фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего

Классы МПК:A61K31/585  лактонными кольцами, например оксандролон, буфалин
A61K31/565  не замещенные в положении 17 бета атомом углерода, например эстран, эстрадиол
A61K9/24 отдельных доз, разделенных прослойками или листовыми прокладками
A61P15/18 женские контрацептивы
A61P15/00 Лекарственные средства для лечения половых или сексуальных расстройств; контрацептивы
A61P5/02 гормонов гипоталамуса, например TRH, GnRH, CRH, GRH, соматостатина
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Байер Фарма Акциенгезельшафт (DE)
Приоритеты:
подача заявки:
2010-04-14
публикация патента:

Фармацевтическая композиция содержит в качестве первого активного агента 6фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 , 7фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 ; 15фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 , 16фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 -диметилен-3-оксо-17фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 -прегн-4-ен-21,17-карболактон (дроспиренон) в количестве, соответствующем суточной дозе после введения композиции и составляющем от около 2 до около 4 мг, и в качестве второго активного агента 17фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 -этинилэстрадиол (этинилэстрадиол) в количестве, соответствующем суточной дозе и составляющем от около 0,01 до около 0,05 мг, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или добавками. Композиция содержит дроспиренон, нанесенный на частицы инертного носителя. Способ получения фармацевтической композиции предусматривает распыление раствора дроспиренона и этинилэстрадиола на частицы инертного носителя. Фармацевтический препарат по изобретению включает ряд отдельно упакованных и индивидуально извлекаемых суточных лекарственных единиц описанной композиции, размещенных в единой упаковке и предназначенных для перорального введения в течение по меньшей мере 21 дня подряд, при этом указанные суточные лекарственные единицы включают комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола. Композиция может дополнительно включать 7 и менее суточных лекарственных доз, не содержащих никакого активного агента, либо содержащих только этинилэстрадиол. Изобретение обеспечивает повышение пероральной биодоступности дроспиренона. 5 н. и 15 з.п. ф-лы, 5 ил., 5 пр.

фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для ингибирования овуляции у млекопитающих, включающая этинилэстрадиол и частицы инертного носителя, содержащие дроспиренон на их поверхности, где

дроспиренон присутствует в композиции в количестве, соответствующем суточной лекарственной дозе от приблизительно 2 мг до приблизительно 4 мг, и этинилэстрадиол присутствует в композиции в количестве, соответствующем суточной лекарственной дозе от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 0,05 мг.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанная композиция включает частицы инертного носителя, содержащие этинилэстрадиол на их поверхности.

3. Композиция по п.1 или 2, где указанная композиция дополнительно включает носители или эксципиенты, которые служат промоторами растворения обоих действующих веществ.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, где указанный носитель или экципиент выбирается из группы, включающей карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, желатинизированный крахмал, желатин и поливинилпирролидон.

5. Композиция по п.4, где указанный носитель или эксципиент является поливинилпирролидоном.

6. Композиция по п.1, где по меньшей мере 70% указанного дроспиренона растворяется из указанной лекарственной единицы в течение 30 мин, где растворение определяют в соответствии с описанным в Фармакопее США XXIII лопастным методом II с использованием воды при 37°С в качестве среды растворения и скорости перемешивания 50 об/мин.

7. Композиция по п.1, где дроспиренон присутствует в количестве, соответствующем суточной лекарственной дозе от 2,5 мг до 3,5 мг.

8. Композиция по п.7, где дроспиренон присутствует в количестве, соответствующем суточной лекарственной дозе приблизительно 3 мг.

9. Композиция по п.1, где этинилэстрадиол присутствует в количестве, соответствующем суточной лекарственной дозе от 0,015 мг до приблизительно 0,03 мг.

10. Композиция по п.1, где указанная композиция имеет форму пероральной дозированной единицы.

11. Композиция по п.10, где указанная пероральная дозированная единица имеет форму таблетки, капсулы или пилюли.

12. Фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающих, состоящий из ряда отдельно упакованных и индивидуально извлекаемых пероральных дозированных единиц, как определено в п.10 или 11, размещенных в упаковке, и предназначенных для перорального приема в течение по меньшей мере 21 дня подряд.

13. Препарат по п.12, где количество пероральных дозированных единиц, как определено в пп.10 и 11, составляет 28 или число, кратное 28.

14. Препарат по п.13, где количество пероральных дозированных единиц, как определено в пп.10 и 11, составляет 2 раза по 28, 3 раза по 28 или 4 раза по 28.

15. Препарат по п.14, дополнительно включающий 7 и менее пероральных дозированных единиц, не содержащих активного агента, предназначенных для перорального введения после периода, составляющего по меньшей мере 21 день подряд, при этом общее количество пероральных дозированных единиц составляет по меньшей мере 28.

16. Препарат по п.14, в котором количество пероральных дозированных единиц, как определено в п.10 или 11, составляет 21, 22, 23 или 24, и в котором количество суточных лекарственных доз, не содержащих активный агент, составляет 7, 6, 5 или 4.

17. Фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающих, состоящий из ряда отдельно упакованных и индивидуально извлекаемых пероральных дозированных единиц, размещенных в упаковке, и предназначенных для перорального приема в течение периода времени по меньшей мере 28 дня подряд, где по меньшей мере 21 указанная пероральная дозированная единица обозначена в п.10 или 11, и где 7 или меньше указанных пероральных дозированных единиц содержат один этинилэстрадиол в количестве от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 0,05 мг.

18. Препарат по п.17, в котором количество пероральных дозированных единиц, как определено в п.10 или 11, составляет 21, 22, 23 или 24, и в котором количество пероральных дозированных единиц, не содержащих активный агент, составляет 7, 6, 5 или 4.

