Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

комбинация пептидов

Классы МПК:C07K1/04 на носителях
C07K2/00 Пептиды с неопределенным числом аминокислот; их производные
C07K4/00 Пептиды, содержащие до 20 аминокислот с неопределенной или частично определенной последовательностью; их производные
A61K38/02 пептиды с неопределенным числом аминокислот; их производные
A61K38/03 пептиды, имеющие до 20 аминокислот в неопределенной или только частично определенной последовательности; их производные
A61P37/00 Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний
A61P35/00 Противоопухолевые средства
A61P17/00 Лекарственные средства для лечения дерматологических заболеваний
A61P5/00 Лекарственные средства для лечения расстройств эндокринной системы
Автор(ы):
Патентообладатель(и):ГКЛ-БИОТЕК АГ (CH)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-12-30
публикация патента:

Изобретение относится к комбинациям пептидов с одинаковой в каждом случае длиной последовательности (SEQL), которые могут быть получены в стабильном воспроизводимом качестве и количестве из смеси (А), содержащей число х аминокислот с защищенными кислотными группами или число z пептидов с защищенными с помощью защитных групп кислотными группами и активированными аминогруппами, причем аминокислоты в смеси (А) находятся в определенном установленном молярном соотношении, и смеси (В), содержащей число y аминокислот с защищенными с помощью защитных групп аминогруппами, причем молярное соотношение аминокислот смеси (В) такое же, как молярное соотношение аминокислот смеси (А), и при этом число х=y, и х является числом от 11 до 18. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 пр.

Рисунки к патенту РФ 2482127

комбинация пептидов, патент № 2482127 комбинация пептидов, патент № 2482127

Данное изобретение относится к комбинации пептидов, способу синтеза комбинации пептидов, а также библиотеке пептидов.

Из европейского патентного описания 0983080 B1 уже известны синтетические, статистические комбинации пептидов вилочковой железы и способы их применения в качестве препаратов иммунологического и/или эндокринологического действия. Препараты, содержащие комбинации пептидов вилочковой железы, получают последовательным присоединением химически пригодных производных аминокислот к пептидам с короткой цепью, причем получают характерные для ткани вилочковой железы количественное соотношение и комбинацию аминокислот, так что с помощью препарата достигают увеличения в зависимости от дозировки пролиферации лимфоцитов человека. Исходной точкой для получения синтетических статистических комбинаций пептидов вилочковой железы является анализ отдельных пептидов из частичного гидролизата белков вилочковой железы. Реакцией аминокислот в характерном для ткани вилочковой железы количественном соотношении и комбинации из синтетических аминокислот синтезируют известные из анализа частичного гидролизата пептиды, которые в их совокупности образуют характерную синтетическую статистическую комбинацию пептидов вилочковой железы, и таким образом можно исключить риск коровьего бешенства.

Также из немецкого выложенного описания изобретения 10327518 A1 известен препарат, содержащий комбинацию синтетических пептидов, и способ их получения. В представленном в данной изобретении речь идет о частичном гидролизате из человеческой ткани, причем результат получения частичного гидролизата зависит от конкретных ферментных комбинаций, что означает, что результатом управляют с помощью целенаправленного выбора ферментов в конкретных комбинациях.

Исходя из вышеупомянутого состояния техники, авторы данного изобретения поставили перед собой задачу предоставить в распоряжение комбинацию пептидов в стабильном воспроизводимом качестве и количестве, которая является, например, основой препарата для способа лечения.

Кроме того, задачей данного изобретения является предоставление в распоряжение способа синтеза комбинации пептидов, при котором комбинация пептидов может быть изготовлена воспроизводимым способом относительно ее качества и количества.

Наконец, задачей данного изобретения является предоставление в распоряжение библиотеки пептидов, содержание которой соответствует комбинации пептидов с той же самой длиной последовательности и конкретным и установленным количественным соотношением аминокислот.

Комбинация пептидов по изобретению решает поставленную задачу относительно предоставления комбинации пептидов в стабильном воспроизводимом качестве и количестве посредством отличительных признаков п.1 формулы изобретения. Далее, комбинация пептидов отличается тем, что пептид с одинаковой в каждом случае длиной последовательности (SEQL) может быть получен из смеси (A), содержащей

- число x аминокислот с защищенными кислотными группами или число z пептидов с защищенными с помощью защитных групп кислотными группами и активированными аминогруппами, причем аминокислоты в данной смеси (A) находятся в конкретном установленном молярном отношении,

и смеси (B), содержащей

- число y аминокислот с защищенными с помощью защитных групп аминогруппами, причем молярное соотношение аминокислот в смеси (B) такое же, как молярное соотношение аминокислот в смеси (A), и при этом число x=y.

Согласно способу по изобретению обнаружили, что с помощью соединения двух смесей аминокислот A и B, которые содержат совпадающее число аминокислот, молярное отношение которых можно регулировать, что означает, что две смеси аминокислот, идентичные по составу аминокислот, за исключением их защищенных групп, реагируют друг с другом, или, соответственно, далее, синтезированные пептиды из смеси A и B с защищенными с помощью защитных групп кислотными группами и активированными аминогруппами реагируют со смесью B; можно предоставить в распоряжение качественно и количественно воспроизводимые комбинации пептидов с пептидами той же самой длины последовательности как основу для, например, терапевтически эффективного препарата. Для оценки стабильного качества и количества комбинации пептидов в данной работе представлена фигура 2, на которой показано сравнение 3 независимо друг от друга полученных комбинаций пептидов (GKL-02) в их хроматографической степени разделения (хроматограмме). Например, в полученном заявителями препарате под названием GKL-02 молярное соотношение тетрапептидов, что означает молярное соотношение в библиотеке тетрапептидов, которая состоит из смеси из 11 аминокислот, например, составляет для аминокислоты аспаргиновая кислота (Asp) 8,33 моль%, для аминокислоты глютаминовая кислота (Glu) 9,53 моль%, для аминокислоты пролин (Pro) 15,18 моль% и для глицина (Gly) 37,10 моль% и т.д. Для комбинации пептидов по изобретению можно применять как натуральные, так и синтетические аминокислоты или комбинацию из натуральных и синтетических аминокислот.

