производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного индолина как модуляторы калиевых каналов

Классы МПК:C07D209/22 с аралкильным радикалом, связанным с атомом азота кольца
C07D209/08 только с атомами водорода или радикалами, содержащими только атомы водорода и углерода, непосредственно связанными с атомами углерода гетероциклического кольца
A61K31/404  индолы, например пиндолол
A61P25/08 противоэпилептические средства; противосудорожные средства
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):ВАЛЕАНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛС ИНТЕРНЭШНЛ (US)
Приоритеты:
подача заявки:
2008-08-12
публикация патента:

Изобретение относится к соединениям формулы I:

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

где пунктирная линия означает необязательную двойную связь; R1 означает фенил, нафтил, пиридил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, С16 алкила, моно-гало C16 алкила, ди-гало C1 6 алкила, CF3; R2 означает H, метил, галоген; R3 и R4 означают, независимо, CF3, гало, С13 алкил, где C13 алкильные группы являются необязательно замещенными одним или более атомами галогена; X=O; q=0; R 5 означает C16 алкил, или его фармацевтически приемлемая соль. Соединения обладают моделирующей активностью в отношении калиевых каналов, что позволяет использовать их в фармацевтических композициях. 13 н. и 15 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 схемы.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к новым соединениям, которые модулируют калиевые каналы. Данные соединения пригодны для лечения и предотвращения болезней и расстройств, которые находятся под влиянием активности калиевых ионных каналов. Одним из таких расстройств являются судорожные расстройства.

Уровень техники

Эпилепсия представляет собой хорошо известное неврологическое заболевание, обнаруженное примерно у 3% популяции. Приблизительно 30% пациентов с эпилепсией не реагируют на способы лечения, доступные в настоящее время. Было обнаружено, что ретигабин (этиловый эфир N-[2-амино-4-(4-фторобензиламино)фенил]карбаминовой кислоты] (Патент Соединенных Штатов № 5,384,330) лежит в основе эффективного способа лечения широкого спектра моделей эпилептических расстройств и по-видимому имеет необычный механизм действия. Bialer, M. et al., Epilepsy Research 1999, 34, 1-41; Wuttke, T.V., et al., Mol. Pharmacol. 2005, 67, 1009-1017. Также было обнаружено, что ретигабин является пригодным при лечении болей, включая невропатические боли. Blackburn-Munro and Jensen, Eur. J. Pharmacol. 2003, 460, 109-116; Wickenden, A.D. et al., Expert Opin. Ther. Patents, 2004, 14(4).

"Доброкачественные семейные неонатальные судороги", наследуемая форма эпилепсии, связаны с мутациями в каналах KCNQ2/3. Biervert, С.et al., Science 1998, 27, 403-06; Singh, N.A., et al., Nat. Genet. 1998, 18, 25-29; Charlier, С. et al., Nat. Genet. 1998, 18, 53-55; Rogawski, Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398. Последующие исследования установили, что одним из важных мест действия ретигабина является канал KCNQ2/3. Wickenden, A.D. et al., Mol. Pharmacol. 2000, 58, 591-600; Main, M.J. et al., Mol. Pharmacol. 2000, 58, 253-62. Было показано, что ретигабин увеличивает проводимость каналов при мембранном потенциале покоя с помощью возможного механизма, который касается связывания активационных ворот канала KCNQ 2/3. Wuttke, T.V., et al., Mol. Pharmacol. 2005, op.cit. С углублением исследований в данной области было показано, что ретигабин увеличивает нейронные М токи и увеличивает вероятность открытия каналов KCNQ 2/3. Delmas, P. and Brown, D.A. Nat. Revs Neurosci., vol. 6, 2005, 850-62; Tatulian, L. and Brown, D.A., J. Physiol., (2003) 549, 57-63.

Наиболее устойчивым к лечению типом судорог являются так называемые «сложные парциальные припадки». Было обнаружено, что ретигабин является особенно эффективным на моделях устойчивой к лекарственным средствам эпилепсии. Ретигабин также активен при некоторых других моделях припадков. Вследствие широкого спектра активности ретигабина и необычного молекулярного механизма, можно надеяться, что ретигабин будет эффективен при лечении нескольких типов судорог, включая сложные парциальные припадки, и при лечении до настоящего времени неизлечимых форм эпилепсии. Porter, Roger J., Nohria, Virinder, and Rundfeldt, Chris, Neurotherapeutics, 2007, vol.4, 149-154.

Признание ретигабина в качестве модулятора калиевых каналов способствует поиску других - и, следует надеяться, лучших - модуляторов калиевых каналов из числа соединений со структурными особенностями, сходными с особенностями ретигабина.

Раскрытие изобретения

В одном варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение формулы I

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

где пунктирная линия представляет необязательную двойную связь; где R1 представляет собой фенил, нафтил, пиридил, пиримидил, пирролил, имидазолил, пиразил, фурил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил или изотиазолил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, C16 алкила, моно-гало C 16 алкила, ди-гало C16 алкила, CF3, CN, S-C16 алкила или O-C16 алкила; R2 представляет собой Н, метил, или галоген; R3 и R4 представляют собой, независимо, CF3, OCF3, OC13 алкил, гало или C13 алкил, где C13 алкильные группы являются необязательно замещенными одним или более атомами галогена; Х=О или S; Y представляет собой О или S; q=1 или 0; R5 представляет собой C 16 алкил, где C16 алкильная группа необязательно является замещенной одной или двумя группами, независимо выбранными из ОН, ОМе, OEt, F, CF 3, Cl или CN; (CHR6)wC36 циклоалкил, (CHR6)wCH 2C36 циклоалкил, CH2 (CHR6)wC36 циклоалкил, CR6=СН-С36 циклоалкил, СН=CR 636 циклоалкил, (CHR6 )wC56 циклоалкенил, CH 2(CHR6)wC56 циклоалкенил, С26 алкенил, С26 алкинил, Ar1, (CHR6) wAr1, CH2(CHR6)w Ar1 или (CHR6)wCH2 Ar1, где w=0-3, Ar1 представляет собой фенил, пиридил, пирролил, тиенил или фурил, и R6 представляет собой водород, метил, галоген или метоксигруппу; где все циклические группы необязательно являются замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C13 алкила, галогена, ОН, ОМе, SMe, CN, CH2F и трифторметила; или его фармацевтически приемлемые соли. Такие соединения являются модуляторами калиевых каналов.

В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет композицию, содержащую фармацевтически приемлемый носитель и одно или более из следующего: фармацевтически эффективное количество соединения формулы I; фармацевтически эффективное количество его фармацевтически приемлемой соли; фармацевтически эффективное количество его фармацевтически приемлемого сложного эфира.

В следующем варианте осуществления данное изобретение предоставляет способ профилактики или лечения болезни или расстройства, на которое оказывает влияние модуляция потенциал-зависимых калиевых каналов, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его соли или сложного эфира.