19. Способ получения фармацевтической композиции, как определено в п.1, где указанный способ включает распыление раствора дроспиренона на поверхность частиц инертного носителя с последующим включением частиц в композицию.

20. Способ получения фармацевтической композиции, как определено в п.2, где указанный способ включает распыление раствора дроспиренона на поверхность частиц инертного носителя и распыление раствора этинилэстрадиола на поверхность частиц инертного носителя с последующим включением частиц в композицию.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей дроспиренон и этинилэстрадиол, способу получения раствора дроспиренона, способам ингибирования овуляции в результате введения дроспиренона, а также к применению дроспиренона и этинилэкстрадиола для ингибирования овуляции.

Предпосылки изобретения

Пероральные противозачаточные средства, содержащие комбинацию таких компонентов, как гестаген и экстроген, применяют с 1960-х гг. Самые ранние противозачаточные препараты включали 21 таблетку, содержащую комбинацию активных агентов, и 7 таблеток, не содержащих активного агента, при этом количество каждого активного агента в каждой таблетке было одинаковым (так называемые "однофазные препараты"). Впоследствии были разработаны препараты, включающие таблетки, содержащие различные количества и соотношения активных агентов на протяжении цикла введения (так называемые "многофазные препараты").

Надежность контрацептива в основном обеспечивает такой компонент, как гестаген. Суточная доза должна быть, по меньшей мере, минимальной от дозы, необходимой для того, чтобы применяемый гестаген эффективно ингибировал овуляцию. Эстроген способствует повышению действия гестагена по подавлению овуляции и обеспечению стабильности цикла. Со времени появления пероральных контрацептивов суточная доза гестагена снижалась благодаря разработке новых и более эффективных гестагенов, чем те, которые применялись в более ранних противозачаточных препаратах. Появилась также возможность снизить суточную дозу эстрогена.

6фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 , 7фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 ; 15фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 , 16фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 -диметилен-3-оксо-17фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 -прегн-4-ен-21,17-карболактон (дроспиренон) известен из DE 2652761, в котором описано его применение в качестве диуретика.

В DE 3022337 описана гестаген-подобная активность соединения и его применение в качестве противозачаточного агента при введении дозы, составляющей 0,5-50 мг дроспиренона в сутки. Также указано, что механизм действия соединения очень похож на механизм действия природного гормона желтого тела, прогестерона и что он не вызывает повышения кровяного давления, поэтому его можно принимать женщинам с высоким давлением или потенциальным гипертоникам. Далее указано, что дроспиренон может быть введен вместе с этинилэстрадиолом в количестве, составляющем 0,03-0,05 мг в сутки.

DE 3051166 описывает применение дроспиренона для лечения гинекологических нарушений, а также для контрацепции при введении дозы, составляющей 0,5-50 мг в сутки.

ЕР 398460 описывает применение дроспиренона для лечения расстройств, индуцируемых андрогенами, альдостеронами, и гормональных нарушений, а также для контрацепции при введении дозы, составляющей 0,5-50 мг, предпочтительно 1-10 мг в сутки. Вместе с ним может быть введен этинилэстрадиол в дозе, составляющей 0,02-0,04 мг в сутки.

US 5756490 описывает препараты фармацевтических комбинаций, включающие 23 или 24 лекарственные единицы, содержащие комбинации гестагена и эстрогена, а также 4-10 лекарственных единиц, содержащих только эстроген. Дроспиренон упомянут как возможное, но не предпочтительное гестагенное соединение, а этинилэстрадиол упомянут как возможное, но не предпочтительное эстрогенное соединение.

Краткое описание изобретения

В ходе исследований, приведших к настоящему изобретению, было неожиданно обнаружено, что для надежной противозачаточной активности требуется не установленная до сих пор минимальная доза дроспиренона. Подобным образом была установлена предпочтительная максимальная доза, при которой по существу могут быть предотвращены неприятные побочные эффекты, в частности избыточный диурез.

Соответственно, согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве первого активного агента 6фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 , 7фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 ; 15фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 , 16фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 -диметилен-3-оксо-17фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 -прегн-4-ен-21,17-карболактон (дроспиренон) в количестве, соответствующем суточной дозе, после введения композиции в количестве, составляющем от около 2 до около 4 мг, и в качестве второго агента 17фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 -этинилэстрадиол (этинилэстрадиол) в количестве, соответствующем суточной дозе, составляющей от около 0,01 мг до около 0,05 мг, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или добавками.

Помимо самих активных веществ предусматривается, что в соответствии с настоящим изобретением может быть использован сложный эфир или пролекарство дроспиренона, например оксииминопрегнанкарболактон, описанный в WO 98/24801. Подобным образом предусматривается, что в композицию могут быть включены сложные или простые эфиры этинилэстрадиола.

В соответствии со следующим аспектом данное изобретение относится к способу ингибирования овуляции у млекопитающих, в частности у человека, включающему введение указанному млекопитающему дроспиренона в количестве, составляющем от около 2 до около 4 мг в сутки, вместе с этинилэстрадиолом в количестве, составляющем от около 0,01 до около 0,05 мг в сутки, при этом указанные количества эффективно ингибируют овуляцию у указанного млекопитающего.

В соответствии с еще одним аспектом данное изобретение относится к применению дроспиренона в комбинации с этинилэстрадиолом для получения фармацевтического препарата, предназначенного для ингибирования овуляции у млекопитающих, в частности у человека, при этом композиция включает количество дроспиренона, соответствующее суточной дозе после введения композиции, составляющей от около 2 до около 4 мг, а также количество этинилэстрадиола, соответствующее суточной дозе после введения композиции, составляющей от около 0,01 до около 0,05 мг.

