Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

фармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения

Классы МПК:A61K47/38 целлюлоза; ее производные
A61K31/40  содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил
A61K31/4025  не конденсированные и содержащие дополнительные гетероциклические кольца, например кромакалим
A61K31/403  конденсированные с карбоциклическими кольцами, например карбазол
A61K47/30 высокомолекулярные соединения
A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки
A61K9/32 содержащие твердые синтетические полимеры
A61K9/48 препараты в капсулах, например из желатина, шоколада
A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Общество с ограниченной ответственностью "ВАЛЕНТА ИНТЕЛЛЕКТ" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-10-27
публикация патента:

Изобретение относится к фармацевтической композиции для коррекции нарушений мозгового кровообращения при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, которая в качестве активных компонентов содержит аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль и ницерголин в терапевтически эффективных количествах. Фармацевтическая композиция характеризуется высокой стабильностью и биодоступностью. 7 з.п. ф-лы, 8 табл., 3 пр.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и комбинациям для лечения нарушений мозгового кровообращения.

Нарушение мозгового кровообращения является важнейшей медико-социальной проблемой в нашей стране. Заболевания головного мозга - ведущая причина заболеваемости, смертности и инвалидности. В России ежегодно регистрируется около 400-450 тыс. мозговых инсультов, из которых до 200 тыс. заканчиваются летальным исходом, а из выживших пациентов не менее 80% остаются инвалидами разной степени тяжести [Гусев Е.И., Гехт А.Б. 2005].

Факторами, которые способствуют развитию сосудистых заболеваний сердца и мозга, являются условия современной жизни, прежде всего экологический дисбаланс, урбанизация и ускорение жизненного ритма, нервное напряжение, переходящее в перенапряжение в трудовых процессах, недостаточная двигательная активность, рост заболеваемости сахарного диабета, особенности современного питания, избыточное потребления алкоголя.

Все больше детей и молодых людей в Штатах попадают в число пострадавших от инсульта, частота инсультов среди лиц в возрасте 5-44 лет менее чем за 10 лет выросла примерно на треть. При этом у людей, переживших инсульт, обычно отмечалось повышенное давление, диабет и ожирение. По данным Американской кардиологической ассоциации, затраты на медицинское обслуживание больных с инсультом составляют 13,5 млрд. долларов в год.

Таким образом, профилактика, лечение и реабилитация цереброваскулярной патологии представляются не только медицинской задачей, но и медико-социальной, имеющей важное значение для государства и его экономики.

Основные причины ТНМК и инсультов (по Линдсей Доу, жур. «Лечащий врач» 9/1999).

ТНМК (транзитное нарушение мозгового кровообращения)/церебральный инфаркт Первичное внутримозговое кровоизлияние
Атеросклероз крупной артерии. Гипертензия (как правило, в базальных ганглиях, мосту и мозжечке).
Кардиоэмболии.
Атеросклероз мелких артерий. Аневризма.
Неустановленные (например, если присутствуют две и более возможные причины).Порок развития сосудов.
Церебральная амилоидная ангиопатия.
Прочие (например, васкулит, болезни крови). Нарушения в системе коагуляции.

Проанализировав 26 исследований статинов (всего 95000 пациентов) можно сделать вывод, что риск развития инсульта при их назначении снижается с 3,4% до 2,7% [Amarenco P., Labreuche J., Lavallee P., Touboul P.: Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: Systematic review and up-to-datemeta-analysis. Stroke 2004; 35: 2902-2909]. В большей своей части, это обусловлено снижением риска, т.н. «нефатальных инсультов» с 2,7% до 2,1%. Обзорный анализ включал результаты Heart Protection Study, где оценивались результаты эффективности статинов при вторичной профилактике [Heart Protection Study Collaborative Group: Mrc/bhf heart protection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: A randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7-22]. Это исследование выявило миопатию у одного дополнительного пациента на 10000 пролеченных пациентов в год [Heart Protection Study Collaborative Group: Mrc/bhf heart protection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: A randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7-22].