В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает композицию, содержащую фармацевтически приемлемый носитель и, по меньшей мере, одно из следующего: i) фармацевтически эффективное количество соединения формулы I; ii) его фармацевтически приемлемую соль; iii) его фармацевтически приемлемый сложный эфир; iv) его фармацевтически приемлемый сольват.

В еще одном варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает способ лечения или профилактики болезни или расстройства, на которое оказывает влияние усиление нейронных М токов, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, одного или более из следующего: i) фармацевтически эффективного количества соединения формулы I; ii) его фармацевтически приемлемой соли; iii) его фармацевтически приемлемого сложного эфира и iv) его фармацевтически приемлемого сольвата.

В следующем варианте осуществления данное изобретение предоставляет способ профилактики или лечения болезни или расстройства, на которое оказывает влияние активация потенциал-зависимых калиевых каналов, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, одного или более из следующего: i) фармацевтически эффективного количества соединения формулы I; ii) его фармацевтически приемлемой соли; iii) его фармацевтически приемлемого сложного эфира и iv) его фармацевтически приемлемого сольвата.

В еще одном варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает способ лечения или профилактики эпилептического расстройства у человека, включающий введение пациенту, пораженному или потенциально пораженному таким расстройством, одного или более из следующего: i) фармацевтически эффективного количества соединения формулы I; ii) его фармацевтически приемлемой соли; iii) его фармацевтически приемлемого сложного эфира; iv) его фармацевтически приемлемого сольвата.

В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает фармацевтический препарат для орального введения, содержащий терапевтически эффективное количество соединения формулы I и/или подходящего вещества для таблетирования или подходящего сиропа для использования в педиатрии.

В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает таблетку для орального введения, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы I и подходящее вещество для таблетирования.

В другом соответствующем варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает сироп для педиатрического применения, содержащий раствор или дисперсию или суспензию соединения формулы I и подходящий сироп.

В другом варианте осуществления данное изобретение рассматривает фармацевтический препарат для введения животным, включая животных-компаньонов (собак и кошек) и крупный рогатый скот, содержащий терапевтически эффективное количество соединения формулы I и носитель, пригодный в ветеринарии.

В другом варианте осуществления данное изобретение рассматривает способ профилактики или лечения болезни или расстройства, на которое оказывает влияние активация потенциал-зависимых калиевых каналов, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, одного или более из следующего: i) фармацевтически эффективного количества соединения формулы I; ii) его фармацевтически приемлемой соли; iii) его фармацевтически приемлемого сложного эфира; iv) его фармацевтически приемлемого сольвата.

В другом варианте осуществления данное изобретение рассматривает способ лечения эпилептического (судорожного) расстройства у животного, включающий введение животному, пораженному или потенциально пораженному таким расстройством, одного или более из следующего: i) фармацевтически эффективного количества соединения формулы I; ii) его фармацевтически приемлемой соли; iii) его фармацевтически приемлемого сложного эфира; iv) его фармацевтически приемлемого сольвата.

Данное изобретение включает все таутомеры, соли и стереоизомерные формы соединений формулы I. Данное изобретение также включает все соединения данного изобретения, где один или более атомов замещены их радиоактивными изотопами.

Данное изобретение предоставляет или рассматривает соединения формулы I выше, где каждый NH-C(=X)-(Y)q-R5 представляет собой из следующего: NHC(=O)R5, NHC(=O)OR5, NHC(=S)R 5, NHC(=S)SR5, NHC(=S)OR5 и NHC(=O)SR 5.

Таким образом, в одном варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы I, где NH-C(=X)-(Y)q-R5 представляет собой NHC(=O)R5.

В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы I, где NH-C(=X)-(Y)q-R5 представляет собой NHC(=S)R5.

В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы I, где NH-C(=X)-(Y)q-R5 представляет собой NHC(=S)SR5.

В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы I, где NH-C(=X)-(Y)q-R5 представляет собой NHC(=O)OR5.

В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы I, где NH-C(=X)-(Y)q-R5 представляет собой NHC(=S)OR5.

В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы I, где NH-C(=X)-(Y)q-R5 представляет собой NHC(=O)SR5.

В более конкретном варианте осуществления, данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы I, где R5 представляет собой С16 алкил, (CHR6) wC3-C6 циклоалкил, (CHR6 )wCH2C3-C6 циклоалкил или CH2(CHR6)wC3-C 6 циклоалкил.

В еще более конкретном варианте осуществления, данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы I, где R5 представляет собой С5-С6 алкил, (CH2)wC5-C6 циклоалкил или (CHR6)wCH2C5-C 6 циклоалкил.

В другом более конкретном варианте осуществления, данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы I, где R5 представляет собой С5-С6 алкил, необязательно замещенный одной или двумя ОН группами.

В другом субродовом варианте осуществления, данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы IA ниже.

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

В другом субродовом варианте осуществления, данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы IB ниже.

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

В другом субродовом варианте осуществления, данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы IC ниже.

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

В другом субродовом варианте осуществления, данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы ID ниже.

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

В другом субродовом варианте осуществления, данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы IA, IB, IC или ID, где R3 и R4 независимо представляют собой метил, хлор или метоксигруппу.

В другом более конкретном субродовом варианте осуществления, данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы IA, IB, IC или ID, где R3 и R4 оба представляют собой метил.

В другом более конкретном субродовом варианте осуществления, данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы IA, IB, IC или ID, где R 1 представляет собой фенил, замещенный галогеном, цианогруппой, CF3 или метоксигруппой, R2 представляет собой Н или метил, и R5 представляет собой С56 алкил или CH236 циклоалкил.

В другом более конкретном субродовом варианте осуществления, данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы IA, IB, IC или ID, где R 1 представляет собой замещенный фенил или незамещенный фенил.

В другом более конкретном субродовом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы IA, IB, IC или ID, где R1 представляет собой фенил, замещенный галогеном.

В еще более конкретном субродовом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы IA, IB, IC или ID, где R1 представляет собой фторфенил или дифторфенил.

В другом более конкретном субродовом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы IA, IB, IC или ID, где R1 представляет собой фенил, замещенный трифторметилом.

В другом более конкретном субродовом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы IA, IB, IC или ID, где R1 представляет собой галофенил, и R 5 представляет собой С56 алкил или CH256 циклоалкил.

В другом более конкретном субродовом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы IA, IB, IC или ID, где R1 представляет собой галофенил, и R5 представляет собой CH2 4-алкил или CH25-алкил.

В другом более конкретном субродовом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы IA, IB, IC или ID, где R1 представляет собой галопиридил.

В другом более конкретном субродовом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы IA или IC, где R1 представляет собой дигалофенил или дигалопиридил; R2 представляет собой Н; и R 3 и R4 представляют собой Cl, CF3 или СН3.

В другом более конкретном варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы IB или ID, где R1 представляет собой дигалофенил или дигалопиридил; R2 представляет собой Н; и R3 и R4 представляют собой Cl, CF3 или СН3.

В другом более конкретном варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы IB или ID, где R1 представляет собой галофенил или галопиридил; R2 представляет собой Н; и R3 и R4 представляют собой Cl, CF3 или СН3.