Краткое описание чертежей

Данное изобретение далее описывается со ссылкой на чертежи, на которых:

Фиг.1 - графическое изображение скорости растворения дроспиренона in vitro из ядер таблеток, при этом V1-V7 означают партии, содержащие тонкоизмельченный дроспиренон, a V8 означает партию, содержащую макрокристаллический дроспиренон;

Фиг.2 - графическое изображение скорости растворения дроспиренона in vitro из ядер таблеток, при этом различные линии представляют различные аналитические партии;

Фиг.3 - графическое изображение скорости растворения дроспиренона in vitro из покрытых пленкой таблеток, при этом различные линии представляют различные аналитические партии;

Фиг.4 - графическое изображение скорости растворения этинилэстрадиола in vitro из ядер таблеток, при этом различные линии представляют различные аналитические партии; и

Фиг.5 - графическое изображение скорости растворения этинилэстрадиола in vitro из покрытых пленкой таблеток, при этом различные линии представляют различные аналитические партии.

Подробное описание изобретения

Дроспиренон, который может быть по существу получен, в основном, как описано, например, в US 4129564 или в WO 98/06738 представляет собой умеренно растворимое в воде и водных буферах вещество при различных значениях рН. Более того, дроспиренон перегруппировывается в неактивный изомер в кислых условиях и гидролизуется в щелочных условиях. Поэтому для того, чтобы обеспечить высокую биодоступность соединения, целесообразно применять его в виде, способствующем его быстрому растворению.

Было неожиданно обнаружено, что если дроспиренон в составе фармацевтической композиции тонкоизмельчен (таким образом, что частицы активного вещества имеют площадь поверхности свыше 10000 см2/г и следующее распределение размеров частиц, определяемое под микроскопом; не более 2 частиц в определенной партии с диаметром свыше 30 мкм, предпочтительно фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 20 частиц с диаметром, составляющим фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 10 мкм и фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 30 мкм), то быстрое растворение активного соединения из композиции происходит in vitro ("быстрое растворение" означает растворение, по меньшей мере, 70% в течение приблизительно 30 минут, в частности, по меньшей мере, 80% в течение приблизительно 20 минут, из таблетированного препарата, содержащего 3 мг дроспиренона в 900 мл воды при 37°С, определенное при помощи описанного в Фармакопее США XXIII лопастного метода с применением описанного в Фармакопее США прибора для определения растворения 2 при 50 об/мин). Вместо тонкого измельчения дроспиренона его можно растворять в подходящем растворителе, например метаноле или этилацетате, и распылять его на поверхность частиц инертного носителя с последующим введением частиц, содержащих на своей поверхности дроспиренон, в композицию.

Без ограничения какой-либо конкретной теорией оказывается, что скорость растворения дроспиренона in vitro связана со скоростью растворения in vitro, приводя к быстрому всасыванию дроспиренона in vitro после перорального введения соединения. Это является преимуществом, поскольку изомеризация соединения в желудочной среде и/или гидролиз в кишечнике существенно ниже, что обеспечивает высокую биодоступность соединения.

Что касается этинилэстрадиола, который также является умеренно растворимым веществом, хотя и менее чувствительным к распаду, чем дроспиренон, в условиях, преобладающих в желудочно-кишечном тракте, также целесообразно его нанесение в тонкоизмельченном виде или распыление из раствора, например в этаноле, на поверхность частиц инертного носителя. Это обеспечивает дополнительное преимущество, облегчая более равномерное распределение этинилэстрадиола в композиции, которое в противном случае было бы нелегко осуществить, поскольку этинилэстрадиол вводят в чрезвычайно небольших количествах. Если этинилэстрадиол находится в микроизмельченном виде, то он предпочтительно имеет следующее распределение размера частиц, определяемое под микроскопом: 100% частиц имеют диаметр, составляющий фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 15,0 мкм, 99% частиц - фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 12,5 мкм, 95% частиц - фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 10,0 мкм и 50% частиц - фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 3,0 мкм. Более того, отсутствуют частицы размером свыше 20 мкм, и фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 10 частиц имеют диаметр, составляющий -фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 15 мкм и фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 20 мкм.

Для того чтобы получить более высокую скорость растворения, предпочтительно включение носителей или добавок, способствующих растворению обоих активных веществ. Примеры таких носителей и наполнителей включают вещества, легко растворимые в воде, такие как производные целлюлозы, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, желатинизированный крахмал, желатин или поливинилпирролидон. В частности, представляется, что поливинилпирролидон особенно способствует растворению.

Композиция в соответствии с данным изобретением предпочтительно включает дроспиренон в количестве, соответствующем суточной дозе, составляющей приблизительно от 2,5 до 3,5 мг, в частности около 3 мг. Количество этинилэстрадиола предпочтительно соответствует суточной дозе, составляющей от около 0,015 до около 0,04 мг, в частности от около 0,015 мг до около 0,03 мг. Более конкретно, данная композиция включает количество дроспиренона, соответствующее суточной дозе, составляющей от около 3,0 до около 3,5 мг, и этинилэстрадиол в количестве, соответствующем от около 0,015 до около 0,03 мг.

Было обнаружено, что помимо своей способности ингибировать овуляцию, композиция в соответствии с данным изобретением обладает ярко выраженными противоандрогенными свойствами и поэтому может быть использована для профилактики или лечения индуцируемых андрогенами расстройств, в частности акне. Такое применение может быть независимым или сопутствующим ее вышеописанному применению в качестве контрацептива. Более того, поскольку дроспиренон является антагонистом альдостерона, он обладает мочегонными свойствами и поэтому подходит для противодействия свойствам этинилэстрадиола по удерживанию воды.