Предпочтительно предусмотреть, чтобы комбинация пептидов, состоящая из 11 аминокислот, могла быть скомбинирована с 11 идентичными по аминокислотным группам аминокислотами или, следуя дальше, пептид, полученный из 11 аминокислот и 11 идентичных по их аминокислотным группам аминокислот, мог быть скомбинирован с 11 идентичными аминокислотами и т.д. Это означает, что пептиды от дипептидов (SEQL=2) до пептидов с бесконечным (комбинация пептидов, патент № 2482127 ) размером (SEQLкомбинация пептидов, патент № 2482127 2) могут быть скомбинированы. Самой маленькой комбинацией пептидов по изобретению можно назвать, соответственно, дипептид с z=(x*y), а следовательно, пептид, полученный из смеси A с числом x аминокислот и смеси B с числом y аминокислот, состоящий из двух аминокислот, причем при синтезе кислотные группы аминокислот смеси A и аминогруппы аминокислот смеси B защищены с помощью защитных групп, которые после синтеза дипептида отделяются, а число x является таким же, как число y.

Особенно предпочтительно можно получать тетрапептиды, которые состоят из четырех аминокислот. Многие тетрапептиды являются фармакологически активными и часто показывают сродство и специфичность ко множеству рецепторов. Как линейные, так и циклические тетрапептиды могут являться предпочтительными, причем циклические тетрапептиды могут образовываться с помощью четверной пептидной связи или с помощью ковалентной связи. Примерами тетрапептидов являются туфтсин (L-треонил-L-лизил-L-пролил-L-аргинин), тканевый гормон фагоцитоза, ригин (глицил-L-глютаминил-L-пролил-L-аргинин) с похожим действием как у туфтсина, постин (Lys-Pro-Pro-Arg), который является N-концевым тетрапептидом цистатина C и антогонистом туфтсина, эндоморфин (H-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2) и (H-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH 2), пептидамид с наивысшим сродством и специфичностью к опиоидным рецепторам, которые находятся в центральной и периферической нервной системе и, например, тирозин MIF-1 (Tyr-Pro-Leu-Gly-NH 2), который является более эндогенным опиоидным модулятором. В общем, комбинации пептидов применяют в области онкологии, иммунологии, эндокринологии и дерматологии. А также комбинации пептидов применяют в области неврологии, как описано для эндоморфина, и в других клинических областях.

Для того чтобы смеси аминокислот A и B могли реагировать друг с другом в заданном направлении с образованием пептида, боковые функциональные группы, как уже было описано выше, должны быть защищены с помощью защитных групп и защитные группы затем отделяются. Для этого в зависимости от стратегии синтеза применяют пригодные защищенные аминокислоты - структурные элементы. Например, для синтеза применяют следующие защитные группы функциональных групп аминокислот: флюоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и третбутилоксикарбонил (Boc) для аминогрупп, сложный бензиловый эфир (OBzl) и сложный третбутиловый эфир (OtBu) для кислотных групп, 2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонил (Pbf), (2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонил) (Pmc), тритил (Trt), нитро (NO2) в качестве защиты для функциональных групп боковой цепи. Предпочтительно применяют Boc-аминокислоты со сложными бензиловыми эфирами аминокислот, гидрохлоридами или гидротозилатами. Стандартные реакционные соединения, такие как, например, N-этил-N'-диизопропилкарбодиимид (EDC, HCl), дициклогексилкарбодиимид (DCC), N,N'-диизопропилкарбодиимид (DIC) или (2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторборат) TBTU также можно применять для синтеза пептидов. Пептиды образуются постепенно, и в конце синтеза все защитные группы отделяются.

Предпочтительно, синтез пептидов проводят в растворе, однако также предполагается синтез в твердой фазе. На первой стадии синтеза, как уже было описано, смесь из 11 сложных бензиловых эфиров аминокислот (Смесь A) реагирует с соответствующей смесью из 11 Boc-аминокислот (Смесь B). После отделения защитных Boc-групп на второй стадии снова происходит реакция с той же смесью из 11 Boc-аминокислот (Смесь B). После отделения защитных Boc- групп образовавшаяся посредством вышеописанных стадий комбинация трипептидов (библиотека трипептидов) снова реагирует со смесью из 11 аминокислот, функциональные аминогруппы которых защищены группами бензилоксикарбонила (Z). Защитная группа Z в конце отделяется гидрированием с водородом. После образования библиотеки тетрапептидов и отделения всех защитных групп промежуточный продукт лиофилизируют. К полученной, лишенной защиты библиотеке тетрапептидов предпочтительно для стабилизации и для повышения функциональности или, соответственно специфичности, добавляют смесь из натуральных аминокислот в следующем соотношении: 100 г ± 25 г пептидов: 80 г ± 20 г смеси аминокислот. Кроме того, библиотеку, что означает, комбинацию тетрапептидов, растворяют в воде и необязательно смешивают с водными растворами аминокислот H-Asp-OH 2,41 моль%; H-Thr-OH 9,26 моль%; H-Ser-OH 8,61 моль%; H-Glu-OH 6,44 моль%; H-Pro-OH 2,30 моль%; H-Gly-OH 4,94 моль%; H-Ala-OH 11,69 моль%; H-Cys-OH.HCl 0,47 моль%; H-Val-OH 6,76 моль%; H-Met-OH 3,24 моль%; H-Ile-OH 4,25 моль%; H-Leu-OH 14,15 моль%; H-Tyr-OH 0,36 моль%; H-Phe-OH 4,27 моль%; H-His-OH.HCl.H 2O 1,22 моль%; H-Lys-OH.HCl 10,36 моль% и H-Arg-Ol-1.HCP 9,28 моль% и затем лиофилизируют. Конечно, в зависимости от применения комбинации пептидов в препарате, предполагается другая смесь в качестве вышеописанной добавленной смеси аминокислот, также в свободно выбранном молярном соотношении.

Упомянутую вначале данной работы задачу предоставления способа синтеза для получения комбинации пептидов, в котором комбинацию пептидов можно получать воспроизводимо относительно качества и количества, решают с помощью отличительных признаков п.8 формулы изобретения.