В другом более конкретном варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы IA или IC, где R1 представляет собой 3,5-дихлорфенил или 3,5-дифторфенил.

В другом более конкретном варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы IB или ID, где R1 представляет собой 3,5-дихлорфенил или 3,5-дифторфенил.

В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы I, в которой R5 представляет собой C16 алкил, где C16 алкильная группа замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из ОН, ОМе, OEt, F, CF3, Cl или CN.

В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы I, в которой Х представляет собой S, q представляет собой ноль, R1 представляет собой замещенный фенил, R2 представляет собой Н, и R5 представляет собой C16 алкил.

В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы I, в которой Х представляет собой S, q представляет собой ноль, R1 представляет собой замещенный фенил, R2 представляет собой Н, и R5 представляет собой C 16алкил.

В следующем варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы I, в которой Х представляет собой S, q представляет собой 1, Y представляет собой О, R1 представляет собой замещенный фенил, R2 представляет собой Н, и R 5 представляет собой C16 алкил.

В еще одном варианте осуществления данное изобретение предоставляет или рассматривает соединение формулы I, в котором Х представляет собой S, q представляет собой 1, Y представляет собой S, R1 представляет собой замещенный фенил, R 2 представляет собой Н, и R5 представляет собой C16 алкил.

Осуществление изобретения

При разработке соединений с терапевтическими свойствами, превосходящими терапевтические свойства ретигабина, показанного ниже,

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

ретигабин

и при поиске оптимальных желаемых терапевтических свойств этого соединения, настоящие изобретатели обнаружили, что соединения формулы I обладают неожиданной и исключительной активностью в отношении калиевых каналов, что подтверждено сильной активностью, измеренной посредством анализа «выхода» (эффлакса) рубидия (Rb+), описанного ниже.

Более того, изобретатели обнаружили, что замещение в обоих 2- и 6-положениях центрального бензольного кольца придает некоторые желаемые свойства, включая повышенную активность и увеличенную стабильность in vivo. Таким образом, 2,6-дизамещение является определяющим признаком некоторых вариантов осуществления данного изобретения.

Дополнительно изобретатели обнаружили, что, в частности, алкильное замещение в обоих 2- и 6- положениях центрального бензольного кольца придает желаемые свойства, включая повышенную активность и увеличенную стабильность in vivo. Таким образом, 2,6-диметильное замещение является определяющим признаком одного варианта осуществления данного изобретения.

Кроме того, изобретатели также обнаружили, что замещение алкоксидными группами в обоих 2- и 6-положениях центрального бензольного кольца также придает некоторое количество желаемых свойств, включая повышенную активность и увеличенную стабильность in vivo. Таким образом, такое замещение является определяющим признаком другого варианта осуществления данного изобретения.

Более того, изобретатели также открыли, что замещение в 2- и 6-положениях центрального бензольного кольца заместителями, выбранными из галогена, трифторметила и метоксигруппы, также придает некоторое количество желаемых свойств, включая и повышенную активность и увеличенную стабильность in vivo. Таким образом, такое замещение является определяющим признаком еще одного варианта осуществления данного изобретения.

Среди вариантов осуществления данного изобретения наиболее активные соединения демонстрируют улучшение от 40 до 400 раз по сравнению с ретигабином, при наличии наиболее многообещающих соединений, демонстрирующих показатели EC50 в однозначном наномолярном диапазоне. Активность нескольких соединений данного изобретения приведена ниже в Таблице 1. Активность ретигабина приведена для сравнения.

При использовании здесь термин "модулятор калиевого канала" относится к соединению, способному вызвать увеличение токов в калиевых каналах. Он также относится к соединению, способному увеличивать вероятность открытия KCNQ2/3 канала. Для предварительного тестирования соединений на способность модулировать калиевые каналы изобретатели использовали тест «выхода» ионов рубидия, описанный ниже.

Как предложено данным изобретением, соединения формулы I предназначаются для орального или внутривенного дозирования приблизительно вплоть до 2000 мг в день. Таким образом, данное изобретение рассматривает растворы и суспензии соединений формулы I, разработанные для внутривенного введения. Аналогично, также рассматриваются растворы и суспензии, содержащие сироп, такой как сорбитол или пропиленгликоль, в числе многих других примеров, в дополнение к соединениям формулы I, подходящие для орального педиатрического применения. Дополнительно также рассмотрены и жевательные и нежевательные таблетки, содержащие соединения формулы I, наряду с фармацевтически приемлемыми веществами для таблетирования и другими фармацевтически приемлемыми носителями и эксципиентами.

При использовании здесь термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает такие эксципиенты, связующие вещества, любриканты, вещества для таблетирования и дезинтегрирующие вещества, которые обычно используются в области заключения в состав лекарственных средств. Примеры таких агентов включают, но не ограничиваются этим, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, крахмал и дикальций фосфат и провидон. Однако, ввиду несовместимости первичных аминов с лактозой, данное изобретение не рассматривает композиции, в которых активные ингредиенты с группами первичных аминов скомбинированы с лактозой. Кроме того, также рассматриваются дезинтегрирующие вещества, такие как натриевая соль гликолята крахмала, любриканты, такие как стеариновая кислота и SiO2, и вещества, увеличивающие растворимость, такие как циклодекстрины, в числе многих других примеров для каждой группы. Подобные вещества и способы их использования хорошо известны в области фармацевтики. Дополнительные примеры предоставлены в работе Kibbe, Hubook of Pharmaceutical Excipients, London, Pharmaceutical Press, 2000.

Изобретение также рассматривает фармацевтические препараты для введения животным, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы I и носитель, приемлемый в ветеринарии. Любое животное, подверженное эпилептическим (судорожным) расстройствам, включено в рамки данного изобретения.

Методы синтеза

Раздел I. Получение соединений формулы XIV представлено на Схеме 1.

Схема 1

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

где:

Quinoline - хинолин

Reflux - обратный поток

Raney Ni-Ni Ренея

Раздел II. Получение соединений формулы IX представлено на Схеме 2.

Схема 2

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

где:

Raney Ni-Ni Ренея

Раздел III. Получение соединений формулы XIX представлено на Схеме 3.

Схема 3

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

Раздел IV. Получение соединений формулы XX представлено на Схеме 4.

Схема 4

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

где:

Base - основание

Раздел V. Получение соединений формулы XXI представлено на Схеме 5.

Схема 5

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

где:

Lawesonn's reagent - реагент Лавессона

Раздел VI. Получение соединений формулы XXII представлено на Схеме 6.

Схема 6

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

где:

Lawesonn's reagent - реагент Лавессона

Раздел VII. Получение соединений формулы XXIII представлено на Схеме 7.

Схема 7

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

где:

Lawesonn's reagent - реагент Лавессона

Раздел VIII. Получение соединений формулы XXIV представлено на Схеме 8.

Схема 8

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

где:

Lawesonn's reagent - реагент Лавессона

Раздел IX. Получение соединений формулы XXVI представлено на Схеме 9.