В соответствии с конкретным вариантом его осуществления данное изобретение относится к фармацевтическому препарату, состоящему из ряда отдельно упакованных и индивидуально извлекаемых суточных лекарственных единиц, размещенных в единой упаковке и предназначенных для перорального приема в течение по меньшей мере 21 дня подряд, в которой каждая из указанных суточных лекарственных единиц включает комбинацию дроспиренона в количестве, составляющем от около 2 до около 4 мг, и этинилэстрадиола в количестве, составляющем от около 0,01 до около 0,05 мг.

В соответствии с одним из вариантов осуществления препарат дополнительно включает 7 и менее указанных суточных лекарственных единиц, не содержащих активного агента. Альтернативно, схема приема препарата может включать период, составляющий 7 дней или менее, не требующий приема лекарственного препарата. Однако с целью соблюдения схемы целесообразно включать в упаковку соответствующее количество пустышек, в таком случае общее количество суточных лекарственных единиц препарата составит, по меньшей мере, 28. Включение пустышек или свободных от препарата дней затем вызовет возобновление кровотечения.

Препарата может представлять собой однофазную композицию, то есть препарат, в котором количество каждого активного агента остается постоянным на протяжении всего по меньшей мере 21-дневного периода, либо количество одного или обоих активных агентов может варьироваться на протяжении, по меньшей мере, 21-дневного периода, образуя многофазный препарат, например двух- или трехфазный препарат, по существу описанный, к примеру, в ЕР 148724. При получении многофазного препарата вместо этинилэстрадиола может быть включен природный эстроген, такой как эстрадиол, например, в количестве, составляющем от около 0,5 до около 4 мг в сутки.

В подходящих вариантах осуществления данного препарата количество суточных лекарственных единиц, включающих сочетание дроспиренона и этинилэстрадиола, может составлять 21, 22, 23 или 24, а количество суточных лекарственных единиц, не содержащих активного агента, может составлять 7, 6, 5 или 4 соответственно. В соответствии с другим вариантом осуществления данного препарата количество суточных лекарственных единиц, включающих комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола, составляет 28 или кратное 28, например, 2-4, в частности, 2 или 3 раза по 28.

В соответствии с альтернативным вариантом его осуществления данное изобретение относится к противозачаточному препарату, включающему ряд отдельно упакованных и индивидуально извлекаемых суточных лекарственных единиц, размещенных в единой упаковке и предназначенных для перорального приема в течение по меньшей мере 28 дней подряд, в которой по меньшей мере 21 указанная суточная лекарственная единица включает комбинацию дроспиренона в количестве, составляющем от около 2 до около 4 мг, и этинилэстрадиола в количестве, составляющем от около 0,01 до около 0,05 мг, и в которой 7 и менее указанных суточных лекарственных единиц содержат только этинилэстрадиол в количестве, составляющем приблизительно от около 0,01 до около 0,05 мг.

Включение подходящего количества лекарственных единиц, содержащих только этинилэстрадиол, может обеспечить высокую контрацептивную надежность, низкое фолликулярное развитие и удовлетворительный контроль над циклом с незначительным кровотечением между менструациями или его отсутствием.

В данном случае количество каждого активного агента в препарате также может оставаться постоянным на протяжении всего, по меньшей мере, 21-дневного периода (двухфазный препарат), либо количество одного или обоих активных агентов может варьироваться на протяжении по меньшей мере 21-дневного периода, образуя многофазный препарат, например трех- или четырехфазный препарат, по существу описанный, например, в ЕР 148724. При получении многофазного препарата вместо этинилэстрадиола может быть включен природный эстроген, такой как эстрадиол, например, в количестве, составляющем от около 0,5 до около 4 мг в сутки.

В подходящих вариантах данного препарата количество суточных лекарственных единиц, включающих сочетание дроспиренона и этинилэстрадиола, может составлять 21, 22, 23 или 24, а количество суточных лекарственных единиц, содержащих только этинилэстрадиол, может составлять 7, 6, 5 или 4 соответственно.

В соответствии с одним из вариантов осуществления данного способа ингибирования овуляции указанный способ включает введение указанному млекопитающему каждый день из, по меньшей мере, 21 дня подряд суточной лекарственной дозы, включающей сочетание дроспиренона в количестве, составляющем от около 2 до около 4 мг, и этинилэстрадиола в количестве, составляющем от около 0,01 до около 0,05 мг, с последующим введением каждый день из 7 и менее дней подряд суточной лекарственной единицы, не содержащей активного агента, либо, наоборот, отсутствием введения лекарственных единиц в течение 7 дней и менее.

В подходящих вариантах осуществления данного способа суточные лекарственные единицы, включающие комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола, могут быть введены в течение 21, 22, 23 или 24 дней подряд, а суточные лекарственные единицы, не содержащие активного агента, могут затем быть введены в течение 7, 6, 5 или 4 дней подряд соответственно. Более того, суточные лекарственные дозы, включающие комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола, могут быть введены в течение 28 дней подряд. В соответствии с одним из вариантов данного осуществления способа суточные лекарственные единицы, включающие комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола, вводят в течение 2-4, предпочтительно 2 или 3 раза по 28 дней подряд с последующим введением суточных лекарственных единиц, включающих сочетание дроспиренона и этинилэстрадиола, в течение 21, 22, 23 или 24 дней подряд, а затем введением суточных лекарственных единиц, не содержащих активного агента, или отсутствием введения суточных лекарственных единиц в течение 7, 6, 5 или 4 дней подряд.

Альтернативно, данный способ включает введение каждый день из, по меньшей мере, 21 дня подряд суточной лекарственной дозы, включающей комбинацию дроспиренона в количестве, составляющем от около 2 до около 4 мг, и этинилэстрадиола в количестве, составляющем от около 0,01 до около 0,05 мг, с последующим введением каждый день из 7 и менее дней подряд суточной лекарственной дозы, содержащей только этинилэстрадиол в количестве, составляющем от около 0,01 до около 0,05 мг.