Первым исследованием, показавшим достоверное снижение частоты инсульта при применении статинов у пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС), стало ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering Arm). В данном исследовании 10305 пациентов с артериальной гипертензией, без ишемической болезни сердца (ИБС), в то же время с наличием не менее 3-х факторов риска ИБС, помимо артериальной гипертензии, были рандомизированы на получение 10 мг аторвастатина (гиполипидемическое средство) или плацебо. У 90% не выявлено цереброваскулярного заболевания в анамнезе. Применение аторвастатина в дозе 10 мг приводило к снижению уровня холестерина ЛПНП на 29% по сравнению с плацебо (от 3,4 ммоль/л [131 мг/дл] до 2,3 ммоль/л [89 мг/дл]) и ассоциировалось со снижением на 27% частоты фатального или нефатального инсульта (95% ДИ 4-44; р=0,024).

Известно, что сахарный диабет является выраженной причиной риска инсульта. В исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) 2838 больных с сахарным диабетом, как минимум одним фактором риска сердечно-сосудистого заболевания, и без наличия кардиоваскулярной патологии или инсульта в анамнезе были рандомизированы на получение 10 мг аторвастатина или плацебо. Развитие фатального или нефатального инсульта наблюдалось у 21 пациента в группе аторвастатина по сравнению с 39 в группе плацебо, что соответствует снижению относительного риска инсульта на 48% (95% ДИ 11-69; р=0,016). Средняя разница в концентрации холестерина ЛПНП между группами составляла 1,2 ммоль/л (46 мг/дл). На данных результатов предыдущих исследований можно было бы предположить, что такая разница будет соответствовать снижению риска инсульта приблизительно на 25%, однако показатель снижения риска в исследовании CARDS оказался почти в два раза выше, хотя 95% ДИ и включал значение 25%. В связи с четко продемонстрированной пользой применения статинов у пациентов с сахарным диабетом Американская ассоциация сердца и Совет при Американской ассоциации инсульта в 2006 г. издали рекомендации, согласно которым с целью снижения риска инсульта пациентам с сахарным диабетом, особенно при наличии и других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, следует назначать лечение статинами наряду с тщательным контролем артериальной гипертензии.

В отличие от HPS и других исследований по изучению статинов, в которых первичной целью являлась оценка влияния статинов на частоту клинически проявляющейся ИБС, а инсульт был вторичной конечной точкой, задачей исследования SPARCL (Stroke Preventionby Aggressive Reductionin Cholesterol Levels) стало изучение влияния интенсивной терапии статинами на снижение риска повторного инсульта.

Таким образом, можно сделать вывод, что применение аторвастатина значительно улучшает клиническую картину нарушения кровообращения, в том числе и мозгового кровообращения.

Ницерголин - производное вещество от алкалоида спорыньи, проявляет al-адреноблокирующее действие. Терапевтическая эффективность Ницерголина ормируется двумя основными фармакологическими свойствами: 1) фармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для   профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения, патент № 2481124 -адреноблокирующее действие - снижение сосудистого сопротивления, увеличение артериального кровотока, улучшение кровоснабжения головного мозга и других тканей и 2) увеличивает активность норадренергической, дофаминергической и ацетилхолинергической систем и таким образом, прямое воздействие на церебральные нейротрансмиттерные системы.

В действии ницерголина важными являются его нейромедиаторные эффекты. Ницерголин влияет на холинергические процессы в нервной ткани. Ослабление холинергической нейромедиации рассматривается в настоящее время как ведущее звено в развитии возрастных нарушений памяти, когнитивных функций, в патогенезе различных нейродегенеративных заболеваний головного мозга. Ницерголин повышает синтез ацетилхолина путем активации холинацетилтрансферазы, повышает высвобождение ацетилхолина из пресинаптических терминалей, уменьшает распад ацетилхолина путем ингибирования ацетилхолинэстеразы, также нормализует содержание постсинаптических М-холинорецепторов в центральной нервной системе. Ницерголин стимулирует обратный захват глутамата и препятствует развитию опосредованных глутаматом нейротоксических эффектов при гипоксии, оказывает антиапоптозное действие, проявляет антиоксидантные эффекты, стимулирует образование фактора роста нервов, т.н. нейротрофическое действие, способствующего сохранности холинергических нейронов, регулирует обмен кальция в нервной ткани.

