Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

конъюгированные липидные производные

Классы МПК:C07C33/02 ациклические спирты с углерод-углеродными двойными связями 
C07C43/178 с оксигруппами или металл-кислородными группами
C07C57/03 монокарбоновые кислоты
C07C59/60 с ненасыщенным некарбоксильным остатком простого эфира
C07C69/587 эфиры монокарбоновых кислот, содержащие по меньшей мере две углерод-углеродные двойные связи
A61K31/045  оксисоединения, например алкоголяты
A61K31/202  имеющие три или более двойных связей, например линоленовая кислота
A61K31/232  имеющими три или более двойные связи, например этретинат
A61P1/16 для лечения печени или расстройств желчного пузыря, например противогепатитные средства, желчегонные средства, средства, способствующие растворению конкрементов
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
A61P3/04 анорексанты; средства против ожирения
A61P3/06 средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии)
A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства
A61P43/00 Лекарственные средства для специфических целей, не указанные в группах  1/00
A61P5/50 для увеличения или потенциирования активности инсулина
A61K31/185  кислоты; ангидриды, галогенангидриды или их соли, например сульфокислоты, имидо-, гидразоно- или гидроксимовые кислоты
A61K31/21  сложные эфиры, например нитроглицерин, селеноцианаты
Автор(ы):
Патентообладатель(и):ПРОНОВА БИОФАРМА НОРГЕ АС (NO)
Приоритеты:
подача заявки:
2007-03-23
публикация патента:

Изобретение относится к новому липидному соединению общей формулы (I), в которой n=0; R1 и R2 являются одинаковыми или различными и могут быть выбраны из группы заместителей, состоящей из атома водорода, С17алкильной группы, атома галогена и С17алкокси группы; Х представляет собой COR3 или CH2OR4, где R3 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, С1 7алкокси и амино; и R4 выбран из группы, состоящей из водорода, С17алкила или С17ацила, Y представляет собой С9 21алкен с одной или несколькими двойными связями в Е- или Z-конфигурации, при этом цепь Y является незамещенной и содержит двойную связь в конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 -3 положении; при условии, что R1 и R2 не могут одновременно представлять собой атом водорода. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим липидные соединения, которые используются для лечения и/или предотвращения состояния, связанного с повышенными функциями NFkB, лечения и/или предотвращения воспалительного заболевания или состояния, понижения уровней инсулина в плазме и/или глюкозы в крови, лечения резистентности к инсулину и лечения и/или предотвращения резистентности периферических тканей к инсулину и/или диабетического состояния, например диабета 2 типа.

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

6 н. и 39 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 ил., 31 пр.

Рисунки к патенту РФ 2480447

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 ,конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 -ненасыщенным производным жирных кислот, к ненасыщенным жирным кислотам, к способам получения таких соединений, фармацевтическим и липидным композициям, содержащим эти соединения, и к применениям этих соединений и композиций в медицине.

Уровень техники

Пищевые полиненасыщенные жирные кислоты (PUFA) оказывают воздействие на различные физиологические процессы, влияющие на нормальное состояние здоровья и хронические заболевания, такие как регуляция уровней липидов в плазме, сердечно-сосудистые и иммунные функции, действие инсулина и развитие нейронов и зрительная функция. Усвоение PUFA (как правило, в сложноэфирной форме, например, в составе глицеридов или фосфолипидов) будет приводить к их распределению по существу в каждой клетке организма, воздействуя на состав и функцию мембран, синтез эйкозаноидов, передачу клеточных сигналов и регуляцию экспрессии генов. Вариации в распределении различных жирных кислот/липидов в различных тканях, в дополнение к специфичному клеточному метаболизму липидов, а также регулируемая жирными кислотами экспрессия факторов транскрипции, вероятно, играют важную роль в определении того, как именно клетки реагируют на изменения композиции PUFA (Benatti, P. et al., J. Am. Coll. Nutr. 2004, 23, 281).

PUFA или их метаболиты, как показано, модулируют транскрипцию генов посредством взаимодействия с несколькими ядерными рецепторами. Они представляют собой активируемые пероксисомальным пролифератором рецепторы (PPAR), ядерный рецептор гепатоцитов (HNF-4), X рецептор печени (LXR) и рецептор 9-цис-ретиноевой кислоты (ретиноевый X рецептор, RXR). Лечение с помощью PUFA может также регулировать множество факторов транскрипции в ядре, включая SREBP, NFконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 B, c/EBPконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 и HIF-1конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 . Эти эффекты не связаны с прямым связыванием жирной кислоты с фактором транскрипции, но включают механизмы, которые влияют на ядерное содержание факторов транскрипции.

Регуляция транскрипции генов с помощью PUFA оказывает выраженное воздействие на метаболизм клеток и тканей и дает надежное объяснение вовлечения взаимодействий питательное вещество-ген в инициирование и предотвращение или облегчение заболеваний, таких как ожирение, диабет, сердечно-сосудистые расстройства, иммунные воспалительные заболевания и раковые заболевания (Wahle, J., et al., Proceedings of Nutrition Society, 2003, 349).

Рыбий жир, обогащенный конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 -3 полиненасыщенными жирными кислотами, эйкозапентаеновой кислотой (EPA) и докозагексаеновой кислотой (DHA), как показано, уменьшают риск сердечно-сосудистых заболеваний, частично посредством понижения концентрации триглицеридов в крови. Этот благоприятный эффект возникает в основном благодаря объединенным воздействиям ингибирования липогенеза посредством уменьшения содержания SPEBP-1 и стимулирования окисления жирных кислот посредством активирования PPAR-конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 в печени.

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 -3 Полиненасыщенные жирные кислоты в рыбьем жире, как сообщается, улучшают прогноз нескольких хронических воспалительных заболеваний, характеризуемых аккумуляцией лейкоцитов, и опосредуемых лейкоцитами повреждений тканей, включая атеросклероз, IgA нефропатию, воспалительное заболевание желудка, ревматоидный артрит, псориаз и тому подобное (Mishra, A., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 1621).

DHA представляет собой наиболее распространенную конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 -3 PUFA в большинстве тканей и содержится в большом количестве в нейронных мембранах, составляя приблизительно 30-40% фосфолипидов серого вещества церебрального кортекса и фоторецепторных клеток в сетчатке. DHA аккумулируется при высоких уровнях в постнатальной CNS млекопитающих, показывая, что DHA вовлечена в созревание CNS. У нескольких различных видов пониженные уровни DHA в мозгу и в сетчатке связываются с ослаблением нейронных и зрительных функций. Добавление DHA может быть полезным при лечении депрессии, шизофрении, гиперактивности, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, дегенеративных заболеваний сетчатки и пероксисомальных расстройств (Horrocks and Farooqui, Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty acids, 2004, 70, 361). Пищевые DHA могут также быть полезными при лечении атеросклероза, воспаления и рака (Horrocks et al., Pharmacol. Res. 1999, 40: 211; Rose, et al., 1999, 83, 217).

Хотя конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 -3 PUFA обладают многими положительными биологическими воздействиями, их терапевтическая ценность является ограниченной, и терапевтическая область, где конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 -3 PUFA являются наиболее перспективными, представляет собой сердечно-сосудистую область, в качестве агента, понижающего уровни триглицеридов. Однако для того, чтобы вызвать гиполипидемию, необходимы высокие дозы полиненасыщенных жирных кислот. Одна из причин этого представляет собой деградацию полиненасыщенных жирных кислот в печени посредством окисления.