В соответствии с данным альтернативным способом суточные лекарственные дозы, содержащие комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола, могут быть подходящим образом введены в течение 21, 22, 23 или 24 дней подряд, а суточные лекарственные дозы, включающие только этинилэстрадиол, затем могут быть введены в течение 7, 6, 5 или 4 дней подряд соответственно. В соответствии со следующим вариантом осуществления данного способа суточные лекарственные дозы, содержащие комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола, вводят в течение 2-4, предпочтительно 2 или 3 раз, по 28 дней подряд с последующим введением суточных лекарственных доз, включающих комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола, в течение 21 дня подряд, а затем введение суточных лекарственных доз, включающих только этинилэстрадиол, в течение 7 дней подряд.

При использовании в соответствии с данным изобретением фармацевтический препарат может иметь вид ряда отдельно упакованных и по отдельности доставаемых суточных лекарственных единиц, размещенных в единой упаковке и предназначенных для перорального введения в течение по меньшей мере 21 дня подряд, при этом каждая из указанных суточных лекарственных единиц включает комбинацию дроспиренона в количестве, составляющем от около 2 мг до около 4 мг, и этинилэстрадиол в количестве, составляющем от около 0,01 до около 0,05 мг.

Как указано выше, упаковка может также включать 7 или менее суточных лекарственных единиц, не содержащих активного агента (либо может содержать 7 и менее пустых "мест", например, в виде пустых ячеек в вытяжной упаковке, обозначая дни, в которые не происходит введение суточных лекарственных доз).

Альтернативно, фармацевтический препарат может иметь вид ряда отдельно упакованных и индивидуально извлекаемых суточных лекарственных единиц, размещенных в единой упаковке и предназначенных для перорального введения в течение по меньшей мере 28 дней подряд, в которой по меньшей мере 21 указанная суточная лекарственная единица включает комбинацию дроспиренона в количестве, составляющем от около 2 до около 4 мг, и этинилэстрадиола в количестве, составляющем от около 0,01 до около 0,05 мг, при этом указанная единая упаковка дополнительно включает 7 и менее суточных лекарственных доз, содержащих только этинилэстрадиол в количестве, составляющем от около 0,01 до около 0,05 мг.

Композиция в соответствии с данным изобретением может быть получена любым способом, известным в фармацевтической области. В частности, как указано выше, композиция может быть получена способом, предусматривающим присутствие дроспиренона и, при желании, этинилэстрадиола в тонкоизмельченном виде в указанной дозированной лекарственной форме либо распылена из раствора на частицы инертного носителя в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми добавками, способствующими растворению дроспиренона и этинилэстрадиола таким образом, чтобы обеспечить быстрое растворение дроспиренона, и, предпочтительно, этинилэстрадиола после перорального введения. Примеры подходящих добавок включают наполнители, например сахара, такие как лактоза, глюкоза или сахароза, сахарные спирты, такие как маннит, сорбит или ксилит, крахмал, такой как пшеничный, кукурузный или картофельный крахмал, модифицированный крахмал или натриевый гликолят крахмала, смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния, стеарат кальция, коллоидный диоксид кремния или стеариновая кислота, а также связующие, такие как поливинилпирролидон, производные целлюлозы, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза или желатин, для получения пероральных лекарственных форм, таких как таблетки, пилюли или капсулы.

На таблетки при необходимости может быть нанесен подходящий пленкообразующий агент, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или этилцеллюлоза, к которой может быть необязательно добавлена подходящая добавка, например мягчитель, такой как глицерин, пропиленгликоль, диэтилфталат или триацетатглицерин, наполнитель, такой как сахароза, сорбит, ксилит, глюкоза или лактоза, краситель, такой как гидроксид титана, и т.д.

Данная композиция также может быть получена в жидком виде, например, в виде раствора, суспензии или эмульсии, вместе с обычными разбавителями или добавками способом, известным per se в фармацевтической области.

Единая упаковка, содержащая вышеописанные суточные лекарственные дозы, может быть получена способом, аналогичным способу получения других контрацептивов для перорального использования. Это может быть, к примеру, обычная блистерная упаковка или любая другая упаковка, пригодная для данной цели, например, упаковка, содержащая нужное количество лекарственных единиц (в данном случае по меньшей мере 21, либо, для особых случаев, 28 или кратное 28) в запечатанной блистерной упаковке с основой из картона, бумаги, фольги или пластмассы, покрытой подходящей оболочкой. Каждая ячейка блистерной упаковки может быть для удобства пронумерована или помечена каким-либо другим образом, например, начиная с первой из, по меньшей мере, 21 лекарственной дозы, содержащей комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола, за которыми следуют 7 и менее пустых ячеек или 7 и менее лекарственных доз, не содержащих активного агента, либо содержащих только этинилэстрадиол (хотя нумерация может также начинаться с первой из 7 и менее лекарственных доз, содержащих только этинилэстрадиол).

Также предусматривается, что данная композиция может быть в виде состава для парентерального применения, такого как подкожный имплантат или трансдермальный состав. Для получения имплантатов активные агенты могут быть соответствующим образом соединены с одним или несколькими полимерами, которые при использовании постепенно разъедаются или разрушаются, например, силиконовые полимеры; этиленвинилацетат, полиэтилен или полипропилен.