Содержащийся в составе молекулы ницерголина остаток никотиновой кислоты оказывает прямое миотропное спазмолитическое действие на мышечную оболочку резистивных сосудов, повышает их проницаемость для глюкозы, при этом наиболее ярко проявляется в отношении сосудов головного мозга и конечностей.

Изучив собственный клинический опыт, опыт коллег и литературные источники, авторами было сделано предположение, что у специалистов, имеющих дело с нарушениями мозгового кровообращения, отсутствует лекарственное средство, которое бы заключало в себе одновременно несколько свойств, которые по предположению авторов могут не только дополнять друг друга в своем терапевтическом эффекте, но и быть безопасными в применении, а также взаимно потенцировать разнонаправленное терапевтическое действие каждого, приводя к выраженному положительному клиническому результату, при конкретной патологической ситуации.

Были проведены ряд экспериментов с целью подтверждения или опровержения предполагаемых концепций.

Опыт 1 Определение выраженности липоидоза аорты.

Исследования выполнены на крысах-самцах линии Вистар массой 180-220 гг. Экспериментальный атеросклероз индуцировали скармливанием животным 1%-ной холестериновой диеты в течение 14 недель. Диета включала 100 г/день атерогенного корма и 60 г стандартного комбикорма. Опытная группа с первого дня опыта на фоне атерогенного корма получала перорально комбинацию «Аторвастатин (1 мг) + Ницерголин (1 мг)». Контрольная группа А получала только атерогенный корм, контрольная группа Б состояла из интактных животных. Было проведено две серии опытов.

Проводили эвтаназию животных путем передозировки местного анестетика новокаина. Перед этим животные голодали 18 часов.

Очищенные аорты крыс фиксировали в 10% растворе забуференного формалина. Далее окрашивали и проводили планиметрию. Степень атеросклеротического поражения определяли в аорте в целом и в трех ее отделах: дуге аорты, грудном и брюшном.

Выраженность атеросклеротического поражения оценивали процентным отношением площади зон липоидоза к общей площади сосуда или отдела.

Статистическое сравнение данных проводили при помощи двух выборочного t-теста Стьюдента с различными дисперсиями.

Результаты исследования:

Средний процент поражения в группе крыс, получавших только холестерин, составлял 27.6±3.9%, а в группе крыс, получавших исследуемую субстанцию, - 18.9±5.8%. Достоверное уменьшение атеросклеротического поражения на 37% наблюдалось в дуге аорты.

Таблица 1
Группы % поражения (М±m)
Вся аортаДуга аорты Грудной отдел Брюшной отдел
«Контрольная группа А» n=10 27.6±3.943,4±6,1 21,7±4,7 18,6±3,8
«Опытная группа» n=11 18.9±5.826,1±5,2 13,7±5,1 15,2±6,8

Опыт 2. Оценка терапевтической эффективности

Исследование проведено на половозрелых мышах и половозрелых крысах-самцах линии Sprague-Dawley с массой тела 200-220 г, выращенных в питомнике РАН «Рапполово».

До эксперимента животных подвергали 14-дневному карантину. Экспериментальный атеросклероз индуцировали скармливанием животным 1%-ной холестериновой диеты в течение 14 недель. Диета включала 100 г/день атерогенного корма, 60 г стандартного комбикорма. Опытная группа с первого дня опыта на фоне атерогенного корма получала перорально комбинацию «Аторвастатин (1 мг) + Ницерголин (1 мг)». Контрольная группа А состояла из интактных животных (n=11), контрольная группа Б (n=10) получала только атерогенную диету.