Согласно способу по изобретению способ синтеза комбинации пептидов отличается тем, что пептиды с каждый раз одинаковой длиной последовательности (SEQL) синтезируют из смеси (A), содержащей

- число x аминокислот с защищенными кислотными группами или число z пептидов с защищенными с помощью защитных групп кислотными группами и активированными аминогруппами, причем аминокислоты из смеси (A) находятся в конкретном установленном молярном соотношении,

и смеси (B), содержащей

- число y аминокислот с защищенными с помощью защитных групп аминогруппами, причем молярное соотношении аминокислот в смеси (B) такое же, как молярное соотношении смеси (A), и причем число x=y.

Предпочтительно, способ по изобретению служит для синтеза комбинаций пептидов по пп. от 1 до 6 или, соответственно, для получения библиотеки пептидов по п. 14, так что для избегания повторений, рекомендуются описания преимуществ комбинации пептидов по изобретению в предыдущей части и последующие описания библиотеки пептидов.

В предпочтительном варианте осуществления способа по изобретению, тем не менее, авторы еще раз подчеркивают, что предпочтительно добавление смеси из натуральных аминокислот в водном растворе, при этом на предыдущей стадии, после стадии синтеза пептидов, функциональные группы боковых цепей активируются посредством отделения защитных групп и в следующей промежуточной стадии перед смешиванием синтезированных пептидов со смесью натуральных аминокислот, растворенных в воде, синтезированные пептиды лиофилизируют и после смешивания со смесью натуральных аминокислот вновь лиофилизируют, для того чтобы получить порошок.

Упомянутую в начале работы задачу предоставить в распоряжение библиотеку пептидов, которая содержит комбинации пептидов с одинаковой в каждом случае длиной последовательности и конкретным и установленным количественным соотношением аминокислот, решают с помощью библиотеки пептидов с отличительными признаками по п.14, в котором представлена библиотека пептидов, содержащая комбинацию пептидов с одинаковой в каждом случае длиной последовательности SEQLкомбинация пептидов, патент № 2482127 2, состоящая из комбинации 2*11, 2*12, 2*13, 2*14, 2*15, 2*16, 2*17 или 2*18 аминокислот для SEQL=2 или, соответственно, состоящая из комбинации (SEQL=2)*11 до комбинация пептидов, патент № 2482127 , *12 до комбинация пептидов, патент № 2482127 , *13 до комбинация пептидов, патент № 2482127 , *14 до комбинация пептидов, патент № 2482127 , *15 до комбинация пептидов, патент № 2482127 , *16 до комбинация пептидов, патент № 2482127 , *17 до комбинация пептидов, патент № 2482127 или *18 до комбинация пептидов, патент № 2482127 аминокислот для SEQL>2, которые находятся в конкретном установленном молярном соотношении, причем комбинация пептидов, патент № 2482127 представляет собой, например, ((SEQL=2)*11)*11, (((SEQL=2)*11)*11)*11 и т.д.

Во избежание повторений в отношении библиотеки пептидов рекомендуются описания преимуществ комбинации пептидов по изобретению или, соответственно, способа синтеза по изобретению.

Данное изобретение подробно представлено и описано с помощью следующих фигур, а также с помощью примеров. При этом следует обратить внимание, что фигуры и примеры носят только описательный характер и не предполагают ограничения изобретения в какой-либо форме.

Примеры

1. Синтез тетрапептидов/библиотеки тетрапептидов

1.1. Реагенты, растворители и дополнительные химические реактивы

Гидроксибензотриазол моногидрат (HOBt·H 2O); O-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторборат (TBTU); N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA); этилацетат (EtOAc); N,N-диметилформамид (DMF); толуол; трифторуксусная кислота (TFA); ледяная уксусная кислота (AcOH); палладий (Pd), 10% к углероду, смешанному с 50% воды; дистиллированная вода и гидрокарбонат натрия (NaHCO3).

2. Стадия синтеза 1: Boc-AA-OH+H-AA-OBzl·TOS или ·HClкомбинация пептидов, патент № 2482127 Boc-AA-AA-OBzl

2.1. Исходные материалы

Смесь B

- Boc-Ala-OH, Boc-Arg(NO 2)-OH, Boc-Asp(OBzl)-OH, Boc-Glu(OBzl)-OH, Boc-Gly-OH, Boc-Ile-OH·1/2H2O, Boc-Leu-OH·H2 O, Boc-Lys(Z)-OH, Boc-Phe-OH, Boc-Pro-OH, Boc-Val-OH.

Смесь A

- H-Ala-OBzl·TOS, H-Arg(NO2 )-OBzl·TOS, H-Asp(OBzl)-OBzl·TOS, H-Glu(OBzl)-OBzl TOS H-Gly-OBzl·TOS, H-Ile-OBzl·TOS, H-Leu-OBzl·TOS, H-Lys(Z)-OBzl·HCl, Phe-OBzl·HCl, H-Pro-OBzl·HCl, H-Val-OBzl·TOS.

2.2. Способ синтеза

Реакционную емкость, например, 250-л емкость, облицованную стеклом, помещают под вакуум от 0,6 до 0,9 мбар (от 61,2 до 91,8 Па), очищают азотом и загружают DMF (18,4 кг). Затем добавляют следующие исходные материалы: Boc-Asp(OBzl)OH (553,771 г), Boc-Glu(OBzl)-OH (661,065 г), Boc-Pro-OH (671,664 г), Boc-Gly-OH (1335,986 г), Boc-Ala-OH (455,612 г), Boc-Val-OH (258,295 г), Boc-He-OH·1/2H 2O (152,469 г), Boc-Lys(Z)-OH (376,679 г), Boc-Arg(NO 2)-OH (235,826 г), Boc-Leu-OH·H2O (7,789 г), Boc-Phe-OH (38,337 г).