Что касается трансдермальных составов, то они могут быть получены в виде матриц или мембран, либо в виде жидких или вязких составов в масле или гидрогелях. При получении трансдермальных пластырей необходимо применять клеящее вещество, совместимое с кожей, такое как полиакрилат, силиконовый клей или полиизобутилен, а также пленку, изготовленную, например, из полиэтилена, полипропилена, этиленвинилацетата, поливинилхлорида, поливинилиденхлорида или полиэфира, и удаляемую защитную пленку, изготовленную, например, из полиэфра, либо покрытую силиконом или фторполимером. Для получения трансдермальных растворов или гелей могут быть использованы вода или органические растворители, либо их смеси. Трансдермальные гели могут дополнительно содержать один или несколько подходящих желирующих агентов или загустителей, таких как силикон, трагакант, крахмал или его производные, целлюлоза или ее производные, либо полиакриловая кислота или ее производные. Трансдермальные составы могут также соответственно включать одно или несколько веществ, усилителей абсорбции через кожу, таких как соли желчных кислот или их производные, и/или фосфолипиды. Подходящие трансдермальные составы могут, к примеру, быть получены способом, аналогичным способу, описанному в WO 94/04157 для 3-кетодезогестрела. Альтернативно, трансдермальные составы могут быть получены в соответствии со способом, описанным, например, в B.W.Barry, "Dermatological Formulations, Percutaneous Absorption", Marcel Dekker Inc., New York-Basel, 1983, или Y.W.Chien, "Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker Inc., New York-Basel, 1987.

Настоящее изобретение далее описано в нижеследующих примерах, никаким образом не ограничивающих объем изобретения, как оно заявлено.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Пример 1

Получение таблеток, содержащих дроспиренон и этинилэстрадиол

Получали ядра таблеток, имеющие следующий состав:

тонкоизмельченный дроспиренон 3,00 мг
тонкоизмельченный этинилэстрадиол0,03 мг
моногидрат лактозы48,17 мг
кукурузный крахмал 14,40 мг
модифицированный крахмал 9,60 мг
поливинилпирролидон 25000 4,00 мг
стеарат магния 0,80 мг

загружая в гранулятор с псевдоожиженным слоем 31,68 кг кукурузного крахмала, 21,12 кг модифицированного крахмала, 6,60 кг тонкоизмельченного дроспиренона, 0,066 кг тонкоизмельченного этинилэстрадиола и 105,974 кг моногидрата лактозы и активируя псевдоожиженный слой. Водный раствор 8,80 кг поливинилпирролидона 25000 в 46,20 кг очищенной воды непрерывно распыляли на псевдоожиженный слой во время сушки, нагревая поток воздуха псевдоожиженного слоя. В конце процесса 1,76 кг стеарата магния всасывали в гранулятор и смешивали с гранулами, поддерживая псевдоожиженный слой. Полученный гранулят прессовали в ядра для таблеток путем прессования с применением ротационного таблеточного пресса.

2,22464 кг гидроксипропилметилцеллюлозы и 0,44528 кг макрогола 6000 растворяли в 14,67 кг очищенной воды. 0,44528 кг талька, 1,22430 кг диоксида титана и 0,06050 кг пигмента оксида железа суспендировали в 10,26 кг очищенной воды с перемешиванием и гомогенизацией. Раствор и суспензию объединяли и применяли для покрытия ядер таблеток путем непрерывного нанесения суспензии для покрытия в машине для нанесения покрытий.

Пример 2

Растворение дроспиренона из таблеток

Скорость растворения дроспиренона из таблеток, полученных в примере 1, определяли при помощи описанного в Фармакопее США XXIII лопастного метода с применением описанного в Фармакопее США прибора для определения растворения 2, включающего 6 закрытых стеклянных сосудов и 6 лопастей. Таблетки помещали в 900 мл воды при температуре 37°С (±0,5°С) и перемешивали при 50 об/мин.

Результаты представлены на фиг.1, 2 и 4. Из фиг.1 понятно, что партия, обозначенная как V8 и содержащая макрокристаллический дроспиренон (но в других отношениях идентичная таблеткам, полученным в примере 1), имела чрезвычайно низкую скорость растворения дроспиренона, в то время как все партии, содержащие тонкоизмельченный дроспиренон, имели скорость растворения, составляющую более 70% в течение 30 минут.

Фиг.2 и фиг.4 представляют результаты растворения дроспиренона из ядер таблеток и покрытых пленкой таблеток соответственно. В большинстве случаев более 70% активного агента растворялось в течение 30 минут. Таким образом, пленочное покрытие не оказывало существенного влияния на скорость растворения.

Пример 3

Скорость растворения этинилэстрадиола из таблеток in vitro

Скорость растворения этинилэстрадиола из таблеток, полученных в соответствии с описанием, приведенным в примере 1, определяли при помощи описанного в Фармакопее США лопастного метода в соответствии с описанием, приведенным в примере 2 для дроспиренона. Результаты представлены на фиг.3 и 5, демонстрируя скорости растворения ядер таблеток и покрытых пленкой таблеток, соответственно. В обоих случаях более 70% активного агента растворялось в течение 30 минут. Таким образом, пленочное покрытие не оказывало существенного влияния на скорость растворения.

Пример 4

Биодоступность дроспиренона и этинилэстрадиола из таблеток, содержащих 3 мг дроспиренона и 0,03 мг этинилэстрадиола

В открытом, перекрестном исследовании принимали участие 42 здоровые женщины в возрасте от 18 до 35 лет после получения их письменного согласия. Целью исследования было определение относительной биодоступности дроспиренона и этинилэстрадиола из таблетки, содержащей 3 мг дроспиренона и 0,03 мг этинилэстрадиола, по сравнению с пероральной суспензией, содержащей 6 мг дроспиренона и 0,06 мг этиниолэстрадиола на флакон.

Биодоступность определяли, используя в качестве параметров концентрацию в сыворотке каждого активного агента. По сравнению с пероральной суспензией относительная доступность дроспиренона и этинилэстрадиола из таблеток составляла 107 и 117% соответственно. Поэтому был сделан вывод о том, что как дроспиренон, так и этинилэстрадиол полностью высвобождаются из таблеток in vivo.