Модель острой циркуляторной гипоксии (гравитационные перегрузки). Продольные гравитационные перегрузки, создаваемые центрифугой, приводят к нарушению кровообращения головного мозга, характер которых зависит от величины, продолжительности и вектора радиальных ускорений. При кранио-каудальном векторе ускорений или т.н. положительном радиальном ускорении происходит перемещение крови в каудальном направлении, что приводит к ишемии в мозговой ткани, как результат падения артериального давления в сосудистом бассейне головного мозга.

Циркуляторную гипоксию моделировали с помощью гравитационных перегрузок в кранио-каудальном направлении. Значение гравитационных перегрузок составлялось так, чтобы смертность животных (мышей-самцов) в контрольной группе приближалась к 50%. Значение гравитационных перегрузок равнялось 18 g в течение 10 минут. Градиент нарастания и падения нагрузок составил 0,30-0,33 g в секунду [Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств / Одобрены ФК МЗ СССР 11.04.90 г., приказ № 7 - М., 1990, - 18 с.].

Результаты изучаемых препаратов на устойчивость мышей самцов к циркуляторной гипоксии (гравитационные перегрузки) представлены в таблице 2.

Таблица 2
Изучаемые препараты Доза, мг/кгВыживаемость (% к общему числу)
Контроль группа А фармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для   профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения, патент № 2481124 40
Контрольная группа Бфармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для   профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения, патент № 2481124 <15*
Опытная группа 1 мг + 1 мг >70*
Примечание: * - рфармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для   профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения, патент № 2481124 0.05 по отношению к контролю

Представленные данные в таблице показывают, что введение исследуемой комбинации привело к увеличению выживаемости животных по сравнению с контрольными группами животных, что свидетельствует о наличии терапевтической активности в условиях индуцированной ишемии сосудов головного мозга, вызванной гравитационными перегрузками, на фоне искусственного атеросклеротического процесса.

После этого была проверена гипотеза о возможности снижения эффективной дозировки входящих в комбинацию терапевтических агентов. Изучение проходило путем титрования доз. При этом исследуемые группы животных были меньше, количество животных в группе составляло 4.

Таблица 3
Изучаемые препараты Доза, мг/кгВыживаемость (% к общему числу)
Аторвастатин + Ницерголин 1 мг + 1 мг>70*
Аторвастатин + Ницерголин0,8 мг + 0,8 мг<65*
Аторвастатин + Ницерголин0,5 мг + 0,5 мг<55*
Аторвастатин + Ницерголин0,3 мг + 0,3 мг<50*

Опыт 3. Изучение терапевтических эффектов при остром нарушении кровообращения изучаемой комбинации в условиях локальной ишемии головного мозга у крыс, вызванной билатеральной окклюзией общих сонных артерий на фоне искусственного атеросклеротического процесса.

Эксперименты выполнены на крысах, которым моделировали локальную ишемию путем тотальной перевязки сонных артерий. Каждая группа включала по 9 выживших после операции животных. В качестве позитивного контроля использовали Нимодипин (МНН) «Нимотоп»фармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для   профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения, патент № 2481124 , как вазодилатор, применяющийся при острых нарушениях мозгового кровообращения.

В каждой группе, после начала введения изучаемых растворов, погибло еще по 1 крысе. В контрольной группе интактных животных гибель животного наступила в пределах 1-2-х минут. В группе лечения Нимодипин животное погибло по прошествии 1-го часа после начала терапии, в группе, получавшей комбинированный препарат, - через 2 часа после окончания терапии.

Одним из распространенных очаговых неврологических симптомов, свидетельствующих об острой ишемии мозга, является наличие развития птоза. Из таблицы 4 видно, что у животных, которым была смоделирована острая локальная ишемия и не получавших лечения, развился птоз одного из глаз в 75% случаев, использование изучаемой комбинации привело к достоверному снижению процента животных с подобным нарушением.