Ядерные рецепторы (NR) составляют большое и очень консервативное семейство активируемых лигандами факторов транскрипции, которые регулируют разнообразные биологические процессы, такие как развитие, метаболизм и репродукция. Замечено, что лиганды к этим рецепторам могут использоваться при лечении распространенных заболеваний, таких как атеросклероз, диабет, ожирение и воспалительные заболевания. В этом качестве NR становятся важными мишенями для лекарственных средств, и идентификация новых лигандов NR вызывает большой интерес. Активность множества ядерных рецепторов контролируется посредством связывания малых липофильных лигандов, которые включают гормоны, метаболиты, такие как жирные кислоты, желчные кислоты, оксистерины и ксено- и эндобиотики. Ядерные рецепторы могут связываться как мономеры, гомодимеры или гетеродимеры RXR с ДНК. Существует три типа гетеродимерных комплексов: незанятые гетеродимеры, непермиссивные гетеродимеры, которые могут активироваться только лигандами-партнерами, но не одним лишь лигандом RXR, и пермиссивные гетеродимеры, которые могут активироваться с помощью либо лигандов RXR, либо его рецептора-партнера, и активируются синергетически в присутствии обоих лигандов (Aranda and Pascual, Physiological Reviews, 2001, 81, 1269). В качестве обязательного гетеродимерного партнера для множества ядерных рецепторов (включая рецептор витамина D (VDR), рецептор тироидного гормона (TR), рецептор полностью транс-ретиноевой кислоты (RAR), активируемый пероксисомальным пролифератором рецептор (PPAR), X рецептор печени (LXR) и другие) RXR играет роль главного координатора множества путей ядерных рецепторов.

Лиганды, которые регулируют гетеродимерные партнеры RXR, могут грубо разделяться на два подмножества. Одно подмножество содержит обладающие высоким сродством, сильно специфичные лиганды стероидов/гормонов (VDR и TR) и действуют как эндокринные модуляторы. Другое подмножество связывается с имеющимися в избытке липидными лигандами, обладающими более низким сродством (PPAR, LXR), и, видимо, действуют частично как липидные биосенсоры. Гены, регулируемые гетеродимерами RXR, включают гены, вовлеченные в разнообразные клеточные процессы, включая регуляцию клеточного цикла и дифференциацию. Они также регулируют гены, вовлеченные в перенос, биосинтез и метаболизм липидов (Goldstein, J.T. et al., Arch. Biochem. and Biophys., 2003, 420, 185).

Родственный лиганд RXR представляет собой 9-цис-ретиноевую кислоту, молекулу, которая также связывается с RAR и трансактивирует их с очень сходным сродством и эффективностью. С другой стороны, полностью транс-ретиноевая кислота, родственный лиганд RAR, не связывается с рецептором RXR.

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Имеются доказательства, что лиганды RXR могут функционировать как сенсибилизаторы инсулина и могут уменьшать гипергликемию, гиперинсулинемию и гипертриглицеридемию у мышей ob/ob и db/db (Mukherjee et al., Nature, 1997, 386, 407). Сообщается также, что хроническое введение агонистов RXR крысам Zucker fa/fa уменьшает потребление пищи и увеличение массы тела, понижает концентрации инсулина в плазме, в то же время поддерживая нормогликемию (Liu, et al., Int. J. Obesity., 2000, 997; Ogilvie, K. et al., Endocrinology, 2004, 145, 565).

В 2000 году сообщалось, что DHA, выделенная из мозга мышей, селективно активирует RXR в анализах на основе клеток (Urquiza et al., Science 2000, 290, 2140, WO 01/73439). В этих исследованиях DHA не активирует RAR. После этого сообщалось, что несколько ненасыщенных жирных кислот, включая DHA, арахидоновую кислоту и олеиновую кислоту, могут специфично связывать и активировать LBD (домен связывания лиганда) RXRконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 и по этой причине действуют как лиганды in vivo этого рецептора (Lengquist J., et. al. Molecular & Cellular Proteomics 3, 2004, 692). В исследованиях, опубликованных Fan et al., показано, что DHA служит в качестве специфичного лиганда для активирования RXRконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 по отношению к n-6 PUFA в колоноцитах (Carcinogenesis, 2003, 24, 1541).

Хотя агонисты RXR известны, и эти соединения исследованы на различных биологических системах, литература не описывает использование модифицированных PUFA в качестве сильнодействующих лигандов для RXR.

Фактор транскрипции NF-конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 B представляет собой индуцируемый эукариотический фактор транскрипции семейства rel. Он представляет собой главный компонент каскада стрессовых реакций, который регулирует активирование генов раннего отклика, вовлеченных в экспрессию воспалительных цитокинов, молекул адгезии, белков теплового шока, циклооксигеназ, липоксигеназ и окислительно-восстановительных ферментов. Zhao, G. et al. (Biochemical and Biophysical Research. Comm., 2005, 909) предполагают, что противовоспалительные воздействия PUFA в клетках моноцитов человека THP-1 частично опосредуются посредством ингибирования активирования NF-конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 B через активирование PPAR-конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 . Другие предполагают, что противовоспалительное воздействие PUFA опосредуется через зависимое от PPAR-конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 ингибирование активирования NF-конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 B.

Рецептор-селективные лиганды являются высокоприоритетными при поиске промежуточных продуктов для лекарственных средств на основе NR, поскольку нативные лиганды NR дают системные побочные воздействия и токсичность из-за отсутствия у них специфичности связывания.

9-цис-ретиноевая кислота регулирует разнообразные биологические функции через механизм, который включает связывание как RXR, так и RAR. Эти рецепторы вовлечены во множество различных функций. Их далеко идущие биологические воздействия мотивируют поиск RAR- или RXR-селективных лигандов. Неселективные ретиноидные лиганды при использовании в качестве лекарственных средств имеют побочные воздействия, такие как тератогенность и токсичность для кожи и слизистых, которые значительно уменьшаются, когда используются специфичные к RXR агонисты. Кроме того, показано, что под действием RXR-селективных агонистов может осуществляться опухолеспецифичный апоптоз. Селективные агонисты RXR могут предложить альтернативный подход для лечения метаболических расстройств. Таким образом, имеется необходимость в легкодоступных RXR-селективных лигандах, которые могут обеспечить рассмотренные выше преимущества без побочных воздействий неселективных лигандов.

Поскольку многие ядерные рецепторы распределяются по-разному в различных тканях, является важным получение лигандов, которые способны in vivo нацеливаться на указанные клетки, чтобы связывать и активировать целевой рецептор.

Сущность изобретения

Одной из целей настоящего изобретения является создание липидных соединений, имеющих фармацевтическую активность.

Эта цель достигается с помощью липидного соединения в соответствии с формулой (I):

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

где

- R1 и R2 являются одинаковыми или различными и могут быть выбраны из группы заместителей, состоящей из атома водорода, алкильной группы, атома галогена и алкокси группы;

- X представляет собой COR3 или CH2OR 4, где

- R3 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, алкокси и амино,

- где Х дополнительно включает производные карбоновой кислоты, когда R3 представляет собой гидрокси; и

- R4 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила или ацила,

- Y представляет собой C9 -C21 алкен с одной или несколькими двойными связями с E- или Z-конфигурацией;

или любого его фармацевтически приемлемого комплекса, сольвата или пролекарства.