Вторую реакционную емкость, например 250-л емкость, облицованную стеклом, помещают под вакуум от 0,6 до 0,9 мбар (от 61,2 до 91,8 Па), очищают азотом и загружают DMF (19,4 кг). Затем добавляют следующие тозилаты сложного бензилового эфира аминокислоты или, соответственно, гидрохлориды:

H-Asp(OBzl)-OBzl·TOS (831,556 г), H-Glu(OBzl)-OBzl·TOS (978,910 г), H-Pro-OBzl·HCl (754,260 г), H-Gly-OBzl·TOS (2573,058 г), H-Ala-OBzl·TOS (846,208 г), H-Val-OBzl TOS (451,143 г), H-Ile-OBzl TOS (249,683 г), H-Lys(Z)OBzl·HCl (402,887 г), H-Arg(NO2)-OBzl 2 TOS (483,12 г), H-Leu-OBzl·TOS (12,294 г), H-Phe-OBzl·HCl (42,162 г).

Содержимое первого реактора полностью переносят во второй реактор. При небольшом продувании азотом добавляют HOBt моногидрат (3,78 кг) при 20-25°C и смесь при 4-6°C перемешивают, до тех пор, пока не происходит полного растворения. К данному раствору добавляют TBTU (7,92 кг), при этом получается суспензия. К раствору добавляют DIPEA (9,996 кг), в то время как температуру держат ниже 15°C. Затем температуру поднимают до 25°C и смесь приблизительно 15-20 ч перемешивают, далее проводят азеотропную перегонку с толуолом (2×14 кг), для того, чтобы удалить весь DMF, далее следует удаление толуола с EtOAc (2×9,3 кг). После повторной добавки EtOAc (28 кг) реакционную смесь экстрагируют с 8% раствором NaHCO 3 (51 л) и затем с водой (30 кг) и концентрируют под вакуумом до получения маслянистого остатка, который используют в следующей стадии синтеза 2.

3. Стадия синтеза 2: Boc-AA-AA-OBzl - H-AA-AA-OBzl·TFA

3.1. Исходные материалы

Маслянистый остаток после стадии синтеза 1 и TFA

3.2. Способ синтеза

Реакционную емкость, например 250-л емкость, облицованную стеклом, содержащую маслянистый остаток после предыдущей стадии, помещают под вакуум от 0,6 до 0,9 мбар (от 61,2 до 91,8 Па) и после очистки азотом загружают трифторуксусной кислотой (TFA, 30,4 кг) в течение 10-30 мин, при этом температуру держат ниже 30°C. Концентрирование при 45°C приводит к образованию маслянистого остатка, к которому добавляют толуол (32,8 кг), для того чтобы удалить оставшуюся TFA с помощью азеотропной перегонки. Для того чтобы обеспечить полное удаление, постепенно добавляют EtOAc (9,8 кг) и дистиллированную воду (10,3 кг). Затем реакционную смесь концентрируют до получения масла и выдерживают под вакуумом при 35°C. Данное масло используют в следующей стадии синтеза.

4. Стадия синтеза 3: Boc-AA-OH + H-AA-AA-OBzl·TFA - Boc-AA-AA-AA-OBzl

4.1. Исходные материалы

Маслянистый остаток после стадии синтеза 2 и Boc-Ala-OH Boc-Arg(NO2 )-OH Boc-Asp(OBzl)-OH Boc-Glu(OBzl)-OH, Boc-Gly-OH, Boc-Ile-OH·1/2 H2O, Boc-Leu-OH·H2O, Boc-Lys(Z)-OH, Boc-Phe-OH, Boc-Pro-OH, Boc-Val-OH.

4.2. Способ синтеза

Реакционную емкость, например 250-л емкость, облицованную стеклом, помещают под вакуум от 0,6 до 0,9 мбар (от 61,2 до 91,8 Па), очищают азотом и загружают DMF (17,4 кг). При комнатной температуре добавляют следующие продукты:

BocAsp(OBzl)-OH (553,771 г), Boc-Glu(OBzl)-OH (661,065 г), Boc-Pro-OH (671,664 г), BocGly-OH (1335,986 г), Boc-Ala-OH (455,612 г), Boc-Val-OH (258,295 г), Boc-Ile-OH 1/2H2O (152,469 г), Boc-Lys(Z)-OH (376,679 г), Boc-Arg(NO2)-OH (235,826 г), Boc-Leu-OH·H2O (7,789 г), Boc-Phe-OH (38,337 г).

Ко второй емкости, облицованной стеклом, содержащей маслянистый остаток из предыдущей стадии, подводят вакуум и очищают азотом. Затем добавляют DMF (17,4 кг) и смесь перемешивают до получения гомогенного раствора. Содержимое первого реактора полностью переносят во второй реактор и добавляют HOBt моногидрат (3,78 кг) и общую смесь перемешивают до полного растворения всех компонентов. В данный момент (полное растворение) раствор охлаждают до 5°C и добавляют HBTU (7,92 кг), далее следует добавление DIPEA (9,996 кг), во время которого температуру держат ниже 10°C. Данный раствор концентрируют примерно при 55°C под вакуумом до получения маслянистого остатка, который подвергают азеотропной перегонке вследствие добавления толуола, EtOAc и воды и затем с помощью вакуума далее концентрируют. К полученному маслянистому остатку добавляют EtOAc и данный органический раствор несколько раз экстрагируют из 8% раствора гидрокарбоната натрия (NaHCO 3), а затем из воды, а затем выпаривают, для того, чтобы получить маслянистый осадок, который используют на следующей стадии.

5. Стадия синтеза 4: Boc-AA-AA-AA-OBzl - H-AA-AA-AA-OBzl·TFA

5.1. Исходные материалы

Маслянистый остаток после стадии синтеза 3 и TFA.

5.2. Способ синтеза

К реакционной емкости, например 250-л емкости, облицованной стеклом, содержащей маслянистый остаток после предыдущей стадии, подводят вакуум от 0,6 до 0,9 мбар (от 61,2 до 91,8 Па) и после очистки азотом данную емкость загружают трифторуксусной кислотой (TFA, 30,4 кг) в течение 10-30 мин, при температуре около 25-30°C. С помощью выпаривания при 45°C получают маслянистый остаток, к которому добавляют толуол (32,8 кг), и данную смесь концентрируют. Для того чтобы обеспечить полное удаление TFA, постепенно добавляют EtOAc (9,8 кг) и дистиллированную воду (10,3 кг). Реакционную смесь концентрируют до получения масла и под вакуумом при 35°C выдерживают. Данную смесь используют в следующей стадии 5.