Таблица 4
Экспериментальные группы Число крыс с птозом
Контроль (интактные животные) 5/9 - 55%
Контроль (атерогенная диета) 7/9 - 77,8%*
Нимодипин (МНН) «Нимотоп»фармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для   профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения, патент № 2481124 5/9 - 55%*
Аторвастатин (МНН)4/9 - 44.4%*
Аторвастатин + Ницерголин3/9 - 33.3%*
Примечание: * - рфармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для   профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения, патент № 2481124 0.05 по отношению к контролю

Таблица 4
Данные неврологических тестов в баллах
Экспериментальные группы Неврологический статус (М±m, баллы)
Контроль (интактные животные) 56,75±0.27
Контроль (атерогенная диета) 58,60±0.34
Нимодипин (МНН) «Нимотоп»фармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для   профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения, патент № 2481124 56,60±0.19
Аторвастатин 55,90±0.24
Аторвастатин + Ницерголин 54,87±0.23

Таблица 5
Вегетативные показатели Изменение показателей дыхательной системы и ректальной температуры у крыс
Экспериментальные группы Частота дыхания, в мин-1 М±m Ректальная температура (М±m, °С)
Контроль (интактные животные) 85.6±12.6 37.8±0.3
Контроль (атерогенная диета) 79.9±9.536.1±0.2
Нимодипин (МНН) «Нимотоп»фармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для   профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения, патент № 2481124 99.6±4.9* 36.7±0.1*
Аторвастатин 97.6±5.1* 36.9±0.4*
Аторвастатин + Ницерголин110.7±5.7* 37.4±0.I*
Примечание: * - рфармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для   профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения, патент № 2481124 0.05 по отношению к контролю

У животных, получавших комбинацию, вегетативные показатели, такие как частота дыхательных движений и температура тела, были достоверно выше, чем у крыс из группы контроля. Это характеризует восстановление систем терморегуляции и дыхания (уровень показателей при этом не выходил за пределы обобщенного контроля нормы и данных собственных исследований). При этом в группе Нимодипина (МНН) и Аторвастатина изменения регистрируемых данных носили промежуточный характер.

В таблице 6 представлены интервалы нормальных величин некоторых вегетативных показателей у белых беспородных крыс (собственные результаты исследования):

Таблица 6
Показатель Среднее значение, Х 95% доверительный интервал истинного среднего значения Количество животных
М=x±t95*mx
Т, °С37,4 37,3-37,5 215
ЧД, мин -1115 111-119197

Как следует из представленных в таблице 6 данных, у животных с ишемией мозга наблюдалось резкое снижение двигательной и исследовательской активности. Введение и Нимодипина, и изучаемой комбинации привело к изменению поведения крыс в условиях «открытого поля» в сторону активации по сравнению с животными, не получавшими лечения. У крыс наблюдали нормализацию длительности латентного периода выхода в центр поля и числа заглядываний в норки.

Гистологические данные серийных фронтальных срезов головного мозга животных контрольных групп показали, что отделы головного мозга, кровоснабжаемые ветвями средней мозговой артерией, подверглись наиболее выраженным патологическим изменениям во фронтальном и париетальном отделе церебральной коры и характеризовались сморщиванием и гиперхромией нейронов с начальной извитостью апикальных отростков.

Дифференцировать ядерно-цитоплазматический комплекс было невозможно. Изменения носили массовый характер с включением всех нервных клеток I, II и III слоев. При этом в подкорковых узлах (хвостатое ядро, наружная треть бледного шара) имелись относительно не выраженные изменения, выражающиеся хроматолизом, и вакуолизацией цитоплазмы некоторых нейрональных клеток. В клетках фиксировался выраженный оттек. Имеются единичные случаи невроофагии. Средний гистологический бал был равен 2,6±0,3.

Применение комбинации рефератного препарата и комбинации оказывало благоприятное действие в отношении структур головного мозга. Так, например, во фронтальных, париетальных отделах коры головного мозга гиперхромное сморщивание наблюдается лишь со стороны пирамидных клеток III слоя. Нейроны хвостатого ядра характеризовались всего лишь слабыми изменениями. Средний гистологический бал в группе Нимодипина и комбинации составил 1,7±0,18.