В частности, настоящее изобретение относится к липидным соединениям с E-конфигурацией в соответствии с формулой (II):

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Когда X представлен формулой COR 3 и R3 представляет собой гидрокси, настоящее изобретение также относится к производным карбоновых кислот. Например, такие производные карбоновой кислоты могут быть выбраны из группы, состоящей из фосфолипида или моно-, ди- или триглицерида.

В липидном соединении по настоящему изобретению R 1 и R2 в формуле (I) являются одинаковыми или различными и могут быть выбраны из группы заместителей, состоящей из атома водорода, C1-C7 алкильной группы, C1-C7 алкокси группы и атома галогена.

Предпочтительно, R1 и R2 являются одинаковыми или различными и выбраны из группы заместителей, состоящей из атома водорода, C1-C3 алкильной группы, C1-C3 алкокси группы и атома галогена. Более предпочтительно, R1 и R2 являются одинаковыми или различными и выбраны из метильной группы, этильной группы и атома водорода.

Когда R1 и/или R2 представляют собой атомы галогена, предпочтительным является атом фтора. В липидном соединении по настоящему изобретению X может быть представлен формулой COR3. В таких случаях R3 может представлять собой C1-C7 -алкокси группу, или, более конкретно, C1-C3 -алкокси группу. Альтернативно, R3 представляет собой гидрокси группу.

В альтернативных вариантах осуществления X представлен формулой CH2OR4. В таких вариантах осуществления R4 может представлять собой C1-C7-алкильную группу или, более конкретно, C1-C3-алкильную группу. Альтернативно, R4 представляет собой C1-C7 ацильную группу, в частности C1-C3 ацильную группу.

В липидном соединении в соответствии с настоящим изобретением двойная связь между атомами углерода 2 и 3 предпочтительно находится в E-конфигурации.

В вариантах осуществления настоящего изобретения, где R1 и R2 являются различными и один из них представляет собой C1-C3 алкокси, а другой представляет собой водород, двойная связь между атомами углерода 2 и 3 может находиться в Z-конфигурации.

Как определено в общей формуле (I), Y может представлять собой C9-C 21 алкен с одной или несколькими двойными связями с E- или Z-конфигурацией. В частности, Y представляет собой C 14-C19 алкен с 2-6 двойными связями. В вариантах осуществления Y представляет собой C14-C19 алкен с 2-6 двойными связями в Z- конфигурации, чередующимися с метиленовыми группами. Альтернативно, Y является незамещенным. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения липидное соединение содержит двойную связь углерод-углерод в конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 -3 положении Y.

Липидные соединения по настоящему изобретению могут разделяться на категории в соответствии с количеством конъюгированных систем, представленных с помощью целого числа n в скобках в формуле (I) или (II). Как определено, n может изменяться в пределах между 0 и 2.

Когда n=0, липидное соединение по настоящему изобретению относится к формуле (III):

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Кроме того, липидные соединения, представленные формулой (III) по настоящему изобретению, могут разделяться на подкатегории в виде следующих предпочтительных групп:

IIIa: X=COR3

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 X=COR3, где R3 представляет собой гидрокси группу или C1-C3 алкокси группу;

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 R1 и R2 являются одинаковыми или различными и выбраны из атома водорода, C1-C3 алкильной группы, C1-C3 алкокси группы и атома галогена и

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 Y представляет собой C13-C19 алкен, имеющий 2-6 двойных связей.

IIIb: X=COR 3, R1 конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 R2

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 X=COR3, где R3 представляет собой гидрокси группу или C1-C2 алкокси группу;

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 R1 и R2 являются различными, и один из них представляет собой атом водорода, а другой C1 -C2 алкильную группу или C1-C2 алкокси группу; и

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 Y представляет собой C17-C19 алкен, имеющий 3-5 двойных связей.

Предпочтительные соединения формулы (III) и подгрупп IIIa или IIIb представляют собой следующие липидные соединения 1-4, 6-8 и 26:

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

IIIc: X=CH2OR 4

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 X=CH2OR4, где R4 представляет собой водород или C1-C3 ацильную группу;

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 R1 и R2 являются одинаковыми или различными и выбраны из атома водорода, C1-C3 алкильной группы, C1-C3 алкокси группы и атома галогена и

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 Y представляет собой C13-C19 алкен, имеющий 2-6 двойных связей.

IIId: X=CH 2OR4, R1 конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 R2

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 X=CH2OR4, где R4 представляет собой водород; и

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 R1 и R2 являются различными, и один из них представляет собой атом водорода, а другой C1 -C2 алкильную группу или C1-C2 алкокси группу;

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 Y представляет собой C17-C19 алкен, имеющий 3-5 двойных связей.

Предпочтительные соединения формулы (III) и подгрупп IIIc и IIId представляют собой следующие липидные соединения 5, 9 и 27:

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Когда n=1, липидное соединение по настоящему изобретению относится к формуле (IV):

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Кроме того, липидные соединения, представленные формулой (IV) по настоящему изобретению, могут разделяться на подкатегории в виде следующих предпочтительных групп:

IVa: X=COR3

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 X=COR3, где R3 представляет собой гидрокси группу или C1-C3 алкокси группу;

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 R1 и R2 являются одинаковыми или различными и выбраны из атома водорода, C1-C3 алкильной группы и атома галогена; и

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 Y представляет собой C11-C17 алкен, имеющий 2-6 двойных связей.

IVb: X=COR 3, R1 конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 R2

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 X=COR3, где R3 представляет собой гидрокси группу или C1-C2 алкокси группу; и

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 R1 и R2 являются различными, и один из них представляет собой атом водорода, а другой C1 -C2 алкильную группу;

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 Y представляет собой C15-C17 алкен, имеющий 3-5 двойных связей.

Предпочтительные соединения формулы (IV) и подгрупп IVa и IVb представляют собой следующие липидные соединения 10-11, 17-18, 20 и 22.

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

IVc: X=COR3, R1=R2

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 X=COR3, где R3 представляет собой гидрокси группу или C1-C2 алкокси группу;

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 R1 и R2 представляют собой водород; и

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 Y представляет собой C11-C17 алкен, имеющий 2-6 двойных связей.

IVd: X=COR 3, R1=R2

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 X=COR3, где R3 представляет собой гидрокси группу или C1-C2 алкокси группу;

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 R1 и R2 представляют собой водород; и

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 Y представляет собой C15-C17 алкен, имеющий 4-5 двойных связей.

Предпочтительные соединения формулы (IV) и подгрупп IVc и IVd представляют собой следующие липидные соединения 12-15:

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

IVe: X=CH2OR 4

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 X=CH2OR4, где R4 представляет собой атом водорода или C1-C3 ацильную группу;

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 R1 и R2 являются одинаковыми или различными и выбраны из атома водорода, C1-C3 алкильной группы и атома галогена; и

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 Y представляет собой C11-C17 алкен, имеющий 2-6 двойных связей.