Схема 9

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

Раздел X. Получение соединений формулы XXVII представлено на Схеме 10.

Схема 10

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

4,6-диметил-1H-индол-2-карбоксиловой кислоты этиловый эфир (2)

Моногидрат p-толуолсульфоновой кислоты (132 г; 0,69 моль) в 500 мл бензола кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов в колбе, оснащенной насадкой Дина-Старка. Затем добавили раствор 3,5-диметилфенилгидразина гидрохлорида (34,5 г; 0,2 моль), этилпирувата (23,2 г; 0,2 моль) и моногидрата р-толуолсульфоновой кислоты (0,85 г; 0,005 моль) в 500 мл бензола, который кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов, причем воду удалили через аппарат Дина-Старка. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи. После охлаждения, раствор обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и разбавляли метилен хлоридом. Органическую фракцию дважды промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при уменьшенном давлении. Осадок очищали с помощью ISCO (гексан/EtOAc, 0-30%, 40 мин) с образованием твердого вещества желтого цвета, которое перекристаллизовывали из гексан/этилацетата (10%) с образованием бесцветных кристаллов (35,6 г; 82%). 1Н ЯМР (DMSO-d 6, 400 МГц): производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 11,68 (brs, 1Н, заменимый D2O, NH), 7,12 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,33 (q, J=6.8 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,34 (t, J=6.8 Гц, 3Н).

4,6-диметил-1H-индол-2-карбоновая кислота (3)

Смесь этилового эфира 4,6-диметил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (22 г; 0,1 моль) и гидроксида лития (4,8 г; 0,2 моль) в 400 мл этанола кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а осадок растворяли в воде и нейтрализовали при помощи 10% HCl до значения pH<3. Полученные осадки профильтровали, промыли водой и высушили под вакуумом при 40°C с образованием твердого вещества белого цвета (18 г; 95%). 1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 12,73 (brs, 1H, заменимый D2O, NH), 11,55 (brs, 1H, заменимый D2O, NH), 7.06 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).

4,6-диметил-1H-индол (4)

Способ А: Смесь 4,6-диметил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (3,61 г; 19,09 ммоль, 1 эквив.), порошка меди (850 мг; 13,36 ммоль; 0,7 эквив.) и свежедистиллированного хинолина (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждали и фильтровали через целит. Фильтрат выливали на лед, pH раствора доводили до значения pH 4 с помощью концентрированной HCl и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные экстракты промыли 2 Н HCl (3×100 мл), насыщенным NaHCO 3 и рассолом. Органический раствор высушили над MgSO 4 и концентрировали. Осадок подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гексан-AcO-Et (85-15) с образованием твердого вещества белого цвета (2,6 г; 94%). 1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 10.8 (brs, 1H, заменимый D2O, NH), 7.19 (t, J=2 Гц, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.36 (t, J=2 Гц, 1Н), 2.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).

Способ 2: Данный индол также получали нагреванием 26 г (0,14 моль) 4,6-диметил-1H-индол-2-карбоновой кислоты до 230°C в течение 3 часов. После охлаждения, реагент перегоняли под уменьшенным давлением (2,9-4,4 мм рт.ст.) при 130-135°C с образованием чистого продукта в виде бесцветного масла (15,6 г; 77%).

4,6-Диметилиндолин (5) и 1-Ацетил-4,6-диметилиндолин (6) получают следующим способом.

4,6-Диметилиндол (1,08 г) растворили в уксусной кислоте (20 мл) и порциями добавили цианобромгидрид натрия (2,3 г) при 15°C. Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 1 часа и выливали в ледяную воду. Для нейтрализации смеси добавили насыщенный водный бикарбонат натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промыли насыщенным рассолом и высушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при уменьшенном давлении. Осадок растворили в бензоле и добавили уксусный ангидрид (840 мг), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь промыли насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным рассолом и высушили над сульфатом натрия. Растворитель выпарили при уменьшенном давлении. Осадок подвергали хроматографии (ISCO, гексан/EtOAc, 0-40%, 40 мин) с образованием 1,3 г 1-ацетил-4,6-диметилиндолина. 1 Н-ЯМР (CDCl3) производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 : 2.18 (6Н, s), 2.30 (3H, s), 3.00 (2H, t, J=8.3 Гц), 4.03 (2H, t, J=8.3 Гц), 6.66 (1Н, s), 7.89 (1Н, s).

1-Ацетил-4,6-диметил-5-нитроиндолин (7) был получен следующим образом.

1-Ацетил-4,6-диметилиндолин (2,6 г) растворили в уксусном ангидриде (35 мл) и по каплям добавили азотную кислоту (d=1,5, 0,92 мл), растворенную в уксусном ангидриде (15 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и выливали в ледяную воду. Для нейтрализации к смеси добавили насыщенный водный бикарбонат натрия, и экстрагировали смесь хлороформом. Экстракт промыли насыщенным рассолом и высушили над сульфатом натрия. Растворитель выпарили при уменьшенном давлении. Осадок хроматографировали (ISCO, гексан/EtOAc, 0-40%, 40 мин) с образованием 2,4 г твердого вещества белого цвета. 1 Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 6.95 (s, 1Н), 4.19 (t, J=8.0 Гц, 2H), 3.04 (t, J=8.0 Гц, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).

4,6-Диметил-5-нитроиндолин (8) был приготовлен следующим способом.

1-Ацетил-4,6-диметил-5-нитроиндолин (2,4 г) растворили в метаноле (25 мл). Добавили соляную кислоту 6Н (20 мл), после чего кипятили с обратным холодильником в течение 15 часов. После завершения реакции растворитель выпаривали при уменьшенном давлении. Осадок растворили в хлороформе, смесь промыли насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным рассолом и высушили над сульфатом натрия. Растворитель выпарили при уменьшенном давлении. Осадок хроматографировали (ISCO, гексан/EtOAc, 0-40%, 40 мин) с образованием 1,8 г 4,6-диметил-5-нитроиндолина в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 6.36 (brs, 1H, заменимый D2O, NH), 6.20 (s, 1H), 3.54 (t, J=8.0 Гц, 2H), 2.91 (t, J=8.0 Гц, 2Н), 2.17 (s, 3Н), 2.10 (s, 3H).

4,6-Диметил-5-нитро-1-(4-трифторметил-бензил)-индолин (9): R=CF3

4,6-Диметил-5-нитроиндолин (0,33 г; 1,7 ммоль) растворили в диметилформамиде (10 мл) и добавили гидрид натрия (са. 60% в масляной суспензии, 136 мг) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 часа, к реакционной смеси добавили 4-трифторметилбензилбромид (0,48 г; 2 ммоль), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавили воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промыли насыщенным рассолом и высушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при уменьшенном давлении. Осадок хроматографировали (ISCO, гексан/EtOAc, 0-40%, 40 мин) с образованием твердого вещества желтого цвета (0,55 г; 92%). 1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 7.73 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.52 (d, J=8.0 Гц, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.50 (t, J=8.0 Гц, 2H), 2.95 (t, J=8.0 Гц, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).