Также было установлено, что добавление в заявленную комбинацию Гидрохлортиазида в размере 0,5 мг - 1,5 мг улучшало неврологические тесты и гистологические данные.

Задачей данного изобретения является создание эффективной фармацевтической комбинации, повышение качества жизни больных, снижение частоты инвалидизации, расширение арсенала лекарственных средств, обладающих комплексным действием при сосудистых нарушениях, выявление и установление терапевтической эффективности комбинации.

Для решения данной задачи была разработана фармацевтическая композиция, включающая в себя аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль, ницерголин и вспомогательные вещества, которые позволяют изготавливать средство в форме таблетки.

В качестве целевых добавок использована лактоза, картофельный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, коллидон и стеарат магния при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Аторвастатин2,0-5,5
Ницерголин 2,0-5,5
Лактоза 47,0-51,5
Крахмал картофельный 140-15,5
Микрокристаллическая целлюлоза 20,0-23,5
Коллидон4,0-4,5
Стеарат магния 0,5-2,5

Таким образом, авторы смогли получить пример фармацевтической композиции, обладающей хорошими технологическими свойствами в процессе гранулирования и таблетирования. При этом таблетки обладают свойствами, которые удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство. А именно имеют товарный вид, обладают достаточной прочностью и распадаемостью, хранятся в течение не менее 2-х лет, обеспечивают при этом высокий клинический эффект, удобную дозировку и высокую биодоступность входящих компонентов.

Новый фармацевтический состав может быть выполнен в виде твердой лекарственной формы, покрытой оболочкой, желательно в форме таблетки, но не обязательно. Наличие оболочки заявленного состава придает, во-первых, стабильность композиции в ходе хранения, во-вторых, улучшает ее внешний вид и органолептические свойства.

В качестве оболочки предлагается композиция на основе поливинилового спирта, талька, полиэтиленгликоля, титана диоксида, приемлемых красителей или готовой смеси марки «Opadry II».

Также заявленная фармацевтическая композиция может быть выполнена и в виде капсул.

Наиболее распространенными способами получения таблеток являются три технологические схемы: с влажным гранулированием, сухим гранулированием и прямым прессованием (Технология лекарственных форм / Под редакцией Ивановой Л.А. - М.: Медицина, 1991, т.2, с.142).

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция для коррекции нарушений мозгового кровообращения при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, характеризующаяся тем, что в качестве активных компонентов содержит аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль и ницерголин в терапевтически эффективных количествах.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок содержит лактозу, картофельный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, коллидон, стеарат магния при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Аторвастатин2,0-5,5
Ницерголин 2,0-5,5
Лактоза 47,0-51,5
Картофельный крахмал 14,0-15,5
Микрокристаллическая целлюлоза 20,0-23,5
Коллидон4,0-4,5
Стеарат магния 0,5-2,5

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что млекопитающим является человек.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит терапевтически эффективное количество гидрохлортиазида.

5. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она выполнена в виде твердой лекарственной формы.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она выполнена в виде таблеток, покрытых оболочкой.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что оболочка содержит поливиниловый спирт, тальк, полиэтиленгликоль, титана диоксид, приемлемые красители или готовую смесь марки «Opadry II».

8. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она выполнена в виде капсул.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2481124

patent-2481124.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K47/38 целлюлоза; ее производные

Патенты РФ в классе A61K47/38:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в -  патент 2528912 (20.09.2014)
системы пленочного покрытия для препаратов с немедленным высвобождением, создающие усиленный барьер от влаги, и субстраты с таким покрытием -  патент 2528095 (10.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)
стабилизированный противомикробный гелевый состав на основе пероксида водорода -  патент 2524621 (27.07.2014)
биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство -  патент 2522980 (20.07.2014)
биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство для остановки капиллярных и паренхиматозных кровотечений -  патент 2522879 (20.07.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола -  патент 2522267 (10.07.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола -  патент 2522229 (10.07.2014)
фармацевтическая композиция для лечения заболеваний глаз, связанных с нарушением метаболизма в тканях глаза и воспалительным поражением тканей глаза -  патент 2521337 (27.06.2014)

