А(-), 75А-рац, 75В(-), 76А(-), 76А(+), 76В(-), 78А(-), 79А(-), 80А(-), 81А-рац, 81А(-), 81А(+), 81В(-), 82А, 83А, 84А, 85А, 85В(-), 86А, 87В, 95В-рац, 95В(-), 95В(+), 106(-), 107(-), 108(-) и 111(-), представленных в п.33; или

(c) для лечения одного или более нейродегенеративных заболеваний;

(d) для лечения одного или более нейродегенеративных заболеваний, где указанные соединения выбраны из группы следующих соединений 12, 13, 22A-22N, 22В-рац, 26А, 26В, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44А, 44В, 55-57, 60, 70А, 71А(-), 75А-рац, 75В(-), 76А(-), 76А(+), 76В(-), 78А(-), 79А(-), 80А(-), 81А-рац, 81А(-), 81А(+), 81В(-), 82А, 83А, 84А, 85А, 85В(-), 86А, 87В, 95В-рац, 95В(-), 95В(+), 106(-), 107(-), 108(-) и 111(-), представленных в п.33; или

(e) для ингибирования отложения бета-амилоидного белка; или

(f) для ингибирования отложения бета-амилоидного белка, где указанные соединения выбраны из группы следующих соединений 12, 13, 22A-22N, 22В-рац, 26А, 26В, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44А, 44В, 55-57, 60, 70А, 71А(-), 75А-рац, 75В(-), 76А(-), 76А(+), 76В(-), 78А(-), 79А(-), 80А(-), 81А-рац, 81А(-), 81А(+), 81В(-), 82А, 83А, 84А, 85А, 85В(-), 86А, 87В, 95В-рац, 95В(-), 95В(+), 106(-), 107(-), 108(-) и 111(-), представленных в п.33.

38. Применение одного или более соединений по п.1 для производства лекарственного средства:

(a) для лечения болезни Альцгеймера; или

(b) для лечения болезни Альцгеймера, где указанные соединения выбраны из группы следующих соединений 12, 13, 22A-22N, 22В-рац, 26А, 26В, 27, 28, 31, 33(-), 36, 37, 39, 44А, 44В, 55-57, 60, 70А, 71А(-), 75А-рац, 75В(-), 76А(-), 76А(+), 76В(-), 78А(-), 79А(-), 80А(-), 81А-рац, 81А(-), 81А(+), 81В(-), 82А, 83А, 84А, 85А, 85В(-), 86А, 87В, 95В-рац, 95В(-), 95В(+), 106(-), 107(-), 108(-) и 111(-), представленных в п.33.

39. Соединение формулы 22А или его сольват

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.