Следующие соединения были получены с помощью вышеуказанного метода:

4,6-Диметил-5-нитро-1-(4-фторбензил)-индолин

4,6-Диметил-5-нитро-1-(3-хлорбензил)-индолин

4,6-Диметил-5-нитро-1-(4-бромбензил)-индолин

4,6-Диметил-5-нитро-1-(3,4-дифторбензил)-индолин

4,6-Диметил-5-нитро-1-(нафталин-2-илметил)-индолин

4,6-Диметил-5-нитро-1-(пиридин-4-илметил)-индолин

4,6-Диметил-5-нитро-1-(пиридин-3-илметил)-индолин

4,6-Диметил-5-нитро-1-(4-(трифторметил)бензил)-1H-индол (12): R=CF3

Раствор 4,6-диметил-5-нитро-1-(4-трифторметил-бензил)-индолина (350 мг, 1 ммоль) и DDQ (454 мг, 2 ммоль) в 30 мл безводного диоксана перемешивали при 50°C в течение 2 дней. После охлаждения растворитель удалили при уменьшенном давлении, и осадок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ISCO, гексан/EtOAc, 0-40%, 40 мин) с образованием кристаллов желтого цвета (300 мг, 86%).

Следующие соединения были получены с помощью вышеуказанного метода:

4,6-Диметил-5-нитро-1-(4-фторбензил)-1H-индол

4,6-Диметил-5-нитро-1-(4-хлорбензил)-1H-индол

4,6-Диметил-5-нитро-1-(4-бромбензил)-1Н-индол

4,6-Диметил-5-нитро-1-(3,4-дифторбензил)-1Н-индол

4,6-Диметил-5-нитро-1-(3,5-дифторбензил)-1H-индол

1-(4-Трифторметил-бензил)-4,6-диметил-5-аминоиндолин (10): R=CF3

1-(4-Трифторметил-бензил)-4,6-диметил-5-нитроиндолин (1,0 г) растворили в метаноле (40 мл) и добавили каталитическое количество никеля (Ni) Ренея для того, чтобы предоставить возможность гидрирования при комнатной температуре при нормальном давлении. После завершения реакции катализатор отфильтровывали, и фильтрат выпаривали при уменьшенном давлении с образованием твердого продукта белого цвета, который был достаточно чистым для следующей стадии без дополнительной очистки.

Следующие соединения были получены с помощью вышеуказанного метода:

1-(4-Фторбензил)-4,6-диметил-5-аминоиндолин

1-(3-Хлорбензил)-4,6-диметил-5-аминоиндолин

1-(4-Бромбензил)-4,6-диметил-5-аминоиндолин

1-(3,4-Дифторбензил)-4,6-диметил-5-аминоиндолин

1-(Нафталин-2-илметил)-4,6-диметил-5-аминоиндолин

1-(Пиридин-4-илметил)-4,6-диметил-5-аминоиндолин

1-(Пиридин-3-илметил)-4,6-диметил-5-аминоиндолин

4,6-Диметил-5-амино-1-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-индол

4,6-Диметил-5-амино-1-(4-фторбензил)-1Н-индол

4,6-Диметил-5-амино-1-(4-хлорбензил)-1Н-индол

4,6-Диметил-5-амино-1-(4-бромбензил)-1Н-индол

4,6-Диметил-5-амино-1-(3,4-дифторбензил)-1Н-индол

4,6-Диметил-5-амино-1-(3,5-дифторбензил)-1Н-индол

N-[1-(4-Трифторметил-бензил)-4,6-диметилиндолин-5-ил]-3,3-диметил-бутирамид

(11): R=CF3

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

К раствору 5-амино-4,6-диметил-1-(4-трифторметилбензил)индолина (0,26 г; 0,82 ммоль) из вышеуказанного и триэтиламина (125 мг, 1,24 ммоль) в безводном метиленхлориде (20 мл) по каплям добавили трет-бутилацетилхлорид (135 мг, 1 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавили воду, и смесь промыли насыщенным рассолом и высушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при уменьшенном давлении. Осадок очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле (ISCO, гексан/EtOAc, 0-40%, 40 мин) и перекристаллизовали из гексан/EtOAc (5:1) с образованием 290 мг (85%) твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (DMSO-d 6, 400 МГц): производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 8.80 (brs, 1Н, заменимый D2O, NH), 7.72 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.56 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 6,29 (s, 1Н), 4.34 (s, 2H), 3.28 (t, J=8.0 Гц, 2H), 2.82 (t, J=8.0 Гц, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.03 (s, 3Н), 1.96 (s, 3H), 1.07 (s, 9H). MS: 419 (M+1).

Следующие соединения были получены с помощью вышеуказанного метода.

N-[1-(4-Фторбензил)-4,6-диметилиндолин-5-ил]-3,3-диметил-бутирамид

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

1Н ЯМР (DMSO-d6 , 400 МГц): производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 8.78 (brs, 1Н, заменимый D2O, NH), 7.37 (dd, J=8.8 и 5.7 Гц, 2H), 7.16 (t, J=8.8 Гц, 2H), 6.32 (s, 1Н), 4.22 (s, 2H), 3.22 (t, J=8.0 Гц, 2H), 2.79 (t, J=8.0 Гц, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.03 (s, 3Н), 1.95 (s, 3Н), 1.05 (s, 9H). MS: 369 (M+1).

N-[1-(3-Хлорбензил)-4,6-диметилиндолин-5-ил]-3,3-диметил-бутирамид

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

1Н ЯМР (DMSO-d6 , 400 МГц): производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 8.79 (brs, 1Н, заменимый D2O, NH), 7.34 (m, 4H), 6.29 (s, 1Н), 4.25 (s, 2H), 3.26 (t, J=8.0 Гц, 2H), 2.81 (t, J=8.0 Гц, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.96 (s, 3Н), 1.05 (s, 9H). MS: 385 (M+1).

N-[1-(4-Бромбензил)-4,6-диметилиндолин-5-ил]-3,3-диметил-бутирамид

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

1H ЯМР (DMSO-d6 , 400 МГц): производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 8.78 (brs, 1Н, заменимый D2O, NH), 7.54 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.30 (d, J=8.0 Гц, 2H), 6.29 (s, 1Н), 4.21 (s, 2H), 3.24 (t, J=8.0 Гц, 2H), 2.80 (t, J=8.0 Гц, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.02 (s, 3Н), 1.95 (s, 3Н), 1.05 (s, 9H). MS: 429 (M+1).

N-[1-(3,4-Дифторбензил)-4,6-диметилиндолин-5-ил]-3,3-диметил-бутирамид

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

1Н ЯМР (DMSO-d6 , 400 МГц): производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 8.79 (brs, 1H, заменимый D2O, NH), 7.41 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.30 (s; 1H), 4.22 (s, 2H), 3.25 (t, J=8.0 Гц, 2H), 2.80 (t, J=8.0 Гц, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.03 (s, 3Н), 1.96 (s, 3Н), 1.05 (s, 9H). MS: 387 (M+1).