Класс A61K31/40  содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил

Патенты РФ в классе A61K31/40:
производные 3-фенил-3-метоксипирролидина в качестве модуляторов кортикальной катехоламинергической нейротрансмиссии -  патент 2524214 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
халконы в качестве усилителей антимикробных средств -  патент 2521252 (27.06.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
новое производное пиррола, имеющее в качестве заместителей уреидогруппу, аминокарбонильную группу и бициклическую группу, у которых могут быть заместители -  патент 2500669 (10.12.2013)
новые пиррольные ингибиторы s-нитрозоглутатионредуктазы в качестве терапевтических агентов -  патент 2500668 (10.12.2013)
соединения, представляющие собой стиролильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств -  патент 2494089 (27.09.2013)
способ подавления опухолевого роста -  патент 2491930 (10.09.2013)
производные 4-аминопиримидина -  патент 2489430 (10.08.2013)
таблетка мелатонина и способы изготовления и применения -  патент 2485949 (27.06.2013)

Класс A61K31/4025  не конденсированные и содержащие дополнительные гетероциклические кольца, например кромакалим

Патенты РФ в классе A61K31/4025:
лекарственное средство, включающее совместное применение или комбинацию ингибитора dpp-iv и другого лекарственного средства для лечения диабета -  патент 2523552 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
способ лечения поликистозных заболеваний почек с помощью производных церамида -  патент 2517345 (27.05.2014)
замещенные пирролидин-2-карбоксамиды -  патент 2506257 (10.02.2014)
новое производное пиррола, имеющее в качестве заместителей уреидогруппу, аминокарбонильную группу и бициклическую группу, у которых могут быть заместители -  патент 2500669 (10.12.2013)
новые пиррольные ингибиторы s-нитрозоглутатионредуктазы в качестве терапевтических агентов -  патент 2500668 (10.12.2013)
способы лечения тревоги -  патент 2491931 (10.09.2013)
производные дициклоазаалкана, способы их получения и их применение в медицине -  патент 2487866 (20.07.2013)
новое производное пиррола, имеющее в качестве заместителей уреидную и аминокарбонильную группу -  патент 2485101 (20.06.2013)
аминопропилиденовое производное -  патент 2483063 (27.05.2013)

Класс A61K31/403  конденсированные с карбоциклическими кольцами, например карбазол

Патенты РФ в классе A61K31/403:
способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с сочетанной ибс -  патент 2525157 (10.08.2014)
способ профилактики синдрома послеоперационной тошноты и рвоты в онкогинекологии -  патент 2523565 (20.07.2014)
производные спиро(5.5)ундекана -  патент 2515895 (20.05.2014)
фармацевтическая композиция для купирования первичной реакции на облучение и ранней преходящей недееспособности -  патент 2509557 (20.03.2014)
системы доставки лекарственных веществ, включающие в себя слабоосновные лекарственные вещества и органические кислоты -  патент 2504362 (20.01.2014)
карбазольные соединения и терапевтические применения соединений -  патент 2497807 (10.11.2013)
производные тетрагидрокарбазола, фармацевтическая композиция и лекарственное средство на их основе, способ лечения и/или профилактики физиологических и/или патологических состояний, опосредованных lhrh рецептором, посредством вышеназванных производных -  патент 2497806 (10.11.2013)
водорастворимые аналоги сс-1065 и их конъюгаты -  патент 2489423 (10.08.2013)
фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности и способ ее получения -  патент 2479310 (20.04.2013)
соединения 3-аза-бицикло[3.3.0]октана -  патент 2471796 (10.01.2013)

Класс A61K47/30 высокомолекулярные соединения

Патенты РФ в классе A61K47/30:
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)
способ приготовления средства, обладающего свойством стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей и способ стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей с использованием приготовленного средства -  патент 2527701 (10.09.2014)
содежащий октреотид состав с замедленным высвобождением со стабильно высоким уровнем воздействия -  патент 2526822 (27.08.2014)
синтетический иммуноген для защиты от токсического действия наркотических и психоактивных веществ -  патент 2526807 (27.08.2014)
травяной состав местного применения для лечения акне и кожных расстройств -  патент 2526138 (20.08.2014)
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
антимикробные/антибактериальные медицинские устройства, покрытые традиционными средствами китайской медицины -  патент 2524635 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов гормона роста -  патент 2523566 (20.07.2014)