Абсолютная биодоступность дроспиренона, определенная в результате двух исследований, составляла 76±13% после перорального введения 2 мг дроспиренона 8 молодым здоровым женщинам и 85±24% после перорального введения микрокристаллической суспензии, содержащей 3,13 мг дроспиренона, 6 женщинам, находящимся в постклимактерическом периоде.

Пероральную биодоступность этинилэстрадиола определяли по результатам нескольких исследований. Полученные средние величины, составляющие от 36 до 59%, опубликованные в отчетах, свидетельствовали о достижении эффекта после первого приема.

Пример 5

Противозачаточная эффективность составов, содержащих дроспиренон и этинилэстрадиол

Открытое, рандомизированное испытание, в котором принимали участие 52 женщины-добровольца в возрасте 20-35 лет, давшие письменное согласие, включало 1 цикл предварительной обработки, 3 основных цикла с приемом двух различных таблеток, содержащих 2 и 3 мг дроспиренона соответственно, но в других отношениях соответствующих таблеткам, полученным в примере 1, а также фазу последующего врачебного наблюдения. Обработке предшествовала фаза вымывания, составляющая 1 месяц.

Через определенные промежутки времени определяли выбранные центральные и периферические параметры: LH (лютеинизирующий гормон), FSH (фолликулостимулирующий гормон), 17фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный   фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего, патент № 2482853 -эстрадиол, прогестерон, шейный показатель, кристаллизацию слизи, феномен папоротника. Функцию яичников проверяли ультразвуком. Кроме того, определяли SHBG, CBG (кортикостероидсвязывающий глобулин), пролактин, общее содержание тестостерона, андростенедион, DHEA-S и выбранные метаболические параметры (содержание в сыворотке глюкозы, триглицерида, холестерина, ЛВМ, ЛНП). Записывали показатели давления крови, частоты сердечных сокращений, массы тела и контроля над циклом.

Результаты исследования показали, что как LH, так и FSH отчетливо подавлялись обоими исследуемыми препаратами. Соответственно, на протяжении всех трех циклов обработки секреция эстрадиола и прогестерона сильно снизилась, за исключением 3 добровольцев, получавших препарат, содержащий 2 мг дроспиренона. Полученный результат, в принципе, был подтвержден дополнительными ультразвуковыми исследованиями. Созревание фолликула происходило в нескольких случаях при приеме обоих исследуемых препаратов. Несмотря на то, что при приеме препарата, содержащего 2 мг дроспиренона, диагностировали три случая овуляции (один из которых был описан как "двусмысленный", а другой - как "ошибка при приеме таблетки"), не было установлено статистической разницы (p>0,05) между двумя исследуемыми препаратами в отношении гормонов LH, FSH, эстрадиола и прогестерона, а также параметра "овуляция во время циклов обработки". Поддерживаемая гормонами цервикальная функция была сильно снижена, шейный показатель ("spinnbarkeit") и кристаллизуемость цервикальной слизи также сильно снижались в результате приема обоих исследуемых препаратов. Пролактин возрастал минимально, и SHBg и CBg увеличивались для обоих препаратов. Количество триглицеридов и уровень ЛВП при приеме обоих препаратов повышались, в то время как уровень ЛНП понижался. Общее содержание холестерина оставалось в основном неизменным в обеих исследуемых группах. Толерантность к принимаемой перорально глюкозе оставалась по существу неизменной либо слегка снижалась. Содержание тестостерона, андростендиона и DHEA-S снижалось минимально.

Субъективная и объективная толерантность были хорошими в обеих группах. Так же обстояло дело с контролем цикла, за исключением первого цикла при приеме 2 мг дроспиренона. Давление крови, частота сердечных сокращений и масса тела в большинстве случаев оставались постоянными или проявляли небольшую тенденцию к снижению.

После трех месяцев приема были сделаны выводы о том, что:

- оба исследуемых препарата являются одинаково хорошими в отношении субъективной и объективной толерантности.

При использовании обоих препаратов не наблюдалось негативных метаболических явлений. ЛВП испытывали положительное действие в смысле повышения.

Полученные результаты подтвердили результаты более ранних исследований о том, что 2 мг препарат дроспиренона находится в пороговой области ингибирования овуляции, в то время как 3 мг препарат дроспиренона имеет ярко выраженный эффект по ингибированию овуляции во всех исследованных случаях.

Класс A61K31/585  лактонными кольцами, например оксандролон, буфалин

фармацевтическая композиция, содержащая тетрагидрофолиевую кислоту -  патент 2479306 (20.04.2013)
дроспиренон для гормональной заместительной терапии -  патент 2402331 (27.10.2010)
многофазный фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего -  патент 2396082 (10.08.2010)
лечение гипертензии у женщин, подвергающихся гормонзаместительной терапии -  патент 2373940 (27.11.2009)
способ профилактики и лечения кардиоваскулярных осложнений у больных с хронической болезнью почек, находящихся на гемодиализе, имеющих анурию -  патент 2363472 (10.08.2009)
топический состав, содержащий наночастицы спиронолактона -  патент 2331424 (20.08.2008)
комбинация и способ предупреждения рака молочной железы -  патент 2322981 (27.04.2008)
производные сапогенина, их синтез, применение и способы, основанные на их применении -  патент 2311423 (27.11.2007)
дроспиренон для гормональной заместительной терапии -  патент 2275198 (27.04.2006)
стероид с 17-спирометиленлактоновой группой и способ его получения -  патент 2168516 (10.06.2001)

Класс A61K31/565  не замещенные в положении 17 бета атомом углерода, например эстран, эстрадиол