IVf: X=CH 2OR4, R1 конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 R2

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 X=CH2OR4, где R4 представляет собой водород;

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 R1 и R2 являются различными, и один из них представляет собой атом водорода, а другой C1 -C2 алкильную группу; и

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 Y представляет собой C15-C17 алкен, имеющий 3-5 двойных связей.

Предпочтительные соединения формулы (IV) и подгрупп IVe и IVf представляют собой следующие липидные соединения 19, 21 и 23:

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

IVg: X=CH2OR 4, R1=R2

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 X=CH2OR4, где R4 представляет собой водород;

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 R1 и R2 являются одинаковыми и представляют собой атомы водорода; и

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 Y представляет собой C11-C17 алкен, имеющий 2-6 двойных связей.

IVh: X=CH 2OR4,R1=R 2

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 X=CH2OR4, где R4 представляет собой водород;

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 R1 и R2 являются одинаковыми и представляют собой атомы водорода; и

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 Y представляет собой C17 алкен, имеющий 5 двойных связей.

Предпочтительное соединение формулы (IV) и подгрупп IVg и IVh представляет собой следующее липидное соединение 16:

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Когда n=2, липидное соединение по настоящему изобретению относится к формуле (V)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Кроме того, липидные соединения, представленные формулой (V) по настоящему изобретению, могут разделяться на подкатегории в виде следующих предпочтительных групп:

Va: X=COR3

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 X=COR3, где R3 представляет собой гидрокси группу или C1-C3 алкокси группу;

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 R1 и R2 являются одинаковыми или различными и выбраны из атома водорода, C1-C3 алкильной группы и атома галогена; и

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 Y представляет собой C9-C16 алкен, имеющий 1-4 двойных связи.

Vb: X-COR 3, R1 конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 R2

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 X=COR3, где R3 представляет собой гидрокси группу или C1-C2 алкокси группу;

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 R1 и R2 являются различными, и один из них представляет собой атом водорода, а другой C1 -C2 алкильную группу; и

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 Y представляет собой C15 алкен, имеющий 4 двойных связи.

Предпочтительные соединения формулы (V) и подгрупп Va и Vb представляют собой следующие липидные соединения 24 и 25:

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Настоящее изобретение также относится к способу получения липидного соединения в соответствии с любой из формул (I)-(V) настоящего изобретения.

Кроме того, настоящее изобретение относится к липидному соединению в соответствии с любой из формул (I)-(V) для применения в качестве лекарственного средства или для диагностических целей, например, для позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ).

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей липидное соединение в соответствии с любой из общих формул (I)-(V). Фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель или любое их сочетание, и соответствующим образом предназначается для перорального введения. Соответствующая ежедневная доза липидного соединения в соответствии с любой из формул (I)-(V) составляет от 5 мг до 10 г указанного липидного соединения; от 50 мг до 1 г указанного липидного соединения или от 50 мг до 200 мг указанного липидного соединения.

Настоящее изобретение также относится к липидной композиции, содержащей липидное соединение в соответствии с любой из формул (I)-(V). Соответственно, по меньшей мере, 80% масс., или, по меньшей мере, 90% масс., или, по меньшей мере, 95% масс. липидной композиции состоит из указанного липидного соединения. Липидная композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый антиоксидант, например токоферол.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению липидного соединения в соответствии с любой из формул (I)-(V) для получения лекарственного средства для

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 активирования или модулирования, по меньшей мере, одной из изоформ конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 , конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 и/или конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 активируемого пероксисомальным пролифератором рецептора (PPAR) человека;

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 активирования или модулирования RXR;

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 ингибирования или регулирования NF-конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 B;

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 лечения и/или предотвращения воспалительного заболевания или состояния;

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 понижения уровня инсулина в плазме, глюкозы в крови и/или триглицеридов в сыворотке;

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 предотвращения и/или лечения повышенных уровней триглицеридов, уровней холестерина LDL (липопротеинов низкой плотности) и/или уровней холестерина VLDL (липопротеинов сверхнизкой плотности);

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 предотвращения и/или лечения гиперлипидемического состояния, например гипертриглицеридемии (HTG);

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 лечения и/или предотвращения ожирения или состояния с избыточной массой тела;

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 лечения и/или предотвращения резистентности периферических тканей к инсулину и/или диабетического состояния;

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 уменьшения массы тела и/или для предотвращения увеличения массы тела;

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 лечения и/или предотвращения жирового заболевания печени, например неалкогольного жирового заболевания печени (NAFLD);

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 лечения резистентности к инсулину, гиперлипидемии и/или ожирения или состояния с избыточной массой тела; и

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 лечения и/или предотвращения диабета типа 2.

Настоящее изобретение также относится к липидным соединениям в соответствии с любой из формул (I)-(V) для лечения и/или предотвращения состояний, перечисленных выше.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения и/или предотвращения состояний, перечисленных выше, включающих введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически активного количества липидного соединения в соответствии с любой из формул (I)-(V).

Подробное описание настоящего изобретения

Неожиданно обнаружили, что новые полиненасыщенные производные, представленные общими формулами (I)-(V), имеют большее сродство к ядерным рецепторам семейства PPAR по сравнению с DHA и EPA. Производные дают агонисты RXR, более сильнодействующие, чем DHA.

RXR/PPAR представляет собой пермиссивный гетеродимер, который синергически активируются в присутствии обоих лигандов. Поскольку новые соединения по настоящему изобретению являются лигандами как для PPAR, так и для RXR, они могут действовать как агонисты двойного действия. Поскольку различные PUFA аккумулируются по-разному в различных тканях, эти модифицированные PUFA имеют потенциал для того, чтобы быть тканеспецифичными лигандами для ядерных рецепторов.

В дополнение к тому, что они являются лучшими лигандами для рецепторов PPAR и RXR, производные по настоящему изобретению не деградируются легко с помощью путей конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 - и конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 -окисления, как природные PUFA, из-за заместителя в конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 - или конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 -положении.

Новые соединения могут использоваться в терапии либо по одному, либо в сочетании с другими лигандами к PPAR с высоким сродством. В этом случае производное PUFA будет действовать как лиганд для RXR, синергически увеличивая влияние лиганда PPAR на транскрипцию гена.

В дополнение к этому предусматриваются новые соединения, которые приобретают функциональность ретиноидов: ретинола и ретиналя. Эти соединения представляют собой пролекарста, которые активируются in vivo с помощью путей окисления.

Номенклатура и терминология

Липидные соединения по настоящему изобретению являются замещенными по атому углерода 2 и/или 3, отсчитывая от функциональной группы, обозначенной X в формулах (I)-(V). Такие замещения могут называться "альфа-замещение" или "бета-замещение". В липидных соединениях по настоящему изобретению существует двойная связь между атомами углерода 2 и 3, которая предпочтительно находитсяв E-конфигурации.

Как здесь используется, термин "положение конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 -3" означает, что первая двойная связь существует как третья связь углерод-углерод от конца конечной CH3 (конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 ) углеродной цепи.

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

В химии нумерация атомов углерода начинается с конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 -конца. Жирные кислоты представляют собой углеводороды с прямой цепью, имеющие карбоксильную (COOH) группу на одном конце (конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 ) и (обычно) метильную группу на другом (конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 ) конце.

Как здесь используется, выражение "двойные связи, чередующиеся с метиленовой группой" относится к случаю, когда метиленовая группа располагается между отдельными двойными связями углеродной цепи в липидном соединении.