N-(4,6-Диметил-1-(нафталин-2-илметил)индолин-5-ил)-3,3-диметилбутанамид

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

1Н ЯМР (DMSO-d6 , 400 МГц): производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 8.79 (brs, 1H, заменимый D2O, NH), 7.89 (m, 4H). 7.50 (m, 3H), 6.35 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.29 (t, J=8.0 Гц, 2H), 2.84 (t, J=8.0 Гц, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.03 (s, 3Н), 1.97 (s, 3Н), 1.05 (s, 9H). MS: 401 (M+1).

N-(4,6-Диметил-1-(пиридин-4-илметил)индолин-5-ил)-3,3-диметилбутанамид

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 8.80 (brs, 1H, заменимый D2O, NH), 8.52 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=8.0 Гц, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.30 (t, J=8.0 Гц, 2H), 2.84 (t, J=8.0 Гц, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.02 (s, 3Н), 1.97 (s, 3Н), 1.05 (s, 9H). MS: 352 (M+1).

N-(4,6-Диметил-1-(пиридин-3-илметил)индолин-5-ил)-3,3-диметилбутанамид

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 8.79 (brs, 1H, заменимый D2O, NH), 8.57 (d, J=2.0 Гц, 1H), 8.49 (dd, J=2.0 и 4.4 Гц, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.38 (dd, J=8.0 и 4.4 Гц, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.24 (t, J=8.0 Гц, 2H), 2.79 (t, J=8.0 Гц, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.04 (s, 3Н), 1.95 (s, 3Н), 1.05 (s, 9H). MS: 352 (M+1).

N-(4,6-Диметил-1-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-индол-5-ил)-3,3-диметилбутанамид

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

1Н ЯМР (DMSO-d6 , 400 МГц): производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 9.00 (brs, 1H, заменимый D2O, NH), 7.67 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.41 (d, J=3.2 Гц, 1H), 7.29 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.09 (s, 1H), 6.50 (d, J=3.2 Гц, 1H), 5.50 (s, 2Н), 2.29 (s, 2Н), 2.22 (s, 3Н), 2.19 (s, 3Н), 1.07 (s, 9H). MS: 417 (M+1).

N-(4,6-Диметил-1-(4-(фторбензил)-1Н-индол-5-ил)-3,3-диметилбутанамид

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

1Н ЯМР (DMSO-d6 , 400 МГц): производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 8.99 (brs, 1H, заменимый D2O, NH), 7.39 (d, J=3.2 Гц, 1H), 7.21 (dd, J=8.8 и 5.7 Гц, 2Н), 7.15 (t, J=8.8 Гц, 2Н), 7.12 (s, 1H), 6.46 (d, J=3.2 Гц, 1H), 5.36 (s, 2Н), 2.28 (s, 2Н), 2.22 (s, 3Н), 2.20 (s, 3Н), 1,07 (s, 9H). MS: 367 (M+1).

N-(4,6-Диметил-1-(3,4-дифторбензил)-1Н-индол-5-ил)-3,3-диметилбутанамид

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

1H ЯМР (DMSO-d6 , 400 МГц): производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 9.00 (brs, 1H, заменимый D2O, NH), 7.41 (d, J=3.2 Гц, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.48 (d, J=3.2 Гц, 1H), 5.36 (s, 2Н), 2.28 (s, 2Н), 2.22 (s, 3Н), 2.20 (s, 3Н), 1.07 (s, 9H). MS: 385 (M+1).

N-(4,6-Диметил-1-(3,5-дифторбензил)-1Н-индол-5-ил)-3,3-диметилбутанамид

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 9.01 (brs, 1H, заменимый D2O, NH), 7.43 (d, J=3.2 Гц, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.81 (m, 2Н), 6.49 (d, J=3.2 Гц, 1H), 5.40 (s, 2Н), 2.29 (s, 2Н), 2.22 (s, 3Н), 2.21 (s, 3Н), 1.08 (s, 9H). MS: 385 (M+1).

N-(4,6-Диметил-1-(3-хлорбензил)-1Н-индол-5-ил)-3,3-диметилбутанамид

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

1Н ЯМР (DMSO-d6 , 400 МГц): производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 9.00 (brs, 1Н, заменимый D2O, NH), 7.41 (d, J=3.2 Гц, 1Н), 7.31 (m, 2H), 7.19 (s, 1Н), 7.12 (s, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 6.95 (m, 1Н), 6.49 (d, J=3.2 Гц, 1Н), 5.39 (s, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.22 (s, 3Н), 2.20 (s, 3Н), 1.08 (s, 9H). MS: 383 (M+1).

N-(4,6-Диметил-1-(4-бромбензил)-1Н-индол-5-ил)-3,3-диметилбутанамид

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

1Н ЯМР (DMSO-d6 , 400 МГц): производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 8.99 (brs, 1Н, заменимый D2O, NH), 7.49 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.38 (d, J=3.2 Гц, 1Н), 7.08 (s, 1Н), 7.07 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 6.47 (d, J=3.2 Гц, 1Н), 5.36 (s, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.19 (s, 3Н), 2.17 (s, 3Н), 1.07 (s, 9H). MS: 427 (M+1).

Биологические результаты

Соединения данной изобретательской формулы были оценены в качестве модуляторов калиевых каналов с помощью измерения высвобождения ионов рубидия в следующем способе анализа.

Методы: Клетки PC-12 выращивали при 37°C и 5% CO2 в среде DMEM/F12 с добавлением 10% лошадиной сыворотки, 5% эмбриональной бычьей сыворотки, 2 мМ глутамина, 100 U/мл пенициллина, 100 U/мл стрептомицина. Клетки были высеяны в покрытые поли-D-лизином 96-луночные микропланшеты для клеточной культуры с плотностью 40000 клеток/лунку и дифференцировались под действием 100 нг/мл NGF-7 в течение 2-5 дней. Для исследования среду удаляли отсасыванием и клетки промывали один раз в 0,2 мл промывочного буфера (25 мМ HEPES, pH 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ MgCl2; 0,8 мМ NaH2PO4, 2 мМ CaCl2). Затем в клетки добавляли 0,2 мл Rb+ загрузочного буфера (промывочный буфер плюс 5,4 мМ RbCl 2, 5 мМ глюкозы) и инкубировали при 37°C в течение 2 часов. Прикрепленные клетки быстро промывали буфером три раза (тот же самый буфер, как Rb+ загрузочный буфер, но содержащий 5,4 мМ KCl вместо RbCl) для удаления внеклеточного Rb+. Непосредственно после промывки 0,2 мл буфера для деполяризации (отмывочный буфер плюс 15 мМ KCl) с соединениями или без соединений добавили к клеткам для того, чтобы активировать «выход» через калиевые ионные каналы. После инкубации в течение 10 минут при комнатной температуре супернатант тщательно удаляли и собирали. Клетки лизировали добавлением 0,2 мл лизирующего буфера (буфер для деполяризации плюс 0,1% Тритона Х-100), а клеточные лизаты также собирали. Если собранные образцы не анализировали сразу на содержание Rb+ с помощью атомно-абсорбционной спектроскопии (см. ниже), их хранили при 4°C без отрицательных воздействий на последующий анализ Rb+.