6. Стадия синтеза 5: Z-AA-OH+H-AA-AA-AA-OBzl·TFA-Z-AA-AA-AA-AA-OBzl

6.1. Исходные материалы

Z-Ala-OH, Z-Arg(NO2)-OH, Z-Asp(OBzl)-OH, Z-Glu(OBzl)-OH, Z-Gly-OH, Z-Ile-OH, Z-Leu-OH, Z-Lys(Z)-OH, Z-Phe-OH, 1-Pro-OH, Z-Val-OH и маслянистый остаток после стадии синтеза 4: H-AA-AA-AA-OBzl·TFA.

6.2. Способ синтеза

Реакционную емкость, например 250-л емкость, облицованную стеклом, в атмосфере азота загружают DMF (17,4 кг) и при комнатной температуре содержимое перемешивают. Далее добавляют указанные ниже защищенные N комбинация пептидов, патент № 2482127 -карбоксибензилом аминокислоты (1-AA-OH):

Z-Asp(OBzl)-OH (612,017 г), Z-Glu(OBzl)-OH (727,726 г), Z-Pro-OH (777,819 г), Z-Gly-OH (1595,434 г), Z-Ala-OH (537,531 г), Z-Val-OH (298,741 г), Z-Ile-OH (168,344 г), Z-Lys(Z)OH (410,362 г), Z-Arg(NO 2)-OH (260,943 г), Z-Leu-OH (8,289 г) и Z-Phe-OH (43,253 г). Ко второй, например 250 л емкости, облицованной стеклом, подводят вакуум от 0,6 до 0,9 мбар (от 61,2 до 91,8 Па) и очищают азотом. Данную емкость загружают маслянистым остатком после стадии 4, также H-AA-AA-AAOBzl·TFA и DMF (19,4 кг) и данную смесь перемешивают до получения гомогенного раствора. Содержимое первой емкости (реактора) полностью переносят во второй реактор.

При комнатной температуре добавляют HOBt моногидрат (3,78 кг) и смесь перемешивают, пока весь HOBt моногидрат не растворится. При небольшом продувании азотом медленно (60-90 мин) добавляют TBTU (7,92 кг) и DIPEA (9,996 кг) при температуре примерно 4-6°C и постоянно измеряемом значении pH от 6,5 до 7,0 для того, чтобы обеспечить значение pH в пределах данного диапазона.

Концентрирование данного раствора при примерно 55°C под вакуумом дает в итоге маслянистый остаток, который азеотропно перегоняют с помощью добавления и концентрирования после каждой стадии со следующими растворителями: толуол, EtOAc/вода. К маслянистому остатку, который получен после выпаривания последнего раствора, добавляют EtOAc и данный раствор несколько раз экстрагируют с 8% раствором гидрокарбоната натрия (NaHCO3) и водой. Данную объединенную органическую фазу концентрируют до получения масла, которое используют в следующей стадии 6.

7. Стадия синтеза 6: Z-AA-AA-AA-AA-OBzl H-AA-AA-AA-AA-OH

7.1. Исходные материалы

Масло, оставшееся после стадии 5: Z-AA-AA-AA-AA-OBzl.

7.2. Способ синтеза

К маслянистому остатку из предыдущей стадии 5 добавляют AcOH (86,3 кг) и данную смесь примерно при 25°C перемешивают до полного растворения. Затем данный раствор гидрируют.

Для этого в реактор для гидрирования (к примеру, 630 л) загружают катализатор Pd (10% по C, 50% H2O) и с помощью расплавления инактивируют. Библиотеку тетрапептидов Z-AA-AA-AA-AA-OBzl в AcOH полностью помещают в реактор, содержащий катализатор Pd. Пропускают газообразный водород и гидрирование происходит при максимальной температуре 40°C и при от 2500 до 3000 мбар (от 255 до 306 кПа) (абсолютное давление).

После окончания реакции смесь реакции очищают фильтрацией и чистый фильтрат выпаривают до получения масла, которое затем с помощью постепенного добавления большого количества EtOAc перерабатывают и выпаривают. Полученное масло растворяют в воде и данный раствор (примерно 8-12%) на следующей стадии 7 лиофилизируют.

8. Стадия синтеза 7: Лиофилизация тетрапептидов H-AA-AA-AA-AA-OH

8.1. Исходные материалы

Водный раствор после стадии 6: H-AA-AA-AA-AA-OH в H2O.

8.2. Способ синтеза

Лиофилизация происходит, как указано ниже:

- Сублимирование: Раствор охлаждают до -40°C в течение 3 ч. Затем производят повышение температуры с -40°C до 50°C под вакуумом при 200 мкбар в течение 48 ч;

- Десорбция: Температуру поддерживают на уровне 50°C при 20 мкбар в течение 24 ч.

9. Стадия синтеза 8: H-AA-AA-AA-AA-OH + H-AA-OH -> H-AA-AA-AA-AA-OH, H-AA-OH

9.1. Исходные материалы

H-Asp-OH, H-Thr-OH, H-Ser-OH, H-Glu-OH, H-Pro-OH, H-Gly-OH, H-Ala-OH, H-Cys·HCl, H-Val-OH, H-Met-OH, H-Ile-OH, H-Leu-OH, H-Tyr-OH, H-Phe-OH, H-His-OH·H 2O·HCl, HLys-OH·HCl, H-Arg-OH·HCl.

9.2. Способ синтеза

В очищенную азотом, облицованную стеклом емкость с водой (например, 250 л) добавляют лиофилизированный тетрапептид (A г) из предыдущей стадии и добавляют следующие L-аминокислоты: H-Asp-OH (1,559 г х (f)), H-Thr-OH (5,364 г х (f)), H-Ser-OH (4,402 г х (f)), H-Glu-OH (4,610 г х (f)), H-Pro-OH (1,285 г x (f)), H-Gly-OH (1,803 г х (f)), H-Ala-OH (5,066 г х (f)), HCys·HCl (0361 г х (f)), H-Val-OH (3,848 г х (f)), H-Met-OH (2,348 г х (f)), H-Ile-OH (2,711 г х (f)), H-Leu-OH (9,028 г х (f)), H-Tyr-OH (0,317 г х (f)), H-Phe-OH (3,429 г х (f)), H-His-OH, H2O·HCl (1,242 г х (f)), H-Lys-OH·HCl (9,210 г х (f)), H-Arg-OH·HCl (9,512 г х (f)), причем (f)=A г лиофилизированной библиотеки тетрапептидовfound/г библиотеки пептидовnorm batch.