В соединении в соответствии с настоящим изобретением указанная алкильная группа может быть выбрана из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и н-гексила; указанный атом галогена может представлять собой фтор; указанная алкокси группа может быть выбрана из группы, состоящей из метокси, этокси, пропокси, изопропокси, втор-бутокси, OCH2CF3 и OCH2CH2 OCH3;

Здесь, указанная ацильная группа представляет собой соединение формулы:

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

где A представляет собой C1 -C7 алкил.

Основной объект настоящего изобретения представляет собой липидное соединение формулы (I):

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

где

- R1 и R2 являются одинаковыми или различными и могут быть выбраны из группы заместителей, состоящей из атома водорода, алкильной группы, атома галогена и алкокси группы;

- X представляет собой COR3 или CH2OR 4, где

- R3 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, алкокси и амино,

- где Х дополнительно включает производные карбоновой кислоты, когда R3 представляет собой гидрокси; и

- R4 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила или ацила,

- Y представляет собой C921алкен с одной или несколькими двойными связями с E- или Z-конфигурацией;

или любой его фармацевтически приемлемый комплекс, сольват или пролекарство.

Предпочтительно, липидное соединение по настоящему изобретению представляет собой E-изомер и представлено формулой (II):

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Когда n=0, липидное соединение по настоящему изобретению представлено формулой (III):

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Когда n=1, липидное соединение по настоящему изобретению представлено формулой (IV):

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Когда n=2, липидное соединение по настоящему изобретению представлено формулой (V):

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Соединения, указанные выше, могут разделяться на подкатегории на основе того, представляет ли собой X COR3 или CH2OR4, на основе заместителей R1 и R2, и того, являются ли R1 и R2 различными или одинаковыми, а также на основе длины и количества двойных связей цепи Y. Особенно предпочтительные соединения представляют собой соединения (1)-(27), перечисленные выше.

Предпочтительные липидные соединения в соответствии с настоящим изобретением могут также разделяться на следующие категории A-1, A-2, B-1 и B-2.

Категория A-Z- и/или E-изомеры

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Общая формула (I)

Z- и E-изомеры соединений, описанных общей формулой (I), могут выделяться из смесей с помощью различных технологий разделения. Флэш-хроматография (силикагель) представляет собой распространенную технологию разделения. Z- и E-изомеры соединений, описанных общей формулой, выше, могут выделяться в форме сложных эфиров карбоновых кислот, другие, как карбоновые кислоты или как спирты, с помощью флэш-хроматографии. Карбоновые кислоты могут повторно этерифицироваться посредством использования первичных спиртов и кислотного катализатора (H2SO4, HCl, BF3). Спирты могут окисляться с получением карбоновой кислоты.

Категория A-1, Z- и/или E-изомеры, n=0, X=COR3

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Для всех примеров в этой категории, (30), (32) и (33): n=0

X = этилкарбоксилат

Этил (2Z/E,11E,14E,17E)-2-этил-эйкоза-2,11,14,17-тетраеноат (30)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Этил (2Z/E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-этокси-докоза-2,7,10,13,16,19-гексаеновая кислота (32)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Этил (2Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-этокси-докоза-2,7,10,13,16,19-гексаеновая кислота (33)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Категория A-2, Z- и/или E-изомеры, n=0, X=CH2OR4

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Для всех примеров в этой категории, (29), (31) и (34):

n=0

R 4=H

(полностью Z)-2-этил-эйкоза-2,11,14,17-тетраен-1-ол (31)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

(полностью Z)-3-метил-докоза-2,7,10,13,16,19-гексаен-1-ол (29)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

(полностью Z)-2-этокси-докоза-2,7,10,13,16,19-гексаен-1-ол (34)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Категория A-1, n=1, X=COR 3 и X=CH2OR4

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Для всех примеров в этой категории, (35), (36), (37), (38), (39) и (40): n=1

Этил (2Z,4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-этил-эйкоза-2,4,8,11,14,17-гексаноат (35)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

(2Z,4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-этил-эйкоза-2,4,8,11,14,17-гексаен-1-ол (36)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Этил (2E/Z,4E,13Z,16Z,19Z)-3-метил-докоза-2,4,13,16,19-пентаеноат (37)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

(2Z,4E,13Z,16Z,19Z)-3-метил-докоза-2,4,13,16,19-пентаен-1-ол (38)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

(2Z,4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-этил-докоза-2,4,7,10,13,16,19-пентаен-1-ол (39)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Этил (2Z/2E,4E,13Z,16Z,19Z)-2-этил-докоза-2,4,13,16,19-гептаеноат (40)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Категория B: E-изомеры

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Общая формула (II), где предпочтительно

Y=C921алкен с одной или несколькими двойными связями с E- или Z-конфигурацией. X = гидроксиметил (-CH2OH), карбальдегид (-C(O)H), или карбоновая кислота, или ее производное, карбоксилат, ангидрид карбоновой кислоты или карбоксамид. Каждый из R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода, атом фтора, алкокси группу или алкильную группу.

Категория B-1; E-изомеры, n=0-2 и X=COR 3

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Категория B-2; E-изомеры, n=0-2 и X=CH2OR4

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Категория B-1; n=0, X=COR 3 и R=OCH2CH3

Для всех примеров в этой категории, (1), (3), (6) и (8):

n=0

X = этилкарбоксилат

Этил (2E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-метил-докоза-2,7,10,13,16,19-гексаеноат (1)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Этил (2E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-3-метил-докоза-2,7,10,13,16,19-гексаеноат (3)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Этил (2E,11Z,14Z,17Z)-2-метил-эйкоза-2,11,14,17-тетраеноат (6)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Этил (2E,5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-метил-икоза-2,5,8,11,14,17-гексаеноат (8)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Категория B-1: n=0, X=COR 3 и R3=OH

Для всех примеров в этой категории, (2), (4), (7) и (26):

n=0

R3 = гидрокси (OH)

(2E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-метил-докоза-2,7,10,13,16,19-гексаеновая кислота (2)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

(2E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-3-метил-докоза-2,7,10,13,16,19-гексаеновая кислота (4)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

(2E,11E,14E,17E)-2-метил-эйкоза-2,11,14,17-тетраеновая кислота (7)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

(2Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-этокси-докоза-2,7,10,13,16,19-гексаеновая кислота (26)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Категория В-2, n=0, X=CH 2OR4 и R4=H

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Для всех примеров в этой категории; (5), (9) и (27):

n=0

Заместитель представляет собой алкил или этокси.