Концентрацию Rb+ в супернатантах (Rb+производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 Sup) и клеточных лизатах (Rb+производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 Lys) количественно определяли с помощью спектрометра ICR8000 с плазменной атомной абсорбцией (Aurora Biomed Inc., Ванкувер, B.C.) при условиях, установленных производителем. Образцы 0,05 мл из титрационных микропланшетов автоматически подвергались обработке путем разбавления равным объемом буфера для анализа образца Rb+ и инжекции в воздушно-ацетиленовое пламя. Количество Rb+ в образце измеряли посредством поглощения при 780 нм, используя лампу с полым катодом в качестве источника света и РМТ детектор. Калибровочную кривую, включающую предел 0-5 мг/л Rb+ в буфере для анализа образца, делали для каждого набора планшетов. Процент «выхода» Rb +(F) определяли с помощью

F=[Rb+ производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 Sup/(Rb+производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 Sup+Rb+производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 Lys)]×100%.

Эффект (Е) соединения определяли по формуле:

E=[(Fc -Fb)/(Fs-Fb)]×100%,

где Fc представляет собой «выход» в присутствии соединения в буфере для деполяризации, Fb представляет собой «выход» в базальном буфере и F s представляет собой «выход» в буфере для деполяризации. Эффект (Е) и концентрация соединения были нанесены на график, чтобы вычислить значение EC50, концентрацию соединения при максимальном выходе Rb+ 50%. Результаты показаны ниже. Условные обозначения: А: ЕС50=1 нМ-50 нМ; В: ЕС50=50 нМ-100 нМ; С: ЕС50=100 нМ-200 нМ; D: ЕС50=200 нМ-500 нМ.

Таблица 1
Активность иллюстративных соединений
СоединениеАктивность
производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 А
производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 А
производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 А
производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 А
производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 А
производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 А

Таблица-продолжение
Активность иллюстративных соединений
СоединениеАктивность
производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 D
производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 A
производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 A
производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 A
производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 A
производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 A

Таблица 1 - продолжение
Активность иллюстративных соединений
СоединениеАктивность
производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 A
производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 A
производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060 С

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы I

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

где пунктирная линия представляет необязательную двойную связь; где R1 представляет собой фенил, нафтил, или пиридил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, C16 алкила, моно-гало С16 алкила, ди-гало С16 алкила или CF3; R 2 представляет собой H, метил, или галоген; R3 и R4 представляют собой, независимо, CF3 , гало или С13 алкил, где C13 алкильные группы являются необязательно замещенными одним или более атомами галогена; X=O; q=0; R5 представляет собой C16 алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой пара-галофенил или дифторфенил.

3. Соединение по п.1, где R1 является замещенным метилом или трифторметилом.

4. Соединение по п.1 формулы IA

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

5. Соединение по п.1 формулы IC

производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного   индолина как модуляторы калиевых каналов, патент № 2483060

6. Соединение по любому из пп.4 или 5, где R 3 и R4 представляют собой, независимо, метил, или хлор.

7. Соединение по любому из пп.4 или 5, где R 2 представляет собой H, а R3 и R4 оба представляют собой метил.

8. Соединение по любому из пп.4 или 5, где R3 и R4 оба представляют собой метил; R1 представляет собой фенил, нафтил или пиридил, необязательно замещенный галогеном или трифторметилом; и R5 представляет собой С56 алкил.

9. Композиция, обладающая модулирующей активностью в отношении калиевых каналов, которая содержит соединение формулы I по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

10. Композиция, обладающая модулирующей активностью в отношении калиевых каналов, которая содержит фармацевтически приемлемый носитель и одно или более из следующего: соединение формулы I по п.1, или его фармацевтически приемлемую соль.

11. Способ профилактики или лечения болезни или расстройства, на которое оказывает влияние модуляция калиевых каналов, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей одно или более из следующего: соединение формулы I по п.1, или его фармацевтически приемлемую соль.

12. Соединение по п.4, где R3 и R4 оба представляют собой метил, и R5 представляет собой С56 алкил.

13. Соединение по п.12, где R1 представляет собой монозамещенный фенил.

14. Соединение по п.13, где R 1 представляет собой пара-фторфенил или пара-трифторметилфенил.

15. Соединение по п.12, где R1 представляет собой 3,5-дифторфенил или 3-фторфенил.

16. Соединение по п.5, где R3 и R4 оба представляют собой метил, и R5 представляет собой C56 алкил.

17. Соединение по п.16, где R1 представляет собой пиридил или фенил, необязательно замещенный одним дополнительным заместителем, выбранным из галогена, С16 алкила, моно-гало C16 алкила, ди-гало C16алкила или CF3.

18. Соединение по п.17, где R1 представляет собой пара-фторфенил или пара-трифторметилфенил.

19. Соединение по п.16, где R1 представляет собой 3,5-дифторфенил или 3-фторфенил.

20. Композиция, обладающая модулирующей активностью в отношении калиевых каналов, которая содержит соединение формулы IA по п.4 и фармацевтически приемлемый носитель.

21. Композиция, обладающая модулирующей активностью в отношении калиевых каналов, которая содержит одно или более из следующего: соединение формулы IA по п.4; или фармацевтически приемлемую соль соединения формулы IA.

22. Способ профилактики или лечения болезни или расстройства, на которое оказывает влияние модуляция потенциал-зависимых калиевых каналов, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей одно или более из следующего: соединение формулы IA по п.4 и фармацевтически приемлемую соль соединения формулы IA.

23. Композиция, обладающая модулирующей активностью в отношении калиевых каналов, которая содержит соединение формулы IC по п.5 и фармацевтически приемлемый носитель.

24. Композиция, обладающая модулирующей активностью в отношении калиевых каналов, которая содержит одно или более из следующего: соединение формулы IC по п.5; или его фармацевтически приемлемую соль.

25. Способ профилактики или лечения болезни или расстройства, на которое оказывает влияние модуляция потенциал-зависимых калиевых каналов, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей одно или более из следующего: соединение формулы IC по п.5, и фармацевтически приемлемую соль соединения формулы IC.