При температуре примерно 40°C полученный раствор перемешивают до полного растворения. Затем температуру понижают до 20-25°C и данный раствор в течение ночи перемешивают. Затем производят фильтрацию раствора пептидов, для того чтобы чистый фильтрат на следующей стадии 9 лиофилизировать.

10. Стадия синтеза 9: Лиофилизация GKLO2; Лекарственное средство

10.1. Исходные материалы: Фильтрат после стадии 8

10.2. Способ синтеза

Лиофилизация происходит как указано ниже:

- Сублимирование: Раствор охлаждают до -40°C в течение 3 ч. Затем производят повышение температуры с -40°C до 50°C под вакуумом при 200 мкбар в течение 48 ч;

- Десорбция: Температуру поддерживают на уровне 50°C при 20 мкбар в течение 24 ч.

Вещество, полученное после стадии 9, которое применимо как медицинский действующий препарат, можно в последующем из порошковой формы спрессовать в таблетки, заполнить в капсулы или расфасовать в другие подобные формы и хранить при температуре ниже -15°C.

На фигурах изображено:

Фиг.1: Блок-схема процесса синтеза, описанного в примере 1,

Фиг.2: Хроматограмма следующих друг за другом партий GKL-02 с внутренним стандартом.

Фиг.1 показывает блок-схему процесса синтеза библиотеки тетрапептидов по изобретению или, соответственно, тетрапептидов по изобретению. В качестве комментария к блок-схеме для предотвращения повторений рекомендуется представленное выше описание к примеру 1.

На фиг.2 изображены хроматограммы следующих друг за другом партий GKL-02: партия 1=GKL02 SC02808L1; партия 2=GKL02 15935-AA/2 и партия 3=GKL02 15507-AA/9. При помощи внутренних стандартов (см. стрелки) для всех трех партий следующих друг за другом идентичных образцов обнаружены идентичные пики, из чего можно сделать вывод об исключительной непротиворечивости, что означает воспроизводимости библиотек пептидов, которые получены способом по изобретению. В частности, показанные хроматограммы являются доказательством непротиворечивого воспроизводимого качества и количества соответствующих изобретению комбинаций пептидов.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Комбинация пептидов, отличающаяся тем, что пептиды с одинаковой в каждом случае длиной последовательности (SEQL) могут быть получены из смеси (А), содержащей

число х аминокислот с защищенными кислотными группами или число z пептидов с защищенными с помощью защитных групп кислотными группами и активированными аминогруппами, причем аминокислоты в смеси (А) находятся в определенном установленном молярном соотношении,

и смеси (В), содержащей

число y аминокислот с защищенными с помощью защитных групп аминогруппами, причем молярное соотношение аминокислот смеси (В) такое же, как молярное соотношение аминокислот смеси (А), и

при этом число х=y, причем х является числом от 11 до 18 включительно и где пептиды являются онкологически, иммунологически, дерматологически и/или эндокринологически эффективными.

2. Комбинация пептидов по п.1, отличающаяся тем, что функциональные группы боковых цепей аминокислот защищены с помощью защитных групп.

3. Комбинация пептидов по п.1, отличающаяся тем, что SEQLкомбинация пептидов, патент № 2482127 2.

4. Комбинация пептидов по п.3, отличающаяся тем, что SEQL=2=z=(x*y), и кислотные группы, аминогруппы и функциональные группы боковых цепей аминокислот являются активированными.

5. Комбинация пептидов по п.4, отличающаяся тем, что SEQL>2=(x*y)*y до комбинация пептидов, патент № 2482127 , и кислотные группы, аминогруппы и функциональные группы боковых цепей аминокислот являются активированными, причем комбинация пептидов, патент № 2482127 представляет собой ((х*y)*y)*y, (((х*y)*y)*y)*y и т.д.

6. Комбинация пептидов по п.1, отличающаяся тем, что к пептидам добавляют смесь из натуральных аминокислот в соотношении 100 г ± 25 г пептида: 80 г ± 20 г смеси аминокислот.

7. Способ синтеза комбинации пептидов, отличающийся тем, что синтезируют пептиды с одинаковой в каждом случае длиной последовательности (SEQL), которые могут быть получены из смеси (А), содержащей

число х аминокислот с защищенными кислотными группами или число z пептидов с защищенными с помощью защитных групп кислотными группами и активированными аминогруппами, причем аминокислоты в смеси (А) находятся в определенном установленном молярном соотношении,

и смеси (В), содержащей

число y аминокислот с защищенными с помощью защитных групп аминогруппами, причем молярное соотношение аминокислот смеси (В) такое же, как молярное соотношение аминокислот смеси (А), и при этом число х=y, причем

пептиды с SEQL=2 синтезируют из смеси (А) и (В), каждая из которых содержит 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 или 18 аминокислот.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что пептиды с SEQL>2 синтезируют из пептидов с SEQLкомбинация пептидов, патент № 2482127 2 и смеси (В), причем кислотные группы пептидов защищены, а их аминогруппы активированы.

9. Способ по любому из пп.7 или 8, отличающийся тем, что 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 или 18 аминокислот смеси (А) находятся в молярном соотношении, которое является таким же, как для аминокислот смеси (В).

10. Способ по п.7 или 8, отличающийся тем, что аминокислоты или пептиды с SEQLкомбинация пептидов, патент № 2482127 2 смеси (А) применяют в дальнейшем синтезе со смесью (В), и функциональные группы боковых цепей аминокислот смеси (В) защищены с помощью защитных групп.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что после синтеза пептидов с SEQLкомбинация пептидов, патент № 2482127 2 защищенные кислотные группы, аминогруппы и функциональные группы боковых цепей посредством отделения защитных групп активируют, и отличающийся тем, что в промежуточной стадии пептиды лиофилизируют и в виде водного раствора смешивают со смесью из натуральных аминокислот, причем соотношение пептидов к смеси аминокислот составляет 100 г ± 25 г пептида: 80 г ± 20 г смеси аминокислот, и/или в следующей стадии смесь пептидов с аминокислотами лиофилизируют.

