Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

способ получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты

Классы МПК:C07J53/00 Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован конденсированием с карбоциклическими кольцами или получением дополнительного кольца за счет образования непосредственной связи между двумя атомами углерода кольца
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии и химической технологии Сибирского отделения Российской академии наук (ИХХТ СО РАН) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2012-02-27
публикация патента:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты - биологически активного вещества, являющегося ингибитором комплемента и представляющего большой интерес для медицины. Сульфатирование бетулиновой кислоты проводят в 1,4-диоксане комплексом SO 3-диоксан при температуре 30-50°C в течение 4-5 часов с последующей обработкой реакционной смеси 75% водно-этанольным раствором, содержащим 4% гидроксида натрия до рН 7-8, и выделением целевого продукта. Технический результат изобретения - расширение арсенала сульфатирующих реагентов, упрощение процесса за счет исключения использования жидкого SO4. 1 пр.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты формулы (I), используемого в медицине в качестве ингибитора комплемента.

способ получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты, патент № 2482123

Динатриевая соль 3-сульфата бетулиновой кислоты - биологически активное вещество, является ингибитором комплемента и представляет большой интерес для медицины и конкретно иммунологии [Bureeva S., Andia-Pravdivy J., Symon A., Bichucher A., Moskaleva V., Popenko V., Shpak A., Shvets V., Kozlov L., Kaplun A. "Selective inhibition of the interaction of C1q with immunoglobulins and the classical pathway of the complement activation by steroids and triterpenoids sulfates" // J. Bioorganic and medicinal chemistry. - 2007. - Vol.15, № 10. - P.3489-3498].

Известен способ получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты, описанный в патенте RU 2243233, опубл. 27.12.2004. К смеси серной кислоты и уксусного ангидрида в пиридине при температуре от 18 до 90°C прибавляют бетулиновую кислоту и перемешивают в течение 30-60 минут. Затем реакционную смесь нейтрализуют, осадок неорганических солей отфильтровывают, раствор упаривают досуха. Полученные кристаллы промывают водой и сушат. Выход продуктов 90-97%.

К недостаткам данного способа следует отнести использование токсичных реагентов: пиридина и труднодоступного уксусного ангидрида.

Наиболее близким по назначению к предлагаемому изобретению является способ получения 3-сульфата бетулиновой кислоты, заключающийся в сульфатировании бетулиновой кислоты в диметилсульфоксиде комплексом, предварительно приготовленным при взаимодействии жидкого SO 3 с диметилсульфоксидом при комнатной температуре, разбавлении реакционной массы 10-кратным объемом ледяной воды. 3-Сульфат бетулиновой кислоты извлекают экстрагированием бутанолом. Выделение 3-сульфата бетулиновой кислоты проводят хроматографически на силикагеле L при элюировании смесью хлороформ-этанол (5:1) насыщенной водой [Гришковец В.И. Синтез сульфатов тритерпеноидов с использованием комплекса SO3-диметилсульфоксид // Химия природных соединений. - 1999. - № 1. - С.91-93].

Недостатками описанного выше способа являются: сложность технологического исполнения, связанная с получением и использованием жидкого SO3, а также сложный и продолжительный процесс выделения 3-сульфата бетулиновой кислоты, заключающийся в использовании колоночной хроматографии. 3-Сульфат бетулиновой кислоты получен в кислой форме.

Задача изобретения - упрощение процесса получения и расширение арсенала сульфатирующих реагентов для синтеза динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты.

Технический результат изобретения - расширение арсенала сульфатирующих реагентов для синтеза динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты, упрощение процесса за счет исключения использования жидкого SO3 .

Технический результат достигается тем, что в способе получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты сульфатирование бетулиновой кислоты проводят в диоксане комплексом SO3-диоксан при температуре 30-50°C в течение 3-4 часов с последующей обработкой реакционной смеси 75% водно-этанольным раствором, содержащим 4% гидроксида натрия до рН 7-8 и выделением целевого продукта.

Способ осуществляют следующим образом.