средство и способ трансдермальной доставки эстрогена -  патент 2526186 (20.08.2014)
способ лечения климактерического синдрома -  патент 2494771 (10.10.2013)
применение эстриола в низкой дозе -  патент 2483734 (10.06.2013)
способ лечения доброкачественных гиперпластических процессов репродуктивной системы женщин -  патент 2471485 (10.01.2013)
способ ортопедического лечения женщин постменопаузального периода съемными пластиночными протезами -  патент 2456955 (27.07.2012)
замещенные производные эстратриена как ингибиторы 17бета hsd -  патент 2453554 (20.06.2012)
фармацевтическая комбинация этинилэстрадиола и дроспиренона для использования в качестве контрацептива -  патент 2449796 (10.05.2012)
способ профилактики гормонорезистентности при гиперплазии эндометрия -  патент 2445962 (27.03.2012)
способ лечения климактерического синдрома -  патент 2440155 (20.01.2012)
соединения для использования в фармацевтике -  патент 2436575 (20.12.2011)

Класс A61K9/24 отдельных доз, разделенных прослойками или листовыми прокладками

новая антиретровирусная комбинация -  патент 2508105 (27.02.2014)
таблетка пролонгированного высвобождения, содержащая теобромин -  патент 2506947 (20.02.2014)
содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым высвобождением и способ их изготовления -  патент 2493843 (27.09.2013)
составы неопиоидных и ограниченных опиоидных аналгетиков -  патент 2477995 (27.03.2013)
капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний -  патент 2477123 (10.03.2013)
способная задерживаться в желудке система, содержащая вещество на основе альгината -  патент 2468790 (10.12.2012)
дозированные формы с задержанным на определенное время пульсирующим высвобождением -  патент 2452472 (10.06.2012)
слоистые фармацевтические составы -  патент 2452471 (10.06.2012)
двухслойная таблетка для профилактики сердечно-сосудистых нарушений, лекарственное средство и способ для профилактики сердечно-сосудистых нарушений, включая апоплексию и паралич, посредством вышеупомянутой таблетки -  патент 2445088 (20.03.2012)
состав с модифицированным высвобождением, содержащий 1-[(3-гидроксиадамант-1-иламино)ацетил]пирролидин-2(s)-карбонитрил -  патент 2423124 (10.07.2011)

Класс A61P15/18 женские контрацептивы

способ выбора лечения акне у женщин -  патент 2529789 (27.09.2014)
система доставки лекарственных веществ -  патент 2488369 (27.07.2013)
фармацевтическая композиция, содержащая тетрагидрофолиевую кислоту -  патент 2479306 (20.04.2013)
диацетат 13-этилгона-1,3,5( 10), 8( 9)-тетраен-3,17бета-диола, обладающий антиимплантационной и антиоксидантной активностью -  патент 2454424 (27.06.2012)
фармацевтическая комбинация этинилэстрадиола и дроспиренона для использования в качестве контрацептива -  патент 2449796 (10.05.2012)
лекарственное средство для вагинального применения, обладающее противозачаточным и защитным от инфекционных заболеваний действием -  патент 2432961 (10.11.2011)
новые режимы применения устройств контролируемой доставки лекарств для контрацепции -  патент 2408332 (10.01.2011)
многофазный фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего -  патент 2396082 (10.08.2010)
применение комбинации из этинилэстрадиола и ацетата хлормадинона для приготовления лекарственного средства -  патент 2394579 (20.07.2010)
модуляторы рецепторов прогестерона -  патент 2381232 (10.02.2010)

Класс A61P15/00 Лекарственные средства для лечения половых или сексуальных расстройств; контрацептивы

способ выбора лечения акне у женщин -  патент 2529789 (27.09.2014)
внутриматочная система для лечебного использования -  патент 2529477 (27.09.2014)
способ комплексного лечения коров при послеродовом эндометрите -  патент 2528916 (20.09.2014)
метод получения антилютеальной крови - алк, способ лечения и профилактики послеродовых акушерско-гинекологических заболеваний у коров -  патент 2526203 (20.08.2014)
способ лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий -  патент 2525533 (20.08.2014)
способ лечения больных хроническим простатитом с парциальным андрогенодефицитом -  патент 2525182 (10.08.2014)
способ коррекции тромбофилических нарушений гемостаза во время беременности -  патент 2524653 (27.07.2014)
способ комплексного лечения хронического эндометрита у коров -  патент 2524623 (27.07.2014)
средство для профилактики мастита -  патент 2524622 (27.07.2014)
прогестерон для лечения или предупреждения самопроизвольных преждевременных родов -  патент 2524617 (27.07.2014)

Класс A61P5/02 гормонов гипоталамуса, например TRH, GnRH, CRH, GRH, соматостатина

модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
вводимые вагинально антиаритмические средства для лечения тазовой боли -  патент 2476212 (27.02.2013)
применение варианта сплайсинга грелина для лечения кахексии, и/или анорексии, и/или анорексии-кахексии, и/или нарушения питания, и/или липодистрофии, и/или мышечного истощения, и/или стимуляции аппетита -  патент 2470940 (27.12.2012)
способ лечения -  патент 2397778 (27.08.2010)
многофазный фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего -  патент 2396082 (10.08.2010)
композиция с замедленным высвобождением, включающая бисфосфонат -  патент 2395274 (27.07.2010)
молекулярный конъюгат на основе синтетических аналогов люлиберина и его применение в качестве средства доставки днк в клетки гормон-чувствительных опухолей (варианты) -  патент 2377247 (27.12.2009)
пептидные векторы -  патент 2361876 (20.07.2009)
антагонисты соматостатина -  патент 2328504 (10.07.2008)
способ количественной оценки общего утомления организма по состоянию висцеральных систем -  патент 2313796 (27.12.2007)
Наверх