12. Библиотека пептидов, полученная способом по любому из пп.7-11, содержащая комбинацию пептидов с одинаковой в каждом случае длиной последовательности SEQLкомбинация пептидов, патент № 2482127 2, состоящая из комбинации 2*11, 2*12, 2*13, 2*14, 2*15, 2*16, 2*17 или 2*18 аминокислот для SEQL=2 или соответственно состоящая из комбинации (SEQL=2)*11 до комбинация пептидов, патент № 2482127 , *12 до комбинация пептидов, патент № 2482127 , *13 до комбинация пептидов, патент № 2482127 , *14 до комбинация пептидов, патент № 2482127 , *15 до комбинация пептидов, патент № 2482127 , *16 до комбинация пептидов, патент № 2482127 , *17 до комбинация пептидов, патент № 2482127 или *18 до комбинация пептидов, патент № 2482127 аминокислот для SEQL>2, которые находятся в определенном установленном молярном соотношении, причем комбинация пептидов, патент № 2482127 представляет собой, например ((SEQL=2)*11)*11, (((SEQL=2)*11)*11)*11 и т.д., где пептиды являются онкологически, иммунологически, дерматологически и/или эндокринологически эффективными.

13. Применение комбинации пептидов по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства для применения в онкологии, иммунологии, эндокринологии, дерматологии или неврологии.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2482127

patent-2482127.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07K1/04 на носителях

Патенты РФ в классе C07K1/04:
способ получения циклического пептида -  патент 2494105 (27.09.2013)
твердофазный синтез пептидов с защитными группами вос и fmoc -  патент 2439075 (10.01.2012)
способ получения додекапептида и трипептид для его осуществления -  патент 2340626 (10.12.2008)
способ синтеза пептида, содержащего остаток триптофана -  патент 2276156 (10.05.2006)
способ пространственной упаковки химически синтезированных полипептидов -  патент 2275377 (27.04.2006)
ферментативно отщепляемые линкеры для твердофазных синтезов -  патент 2198155 (10.02.2003)
способ получения полипептидов в бесклеточной системе -  патент 2169154 (20.06.2001)
новые синтетические пептиды, легочная поверхностно-активная композиция, лекарственный препарат для лечения респираторного дистресс-синдрома -  патент 2144925 (27.01.2000)
полиэтиленгликолевое производное полипептидов нейротрофического фактора и способ их получения -  патент 2136694 (10.09.1999)
пептид или его органические или неорганические соли, способ получения, фармацевтическая композиция, способы стимулирования высвобождения гормона роста и увеличения его содержания в крови -  патент 2126014 (10.02.1999)

Класс C07K2/00 Пептиды с неопределенным числом аминокислот; их производные

Патенты РФ в классе C07K2/00:
способ выделения низкомолекулярных пептидов -  патент 2510398 (27.03.2014)
способ получения нового полимерного соединения, обладающего противовирусной активностью, сополимеризацией 2,5-дигидроксибензойной кислоты и желатина с помощью фермента лакказы -  патент 2494119 (27.09.2013)
белково-полипептидный комплекс, обладающий тканеспецифическим регенеративно-репаративным и омолаживающим действием на кожную ткань, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе -  патент 2485133 (20.06.2013)
белково-полипептидный комплекс, обладающий антигипоксическим, тканеспецифическим репаративным действием на центральную и периферическую нервную систему, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе -  патент 2485132 (20.06.2013)
активирующий люминесценцию белка гидридный комплекс -  патент 2475493 (20.02.2013)
способ получения и очистки ингибина-а человека -  патент 2434018 (20.11.2011)
штамм staphylococcus hominis klp-1 - продуцент низкомолекулярных пептидных соединений, ингибирующих развитие грамположительных бактерий -  патент 2428470 (10.09.2011)
очистка белков с помощью катионного поверхностно-активного вещества -  патент 2426738 (20.08.2011)
способ прогнозирования вторичной структуры белка -  патент 2425837 (10.08.2011)
пептид, стимулирующий образование специфических антител против олигомерной формы нуклеофозмина в опухолевых клетках -  патент 2401275 (10.10.2010)

Класс C07K4/00 Пептиды, содержащие до 20 аминокислот с неопределенной или частично определенной последовательностью; их производные

Патенты РФ в классе C07K4/00:
способ получения хлоркальциевого казеина -  патент 2528978 (20.09.2014)
способ производства фармакологически приемлемой смеси веществ, содержащей низкомолекулярные компоненты пептидогликана клеточной стенки грамотрицательных бактерий и обладающей иммуностимулирующей активностью -  патент 2478644 (10.04.2013)
способ получения суммы водорастворимых протеолитических ферментов -  патент 2431668 (20.10.2011)
полимерный фрагмент пептидогликана клеточной стенки грамотрицательных бактерий, способ его получения и его применение в качестве иммуностимулятора -  патент 2412197 (20.02.2011)
комплексный аллерген для дифференциации аллергических реакций на ппд-туберкулин для млекопитающих -  патент 2409387 (20.01.2011)
способ воздействия на организм путем адресной доставки биологически активных веществ в митохондрии, фармацевтическая композиция для его осуществления и соединение, применяемое для этой цели -  патент 2318500 (10.03.2008)
способ получения казаминовых кислот -  патент 2264412 (20.11.2005)
способ разделения смеси человеческой днказы (варианты), очищенная дезамидированная человеческая днказа, очищенная недезамидированная человеческая днказа, фармацевтическая композиция для снижения вязкоупругости гноя (варианты), способ лечения пациента, страдающего скоплением гноя (варианты), способ лечения пациента, страдающего муковисцидозом, бронхитом, пневмонией -  патент 2238320 (20.10.2004)
модифицированный полипептид с увеличенным временем полужизни, его получение и использование -  патент 2224764 (27.02.2004)
продукт, содержащий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (g - csf) и tnf-связующий протеин -  патент 2139084 (10.10.1999)