Сначала готовят сульфатирующий комплекс: SO3-диоксан. К 1,4-диоксану при интенсивном перемешивании и охлаждении до температуры 5-10°C прибавляют по каплям хлорсульфоновую кислоту. Далее в сульфатирующий комплекс медленно прибавляют бетулиновую кислоту, смесь нагревают до 30-50°C и перемешивают при этой температуре в течение 3-4 часов. Затем реакционную массу охлаждают до температуры 15-20°C и при перемешивании нейтрализуют до рН 7-8, прибавляя 75%-ный водно-этанольный раствор, содержащий 4% гидроксида натрия. Выпавшую в осадок неорганическую соль отделяют фильтрованием, фильтрат концентрируют под вакуумом до полного удаления растворителя и получают 3-сульфат бетулиновой кислоты в виде динатриевой соли.

Структурная формула и состав динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты подтверждены с использованием элементного анализа. Найдено, %: S 5,74; 5,45; C30H46O6SNa2. Вычислено, %: S 5,52, ПК, ЯМР 1Н и ЯМР 13С-спектрами.

Способ сульфатирования подтверждается конкретным примером.

В трехгорлую колбу объемом 100 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружают 50 мл 1,4-диоксана и при интенсивном перемешивании и охлаждении при температуре 5-10°C прибавляют по каплям 1 мл хлорсульфоновой кислоты. После того, как вся хлорсульфоновая кислота прибавлена, при перемешивании медленно порциями прибавляют 4,56 г (0,01 моль) бетулиновой кислоты, колбу нагревают на водяной бане до 30°C и поддерживают эту температуру в течение 4-х часов. Затем реакционную массу охлаждают до температуры 15-20°C и при перемешивании нейтрализуют до рН 7-8, прибавляя 75%-ный водно-этанольный раствор, содержащий 4% гидроксида натрия. Выпавшую в осадок неорганическую соль отделяют фильтрованием, фильтрат концентрируют под вакуумом до полного удаления растворителя, разбавляют 50-60 мл ацетона, и 3-сульфат бетулиновой кислоты выделяют фильтрованием в виде натриевой соли. Выход продукта составил 5,6 г (97%).

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать динатриевую соль 3-сульфата бетулиновой кислоты простым экологичным способом. Кроме того, расширен арсенал сульфатирующих реагентов.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты формулы:

способ получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты, патент № 2482123

отличающийся тем, что сульфатирование бетулиновой кислоты проводят в 1,4-диоксане комплексом SO3-диоксан при температуре 30-50°C в течение 4-5 ч с последующей обработкой реакционной смеси 75%-ным водно-этанольным раствором, содержащим 4% гидроксида натрия до рН 7-8 и выделением целевого продукта.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2482123

patent-2482123.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07J53/00 Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован конденсированием с карбоциклическими кольцами или получением дополнительного кольца за счет образования непосредственной связи между двумя атомами углерода кольца

Патенты РФ в классе C07J53/00:
способ получения а-секотритерпеновых с-3(28) моно-и диамидов и их секоинтермедиатов -  патент 2525546 (20.08.2014)
способ получения бетулина -  патент 2524778 (10.08.2014)
способ получения бетулина (варианты) -  патент 2523545 (20.07.2014)
способ синтеза производного эфира и глицирретиновой кислоты и соединение сложного эфира дезоксиглицирретиновой кислоты -  патент 2522455 (10.07.2014)
способ получения производных 3,28-дисульфата бетулина -  патент 2520971 (27.06.2014)
способ получения бетулина из бересты -  патент 2501805 (20.12.2013)
способ получения ацетата 16 ,17 -циклогексанопрегн-5-ен-3 -ол-20-она -  патент 2495047 (10.10.2013)
средство, обладающее антиоксидантной, противовоспалительной, нейропротекторной, гиполипидемической, гипохолестеринемической, гипогликемической, гепатопротекторной, иммуносупрессорной активностями -  патент 2487884 (20.07.2013)
способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина -  патент 2482126 (20.05.2013)
способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина -  патент 2482125 (20.05.2013)

Наверх