(2E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-3-метил-докоза-2,7,10,13,16,19-гексаен-1-ол (5)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

(2E,11Z,14Z,17Z)-2-этил-эйкоза-2,11,14,17-тетраен-1-ол (9)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

2E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-этокси-докоза-2,7,10,13,16,19-гексаен-1-ол (27)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Категория B-1, E-изомеры, n=1

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Формула (IV)

n=1

Категория B-1, n=1 и X=COR3 и R3=OCH2CH3

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Для всех примеров в этой категории, (10), (12), (14), (17) и (22):

n=1

X=COR3

R3=OCH2 CH3

Этил (2E,4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-метил-икоза-2,4,8,11,14,17-гексаеноат (10)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Этил (2E,4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-2,4,6,11,14,17-гексаеноат (12)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Этил (2E,4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-2,4,7,10,13,16,19-гептаеноат (14)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Этил-(2E,4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-этил-эйкоза-2,4,8,11,14,17-гексаноат (17)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Этил (2E,4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-этил-докоза-2,4,7,10,13,16,19-гептаеноат (22)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Категория B-1, E-изомеры, n=1 и X=COR3 и R3=OH

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Для всех примеров в этой категории, (11), (13), (15), (18) и (20):

n=1

X=COOH

(2E,4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-метил-икоза-2,4,8,11,14,17-гексаеновая кислота (11)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

(2E,4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-2,4,8,11,14,17-гексаеновая кислота (13)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

(2E,4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-2,4,7,10,13,16,19-гептаеновая кислота (15)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

(2E,4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-этил-икоза-2,4,8,11,14,17-гексаеновая кислота (18)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

(2E,4E,13Z,16Z,19Z)-3-метил-докоза-2,4,13,16,19-пентаеновая кислота (20)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Категория B-2, E-изомеры, n=1, X-CH2OR4 и R4 =H

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Для всех примеров в этой категории, (16), (19), (21) и (23):

n=1

X=CH2OR4

R4 = водород (H)

(2E,4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-2,4,7,10,13,16,19-гептаен-1-ол (16)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

(2E,4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-этил-икоза-2,4,11,14,17-гексаен-1-ол (19)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

(2E,4E,13Z,16Z,19Z)-3-метил-докоза-2,4,13,16,19-пентаен-1-ол (21)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

(2E,4E,13Z,16Z,19Z)-2-этил-докоза-2,4,13,16,19-гептаен-1-ол (23)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Категория B, транс-изомеры, n=2

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Формула (V)

n=2

Категория B-1, n=2, X=COR3 и R3=OCH2CH3

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Для примера в этой категории (24):

n=2

X=COR3

R3=OCH2CH3

Этил (2E,4E,6E,10Z,13Z,16Z,19Z)-3-метил-докоза-2,4,6,10,13,16,19-гептаеноат (24)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Категория В-1, n=2, X=COR 3 и R3=OH

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Для примера в этой категории (25):

n=2

X=COR3

R3 = гидроксил (OH)

(2E,4E,6E,10Z,13Z,16Z,19Z)-3-Метил-докоза-2,4,6,10,13,16,19-гептаеновая кислота

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Необходимо понять, что настоящее изобретение охватывает любые возможные фармацевтически приемлемые комплексы, сольваты или пролекарства липидных соединений формул (I)-(V).

"Пролекарства" представляют собой вещества, которые могут иметь или не иметь фармакологическую активность сами по себе, но могут вводиться (например, перорально или парентерально) и после этого подвергаться биологическому активированию (например, метаболизации) в организме с образованием агента по настоящему изобретению, который является фармакологически активным.

Когда X представляет собой карбоновую кислоту, настоящее изобретение также включает производные карбоновых кислот. Например, такие производные карбоновой кислоты могут быть выбраны из группы, состоящей из фосфолипида или моно-, ди- или триглицерида.

Кроме того, соли карбоновых кислот также включены в настоящее изобретение. Соответствующие фармацевтически приемлемые соли карбокси групп включают соли металлов, таких, например, как алюминий, соли щелочных металлов, таких как литий, натрий или калий, соли щелочноземельных металлов, таких как кальций или магний, и соли аммония или замещенного аммония.

"Фармацевтически активное количество" относится к количеству, которое будет приводить к желаемым фармакологическим и/или терапевтическим воздействиям, то есть к количеству липидного соединения, которое является эффективным для достижения предполагаемой цели. Хотя потребности индивидуальных пациентов могут изменяться, определение оптимальных диапазонов эффективных количеств липидного соединения находится в пределах знаний, характерных для данной области. Как правило, режим дозирования для лечения состояния с помощью соединений и/или композиций по настоящему изобретению выбран в соответствии с разнообразными факторами, включая тип, возраст, массу, пол, диету и медицинское состояние пациента.

Под "лекарственным средством" подразумевается липидное соединение в соответствии с любой из формул (I)-(V), в любой форме, пригодной для использования в медицинских целях, например, в форме медицинского продукта, фармацевтической композиции или продукта, диетического продукта, пищевой начинки или пищевой добавки.

"Лечение" включает любое терапевтическое применение, которое может принести пользу человеку или млекопитающему, не являющемуся человеком. Как медицинское, так и ветеринарное лечение находится в рамках настоящего изобретения. Лечение может относиться к существующему состоянию, или оно может быть профилактическим.

Липидные соединения формул (I)-(V) могут использоваться сами по себе, но, как правило, будут вводиться в форме фармацевтической композиции, в которой соединения формул (I)-(V) (активный ингредиент) находятся в ассоциации с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем (включая их сочетания).

Приемлемые носители, наполнители и разбавители для терапевтического использования хорошо известны в области фармацевтики и могут быть выбраны в связи с предполагаемым способом введения и стандартной фармацевтической практикой. Примеры включают связующие, смазывающие вещества, суспендирующие агенты, агенты для нанесения покрытий, солюбилизирующие агенты, консервирующие агенты, смачивающие агенты, эмульсификаторы, подсластители, красители, ароматизирующие агенты, отдушки, буферы, суспендирующие агенты, стабилизирующие агенты и/или соли.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно предназначена для перорального введения человеку или животному. Фармацевтическая композиция может также предназначаться для введения с помощью любого другого способа, в котором активные ингредиенты могут эффективно поглощаться и использоваться, например внутривенно, подкожно, внутримышечно, интраназально, ректально, вагинально или местно.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция формируется в форме капсулы, которая также может представлять собой микрокапсулу, генерирующую порошок, или саше. Капсула может ароматизироваться. Этот вариант осуществления также включает такую капсулу, где как капсула, так и инкапсулированная композиция в соответствии с настоящим изобретением является ароматизированной. Посредством ароматизации капсула становится более привлекательной для потребителя. Для рассмотренных выше терапевтических применений вводимая доза будет, разумеется, изменяться вместе с используемым соединением, со способом введения, желаемым лечением и показанным расстройством.

Фармацевтическая композиция может приготавливаться с получением ежедневной дозы, например, от 5 мг до 10 г от 50 мг до 1 г; или от 50 мг до 200 г липидного соединения. Под ежедневным дозированием подразумевается дозирование в течение 24 часов.

Вводимая доза будет, разумеется, изменяться вместе с используемым соединением, способом введения, желаемым лечением и показанным расстройством. Как правило, врач будет определять реальную дозировку, которая будет наиболее пригодной для индивидуального субъекта. Конкретный уровень дозы и частота дозирования для любого конкретного пациента может изменяться и будет зависеть от разнообразных факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, способ и время введения, скорость выделения, сочетание лекарственных средств, тяжесть конкретного состояния и индивидуума, подвергающегося терапии. Липидное соединение и/или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может вводиться в соответствии с режимом от 1 до 10 раз в день, например один или дважды в день. Для перорального и парентерального введения пациентам-людям уровень ежедневной дозировки агента может находиться в одной или в разделенных дозах.

Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к липидной композиции, содержащей липидное соединение любой из формул (I)-(V). Липидная композиция может содержать от 80 до 100% масс. липидного соединения формул (I)-(V), все проценты массовые относятся к общей массе липидной композиции. Например, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 90%, или, по меньшей мере, 95% масс. липидной композиции состоит из липидных соединений любой из формул (I)-(V).

В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения липидная композиция представляет собой фармацевтическую композицию, пищевую композицию или диетическую композицию.

Липидная композиция может дополнительно содержать эффективное количество фармацевтически приемлемого антиоксиданта, например токоферола или смеси токоферолов, в количестве до 4 мг на г, например от 0,05 до 0,4 мг на г, токоферолов, от общей массы липидной композиции.

Липидные соединения и композиции в соответствии с настоящим изобретением являются пригодными для лечения широкого диапазона заболеваний и состояний, как будет описано более подробно ниже.

Соответственно, липидные соединения в соответствии с любой из формул (I)-(V) могут активировать ядерные рецепторы PPAR (активируемый пероксисомальным пролифератором рецептор), изоформы конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 , и/или конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 , и/или конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 , а также RXR.

Кроме того, липидные соединения в соответствии с настоящим изобретением могут регулировать или ингибировать активность NFконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 B (ядерный фактор каппа B).

Особенно предпочтительные соединения для ингибирования и/или регулирования NFконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 B представляют собой соединения формул (IV) и (V), то есть липидные соединения, представленные с помощью n=1 или n=2. Предпочтительно, R1 является представленным атомом водорода.

Настоящее изобретение также предусматривает применение липидного соединения в соответствии с любой из формул (I)-(V) для производства лекарственного средства для лечения и/или предотвращения воспалительного заболевания или состояния.

Особенно предпочтительные соединения для лечения и/или предотвращения воспалительного заболевания или состояния представляют собой соединения формул (IV) и (V), то есть липидные соединения, представленные с помощью n=1 или n=2. Предпочтительно, R1 является представленным атомом водорода.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к применению липидного соединения в соответствии с любой из формул (I)-(V) для производства лекарственного средства, предназначенного для понижения уровня инсулина в плазме, глюкозы в крови и/или триглицеридов в сыворотке.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению липидного соединения в соответствии с любой из формул (I)-(V) для производства лекарственного средства, предназначенного для предотвращения и/или лечения повышенных уровней триглицеридов, уровней LDL холестерина и/или уровней VLDL холестерина, гиперлипидемического состояния, например, гипертриглицеридемии (HTG), ожирения или состояния с избыточной массой тела, увеличения массы тела, заболевания печени, связанного с жирными кислотами, в частности неалкогольного жирового заболевания печени (NAFLD), резистентности к инсулину, гиперлипидемии, резистентности периферических тканей к инсулину и/или диабетического состояния, в частности диабета типа 2.

Настоящее изобретение также относится к липидным соединениям в соответствии с любой из формул (I)-(V) для лечения и/или предотвращения состояний, перечисленных выше.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способам для лечения и/или предотвращения состояний, перечисленных выше, включающим введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически активного количества липидного соединения в соответствии с любой из формул (I)-(V).

Кроме того, липидные соединения в соответствии с любой из формул (I)-(V) могут использоваться для борьбы с заболеванием, выбранным из атеросклероза, воспалений и ракового заболевания, и с хроническими воспалительными заболеваниями, подобными псориазу, ревматоидному артриту и тому подобное, и с расстройствами мозга (MS, болезнь Альцгеймера).

В дополнение к фармацевтическим применениям липидные соединения в соответствии с любой из формул (I)-(V) могут использоваться в качестве пищевых добавок. По этой причине в дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает пищевой продукт, добавку к пище, пищевую добавку или нутрицевтический препарат, содержащий липидное соединение в соответствии с любой из формул (I)-(V).

Косметические композиции или продукты, содержащие липидные соединения любой из формул (I)-(V), образуют дополнительный аспект настоящего изобретения.

Кроме того, еще в одном из его аспектов настоящее изобретение предусматривает радиоактивно меченные аналоги соединений в соответствии с формулой (1). Такие радиоактивно меченные аналоги являются особенно пригодными для использования в диагностических методах, например, при получении изображений ПЭТ.

Многие из промежуточных соединений, сформированных во время получения липидных соединений по настоящему изобретению, сами по себе являются новыми и полезными соединениями, и они образуют дополнительный аспект настоящего изобретения. Конкретные примеры таких промежуточных соединений можно найти в схемах реакций ниже.

Теперь настоящее изобретение будет дополнительно описываться с помощью следующих неограничивающих примеров.

Пример 1

Общий синтез

Липидные соединения общей формулы (I) могут быть получены путем комбинации реакций олефинирования карбонилов, подобных реакциям типа Виттига, реакции Петерсона или реакции Джулиа. Более конкретно: липидные соединения общей формулы (I), где R1 и R 2 представляют собой водород и X представляет собой карбоксилат, получают с помощью следующих способов.

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Реакция альдегида (i) с фосфорил-стабилизированным карбанионом [(RO)2P(O)C-HCO2 R1 (ii) дает в основном (E)-конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 ,конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 -ненасыщенный сложный эфир (iii) как главный продукт. Фосфорил-стабилизированный карбанион может быть генерирован посредством обработки триэтилфосфоноацетата или триметилфосфоноацетата основанием, например гидридом щелочного металла, таким как гидрид натрия, алкоксидом металла, таким как метоксид натрия, металлоорганическим соединением, таким как бутиллитий, амидом металла, таким как литий диизопропиламид, или другими основаниями в растворителе, таком как DME (диметоксиэтан), тетрагидрофуран, бензол, толуол. Реакция может осуществляться при температуре реакции от -78°C до комнатной температуры. Сложный эфир (iii) может гидролизироваться в растворителе, таком как этанол или метанол, до формы карбоновой кислоты посредством добавления основания, такого как гидроксид лития/натрия/калия, в воде при температурах в переделах между 10-90°C. Затем он, если это желательно, может этерифицироваться или амидироваться. Сложный эфир (iii) может восстанавливаться до спирта или альдегида.

Липидные соединения общей формулы (I), где R 1 представляет собой алкильную группу, фтор или алкокси группу, R2 представляет собой водород и X представляет собой карбоксилат, получают с помощью следующих способов.

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Способ является аналогичным стадии 1 за исключением того, что фосфонат замещается в положении 2 алкильной группой, фтором или алкокси группой.

Липидные соединения общей формулы (I), где R2 представляет собой алкильную группу, и R1 представляет собой водород, и X представляет собой карбоксилат, могут быть получены с помощью следующих способов.

Способ 1, реакция Хорнера-Водсворта-Эммонса:

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Способ 2, реакция Петерсона:

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Стадия 3 является аналогичной стадиям 1 и 2, за исключением того, что температура реакции должна быть повышена до 0-80°C.

На стадии 4 энолят конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 -триметилсилилацетата используется для синтеза конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 ,конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 -ненасыщенного сложного эфира (vii) из кетона (vi).

Липидные соединения общей формулы (I), где R 2 представляет собой алкильную группу, и R1 представляет собой водород, и X представляет собой карбоксилат, могут также быть получены с помощью следующих способов.