Класс A61K38/02 пептиды с неопределенным числом аминокислот; их производные

Патенты РФ в классе A61K38/02:
клостридиальные нейротоксины с измененной персистентностью -  патент 2524429 (27.07.2014)
способ комплексного воздействия на нервно-рефлекторные механизмы зуда у больных атопическим дерматитом -  патент 2523634 (20.07.2014)
способ эндоскопической биопластики гастродуоденальных язв комплексным биопластическим материалом -  патент 2520599 (27.06.2014)
конъюгаты и малые молекулы, взаимодействующие с рецептором cd16а -  патент 2519546 (10.06.2014)
композиции, включающие антигены neisseria meningitidis из серогрупп в и с, и дополнительный антиген -  патент 2508122 (27.02.2014)
иммуносупрессорные полипептиды и нуклеиновые кислоты -  патент 2506275 (10.02.2014)
способ получения комплекса биологически активных веществ из печени рыб тресковых пород -  патент 2495672 (20.10.2013)
биологически активный комплекс, обладающий противоаллергическим действием -  патент 2493861 (27.09.2013)
способ получения лекарственного препарата иммуномодулятора для лечения тяжелых форм гнойно-септических и аутоиммунных заболеваний -  патент 2491944 (10.09.2013)
иммунологические анализы активности ботулинического токсина серотипа а -  патент 2491293 (27.08.2013)

Класс A61K38/03 пептиды, имеющие до 20 аминокислот в неопределенной или только частично определенной последовательности; их производные

Патенты РФ в классе A61K38/03:
способ лечения папилломавирусных инфекций, реализуемый через индукцию интерлейкина-18 -  патент 2482866 (27.05.2013)
способ производства фармакологически приемлемой смеси веществ, содержащей низкомолекулярные компоненты пептидогликана клеточной стенки грамотрицательных бактерий и обладающей иммуностимулирующей активностью -  патент 2478644 (10.04.2013)
способ повышения пролиферативной активности лимфоцитов периферической крови -  патент 2465001 (27.10.2012)
лекарственное средство, применяющееся при поражениях хряща -  патент 2454999 (10.07.2012)
применение пептида pro-gly-pro в качестве интраназального средства при профилактике и лечении язвы желудка у крыс -  патент 2414923 (27.03.2011)
применение пептида arg-pro-gly-pro в качестве противовирусного средства для животных -  патент 2414235 (20.03.2011)
пептидный сополимер, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе -  патент 2402576 (27.10.2010)
способ коррекции биологической активности молока и применение имунофана и амиксина для такой коррекции -  патент 2340352 (10.12.2008)
способ ингибирования роста опухолей головного мозга с помощью отобранных антагонистов интегринов -  патент 2255765 (10.07.2005)
способ профилактики и лечения язв желудка у животных -  патент 2217158 (27.11.2003)

Класс A61P37/00 Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний

Патенты РФ в классе A61P37/00:
способ лечения больных с синдромом внутрипеченочной портальной гипертензии -  патент 2529414 (27.09.2014)
способ лечения больных с онкологическими заболеваниями и/или иммунодепрессиями -  патент 2528877 (20.09.2014)
лейколектины и их применение -  патент 2528860 (20.09.2014)
средство для лечения аутоиммунных заболеваний -  патент 2528337 (10.09.2014)
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью -  патент 2527329 (27.08.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
фармакодинамические маркеры, индуцированные интерфероном альфа -  патент 2527068 (27.08.2014)
профилактическая вакцина от туберкулеза -  патент 2526910 (27.08.2014)
гипоаллергенная дерматологическая композиция -  патент 2526833 (27.08.2014)
композиция для парентерального введения, способ получения и применение композиции -  патент 2526826 (27.08.2014)

Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства

Патенты РФ в классе A61P35/00:
способ лечения рака толстой кишки -  патент 2529831 (27.09.2014)
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств -  патент 2529676 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа -  патент 2529373 (27.09.2014)
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
лечение опухолей с помощью антитела к vegf -  патент 2528884 (20.09.2014)
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы -  патент 2528881 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)

Класс A61P17/00 Лекарственные средства для лечения дерматологических заболеваний

Патенты РФ в классе A61P17/00:
способ выбора лечения акне у женщин -  патент 2529789 (27.09.2014)
способ лечения трофических язв -  патент 2528973 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
ранозаживляющее средство на основе штамма trichoderma harzianum rifai -  патент 2528065 (10.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
композиция внутреннего применения для коррекции гормонального старения кожи -  патент 2527344 (27.08.2014)
лечение инфекции поверхности тела человека или животного -  патент 2527341 (27.08.2014)
мазь доктора рустамова -  патент 2527335 (27.08.2014)
концентрированная гидрогелевая микрокапсульная композиция и перевязочное средство из нее -  патент 2527331 (27.08.2014)
эмульсия "масло-в-воде" мометазона и пропиленгликоля -  патент 2526911 (27.08.2014)

Класс A61P5/00 Лекарственные средства для лечения расстройств эндокринной системы

Патенты РФ в классе A61P5/00:
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
способ персонифицированной профилактики эстрогензависимых заболеваний у здоровых женщин и женщин с факторами сердечно-сосудистого риска в возрасте 45-60 лет -  патент 2527357 (27.08.2014)
способ комплексного лечения артериальной гипертонии при метаболических нарушениях -  патент 2525593 (20.08.2014)
аналоги инсулина, устойчивые к протеазам -  патент 2524150 (27.07.2014)
лекарственное средство, включающее совместное применение или комбинацию ингибитора dpp-iv и другого лекарственного средства для лечения диабета -  патент 2523552 (20.07.2014)
способ определения лечебной тактики при дифференцированном рщж в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом с узлообразованием -  патент 2522388 (10.07.2014)
способы и композиции для лечения гипертиреоза у кошачьих -  патент 2521315 (27.06.2014)
имплантат октреотида, содержащий высвобождающее вещество -  патент 2521291 (27.06.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2519779 (20.06.2014)

Наверх