Класс A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки

Патенты РФ в классе A61K9/20:
способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа -  патент 2529785 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
полутвердые композиции и фармацевтические продукты -  патент 2526803 (27.08.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество -  патент 2524640 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)
твердая кишечнорастворимая лекарственная форма с-пептида проинсулина для перорального применения (варианты) и способ ее получения (варианты) -  патент 2522897 (20.07.2014)
лекарственная форма замедленного высвобождения глюкозамина -  патент 2521231 (27.06.2014)
применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики -  патент 2521228 (27.06.2014)

Класс A61K9/32 содержащие твердые синтетические полимеры

Патенты РФ в классе A61K9/32:
фармацевтическая композиция, обладающая противотромботическим, тромболитическим, иммуномодулирующим, противовоспалительным действиями, нормализующая липидный и углеводный обмен -  патент 2519741 (20.06.2014)
слой для защиты твердых дозированных форм от механического воздействия -  патент 2500389 (10.12.2013)
фармацевтические композиции, включающие модулятор s1р -  патент 2487703 (20.07.2013)
фармацевтическая композиция -  патент 2470637 (27.12.2012)
устойчивая пероральная фармацевтическая композиция, содержащая агонисты рецепторов тиреоидных гормонов -  патент 2450810 (20.05.2012)
диуретическая композиция с замедленным высвобождением -  патент 2449778 (10.05.2012)
матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина и способ ее изготовления -  патент 2445958 (27.03.2012)
композиции с модифицированным высвобождением, содержащие комплексы лекарственное вещество - ионообменная смола -  патент 2435569 (10.12.2011)
ph-контролируемые системы импульсной доставки, методы получения и их использования -  патент 2412694 (27.02.2011)
твердая лекарственная форма, обладающая слабительной активностью, и способ ее получения (варианты) -  патент 2401106 (10.10.2010)

Класс A61K9/48 препараты в капсулах, например из желатина, шоколада

Патенты РФ в классе A61K9/48:
применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики -  патент 2521228 (27.06.2014)
комбинация ликопина, полифенола и витаминов для ухода за кератиновыми материалами -  патент 2517132 (27.05.2014)
капсулированный белоксодержащий продукт и способ его получения -  патент 2514406 (27.04.2014)
способ получения твердой лекарственной формы, в частности таблетки для фармацевтического применения, и способ получения прекурсора твердой лекарственной формы, в частности таблетки -  патент 2508092 (27.02.2014)
альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar) -  патент 2507193 (20.02.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая 11-дезокси-простагландиновое соединение, и способ стабилизации этого соединения -  патент 2506072 (10.02.2014)
фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с эндотелиальной дисфункцией -  патент 2504375 (20.01.2014)
фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни -  патент 2501549 (20.12.2013)
композиция, включающая фенофибриновую кислоту или ее физиологически приемлемую соль, и капсула, включающая композицию -  патент 2500398 (10.12.2013)
фармацевтическая композиция для лечения нарушений мочеиспускания -  патент 2497504 (10.11.2013)

Класс A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы

Патенты РФ в классе A61P9/00:
соединение сальвианоловой кислоты л, способ его приготовления и применения -  патент 2529491 (27.09.2014)
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
рецептура для перорального трансмукозального применения гиполипидемических лекарственных средств -  патент 2528897 (20.09.2014)
антагонисты pcsk9 -  патент 2528735 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
способы и составы для лечения субарахноидального кровоизлияния коронарной и артериальной аневризмы -  патент 2528097 (10.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
способ коррекции эндотелиальной дисфункции -  патент 2527689 (10.09.2014)


Наверх