26. Соединение, которое представляет собой одно из следующего:

N-[1-(4-Трифторметилбензил)-4,6-диметилиндолин-5-ил]-3,3-диметил-бутирамид

N-[1-(4-Фторбензил)-4,6-диметилиндолин-5-ил]-3,3-диметил-бутирамид

N-[1-(3-Хлорбензил)-4,6-диметилиндолин-5-ил]-3,3-диметил-бутирамид

N-[1-(4-Бромбензил)-4,6-диметилиндолин-5-ил]-3,3-диметил-бутирамид

N-[1-(3,4-Дифторбензил)-4,6-диметилиндолин-5-ил]-3,3-диметил-бутирамид

N-(4,6-Диметил-1-(нафталин-2-илметил)индолин-5-ил)-3,3-диметилбутанамид

N-(4,6-Диметил-1-(пиридин-4-илметил)индолин-5-ил)-3,3-диметилбутанамид

N-(4,6-Диметил-1-(пиридин-3-илметил)индолин-5-ил)-3,3-диметилбутанамид

N-(4,6-Диметил-1-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-индол-5-ил)-3,3-диметилбутанамид

N-(4,6-Диметил-1-(4-(фторбензил)-1Н-индол-5-ил)-3,3-диметилбутанамид

N-(4,6-Диметил-1-(3,4-дифторбензил)-1Н-индол-5-ил)-3,3-диметилбутанамид

N-(4,6-Диметил-1-(3,5-дифторбензил)-1Н-индол-5-ил)-3,3-диметилбутанамид

N-(4,6-Диметил-1-(3-хлорбензил)-1Н-индол-5-ил)-3,3-диметилбутанамид и

N-(4,6-Диметил-1-(4-бромбензил)-1Н-индол-5-ил)-3,3-диметилбутанамид.

27. Композиция, обладающая модулирующей активностью в отношении калиевых каналов, которая содержит фармацевтически приемлемый носитель и любое соединение, выбранное из одного из следующего или его фармацевтически приемлемую соль:

N-[1-(4-Трифторметилбензил)-4,6-диметилиндолин-5-ил]-3,3-диметил-бутирамид

N-[1-(4-Фторбензил)-4,6-диметилиндолин-5-ил]-3,3-диметил-бутирамид

N-[1-(3-Хлорбензил)-4,6-диметилиндолин-5-ил]-3,3-диметил-бутирамид

N-[1-(4-Бромбензил)-4,6-диметилиндолин-5-ил]-3,3-диметил-бутирамид

N-[1-(3,4-Дифторбензил)-4,6-диметилиндолин-5-ил]-3,3-диметил-бутирамид

N-(4,6-Диметил-1-(нафталин-2-илметил)индолин-5-ил)-3,3-диметилбутанамид

N-(4,6-Диметил-1-(пиридин-4-илметил)индолин-5-ил)-3,3-диметилбутанамид

N-(4,6-Диметил-1-(пиридин-3-илметил)индолин-5-ил)-3,3-диметилбутанамид

N-(4,6-Диметил-1-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-индол-5-ил)-3,3-диметилбутанамид

N-(4,6-Диметил-1-(4-(фторбензил)-1Н-индол-5-ил)-3,3-диметилбутанамид

N-(4,6-Диметил-1-(3,4-дифторбензил)-1Н-индол-5-ил)-3,3-диметилбутанамид

N-(4,6-Диметил-1-(3,5-дифторбензил)-1Н-индол-5-ил)-3,3-диметилбутанамид

N-(4,6-Диметил-1-(3-хлорбензил)-1Н-индол-5-ил)-3,3-диметилбутанамид и

N-(4,6-Диметил-1-(4-бромбензил)-1Н-индол-5-ил)-3,3-диметилбутанамид.

28. Способ лечения или профилактики болезни или состояния, на которое оказывает влияние модуляция калиевых каналов, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, лечебного эффективного количества соединения по п.27.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2483060

patent-2483060.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D209/22 с аралкильным радикалом, связанным с атомом азота кольца

Патенты РФ в классе C07D209/22:
новые лиганды эстрогеновых рецепторов -  патент 2492164 (10.09.2013)
способ синтеза сульфонилгалогенидов и сульфонамидов из солей сульфоновых кислот -  патент 2466983 (20.11.2012)
способ синтеза с-2, с-3-замещенных n-алкилированных индолов, используемых в качестве ингибиторов cpla2 -  патент 2401829 (20.10.2010)
производные замещенного дигидропираноиндол-3,4-диона как ингибиторы ингибитора-1 активатора плазминогена (pai-1) -  патент 2337910 (10.11.2008)
замещенные производные n-бензилиндол-3-ил-глиоксиловой кислоты, обладающие противоопухолевым действием (варианты), их кислотно-аддитивные соли (варианты), фармацевтический препарат, фармацевтическая форма -  патент 2266280 (20.12.2005)
n-замещенные индол-3-глиоксиламиды и лекарственный препарат, обладающие противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием, способ получения соединений(варианты) и способ получения лекарственного препарата -  патент 2237661 (10.10.2004)
гидроксииндолы, их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 и способ их получения -  патент 2217422 (27.11.2003)
производные индола, обладающие антивирусной активностью -  патент 2217421 (27.11.2003)
новые 1н-индол-3-ацетамиды как ингибиторы spla2 и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2162463 (27.01.2001)
iн-индол-3-глиоксиламиды, ингибирующие spla2-медиируемое выделение жирных кислот, фармацевтическая композиция -  патент 2128169 (27.03.1999)

Класс C07D209/08 только с атомами водорода или радикалами, содержащими только атомы водорода и углерода, непосредственно связанными с атомами углерода гетероциклического кольца

Класс A61K31/404  индолы, например пиндолол

Патенты РФ в классе A61K31/404:
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2525236 (10.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
гидроксиметилциклогексиламины -  патент 2514192 (27.04.2014)
модуляторы атф-связывающих кассетных транспортеров -  патент 2512682 (10.04.2014)
[4-(5-аминометил-2-фторфенил)-пиперидин-1-ил]-[7-фтор-1-(2-метоксиэтил)-4-трифторметокси-1н-индол-3-ил]-метанон как ингибитор триптазы тучных клеток -  патент 2509766 (20.03.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508106 (27.02.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508096 (27.02.2014)
этинилиндольные соединения -  патент 2505531 (27.01.2014)

Класс A61P25/08 противоэпилептические средства; противосудорожные средства

Патенты РФ в классе A61P25/08:
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
il-1бета-связывающие антитела и их фрагменты -  патент 2518295 (10.06.2014)
амиды диазабициклоалканов, селективные в отношении ацетилхолинового подтипа никотиновых рецепторов -  патент 2517693 (27.05.2014)
производные аминоалканолов, способ получения аминоалканолов и их применение -  патент 2515213 (10.05.2014)
1н-хиназолин-2,4-дионы -  патент 2509764 (20.03.2014)
противосудорожное средство и способ его получения -  патент 2508098 (27.02.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая физиологически активные гептапептиды, обладающие противосудорожным, анксиолитическим, центральным противовоспалительным и анальгетическим, а также антиалкогольным действием -  патент 2506269 (10.02.2014)
применение каннабиноидов в комбинации с антипсихотическим лекарственным средством -  патент 2503448 (10.01.2014)
терапевтическое применение эсликарбазепина -  патент 2488397 (27.07.2013)
соединения имидазо-[1,2-b]-пиридазина (варианты), способ получения соединений имидазо-[1,2-b]-пиридазина (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство для лечения и/или предупреждения заболеваний, связанных с ингибированием гамка рецепторов -  патент 2486188 (27.06.2013)


Наверх