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Ненасыщенные альдегиды, Y-C(O)H, могут быть получены непосредственно из эфиров карбоновых кислот, из существующих в природе ненасыщенных жирных кислот; альфа-линоленовой кислоты, олеиновой кислоты, сопряженной линолевой кислоты, линолевой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты и тому подобное посредством восстановления с помощью диизобутилалюминий гидрида при -78°C или с помощью двухстадийной процедуры, включающей восстановление до спирта, а затем окисление до альдегида. Альдегиды могут также быть получены посредством деградации полиненасыщенных жирных кислот EPA и DHA, как описано Holmeide et al. (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 2271). В этом случае можно начать с очищенной EPA или DHA, но можно также начать с рыбьего жира, содержащего EPA и DHA в смеси. Причина для этого заключается в том, что DHA реагирует быстрее, чем EPA, в реакции йодолактонизации, с образованием йодо конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 -лактона (Corey et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1983, 3581, Wright et al., J. Org. Chem., 1987, 4399, Kuklev et al., Phytochemistry, 1992, 2401). Альдегиды могут также быть получены из конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 ,конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 -ненасыщенных сложных эфиров, охватываемых настоящим изобретением, посредством восстановления с помощью гидрида диизобутилалюминия при -78°C или с помощью двухстадийной процедуры, включающей восстановление до спирта, а затем окисление до альдегида.

Кетоны могут быть получены из существующих в природе ненасыщенных кислот посредством реакции с двумя эквивалентами алкиллития при -78°C в растворителе, подобном диэтиловому эфиру. Они могут также быть получены из альдегидов, подобных тем, которые уже описаны, посредством реакции с анионом конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 -кето фосфоната, подобного диэтил(2-оксо-пропил)фосфонату.

Липидные соединения общей формулы (I), где X представляет собой карбоновую кислоту, и в форме фосфолипида могут быть получены с помощью следующих способов.

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Ацилирование sn-глицеро-3-фосфохолина (GPC) с помощью активированной жирной кислоты, например, с помощью имидазолидов жирных кислот представляет собой стандартную процедуру при синтезе фосфатидилхолина. Он обычно осуществляется в присутствии аниона ДМСО, с ДМСО в качестве растворителя (Hermetter; Chemistry and Physics of lipids, 1981, 28, 111). Sn-глицеро-3-фосфохолин, как аддукт кадмия (II), может также взаимодействовать с активированной имидазолидом жирной кислотой в присутствии DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена)] с получением фосфатидилхолина соответствующей жирной кислоты (заявка на международный патент номер PCT/GB2003/002582). Ферментативное трансфосфатидилирование может осуществлять преобразование фосфатидилхолина в фосфатидилэтаноламин (Wang et al., J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 10487).

Фосфолипиды, содержащие полиненасыщенные жирные кислоты, могут быть получены различными путями, в основном, посредством химического синтеза фосфолипидов, как описано, посредством ферментативной этерификации и трансэтерификации фосфолипидов или ферментативного трансфосфатидилирования фосфолипидов (Hosokawa, J. Am. Oil Chem. Soc. 1995, 1287, Lilja-Hallberg, Biocatalysis, 1994, 195). Для таких ферментативных применений предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является липидное соединение в соответствии с общей формулой I, где R1 и R2 представляют собой водород.

Липидные соединения общей формулы (I), где X представляет собой карбоновую кислоту и находится в форме триглицерида, могут быть получены с помощью следующих способов. Избыток новой жирной кислоты может связываться с глицерином с использованием диметиламинопиридина (DMAP) и 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфата (HBTU).

Липидные соединения общей формулы (I), где X представляет собой карбоновую кислоту и находится в форме диглицерида, могут быть получены посредством реакции жирной кислоты (2 экв.) с глицерином (1 экв.) в присутствии 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC) и 4-диметиламинопиридина (DMAP).

Липидные соединения общей формулы (I), где X представляет собой карбоновую кислоту и находится в форме моноглицерида, могут быть получены с помощью следующих способов.

Ацилирование 1,2-O-изопропилиден-sn-глицерина с помощью жирной кислоты с использованием DCC и DMAP в хлороформе дает монодиеноилглицерин. Снятие защиты с изопропилиденовой группы может осуществляться посредством обработки защищенного глицерина кислотой (HCl, уксусной кислотой и тому подобное) (O'Brian, J. Org. Chem., 1996, 5914).

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Имеются несколько распространенных способов синтеза для получения моноглицеридов с жирной кислотой в положении 2. Один из способов использует этерификацию жирной кислоты с помощью глицидола в присутствии 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида (EDC) и 4-диметиламинопиридина (DMAP) с получением глицидильного производного. Обработка глицидильного производного с помощью трифторуксусного ангидрида (TFAA) перед транс-этерификацией моноглицерида дает (Parkkari et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 2437).

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Другие распространенные способы получения моно-, ди- и триглицеридов из производных жирных кислот описываются в заявке на международный патент PCT/FR02/02831.

Также является возможным использование ферментативных способов (реакций липазы) для преобразования жирной кислоты в моно-, ди-, триглицерид. 1,3-Региоспецифичная липаза из грибов Mucor miehei может использоваться для получения триглицеридов или диглицеридов из полиненасыщенных жирных кислот и глицерина. Другая липаза, нерегиоспецифичная липаза дрожжей из Candida antartica является очень эффективной при генерировании триглицеридов из полиненасыщенных жирных кислот (Haraldsson, Pharmazie, 2000, 3). Для этого ферментативного применения предпочтительный вариант осуществления по настоящему изобретению представляет собой липидное соединение в соответствии с общей формулой I, где R1 и R2 представляют собой водород.

Синтез/получение липидного соединения в соответствии с настоящим изобретением

Настоящее изобретение будет теперь описано более подробно с помощью следующих примеров, которые не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение.

Кроме того, в следующих далее примерах структуры проверяются с помощью ЯМР. Спектр ЯМР регистрируют в CDCl 3 с помощью прибора Bruker Avance DPX 200 или с помощью Bruker Avance DPX 300. Значения J даны в Гц. Масс-спектр регистрируют с помощью LC/MS Agilent 1100 series, с масс-спектрометром G 1956 A (электрораспыление, 3000 V). Все реакции, осуществляемые в инертной атмосфере, осуществляют в атмосфере азота.

Аббревиатуры

ТГФ - тетрагидрофуран

EtOAc - этилацетат

DBU - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

LAH - литий-алюминий гидрид

BuLi - бутиллитий

NaH - гидрид натрия

т - триплет

с - синглет

д - дублет

кв - квартет

м - мультиплет

ушир.с - уширенный синглет

Пример 1

Этил (2E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-метил-докоза-2,7,10,13,16,19-гексаеноат (1)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Триэтил 2-фосфонопропионат (414 мкл, 1,9 ммоль) добавляют к суспензии гидрида натрия (81 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 2,0 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) при 0°C. Через 30 минут при комнатной температуре смесь охлаждают до 0°C и добавляют (полностью Z)-икоза-5,8,11,14,17-пентаенал (500 мг, 1,7 ммоль) в ТГФ (1 мл). Смесь перемешивают в течение 40 минут при 0°C. Добавляют насыщенный водный раствор NH4 Cl и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют смесью гексан:EtOAc (8:2). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, водой и сушат (MgSO4). Выпаривание растворителей при пониженном давлении, а затем флэш-хроматография на силикагеле (9:1 гексан-EtOAc) дают сложный эфир 1 (550 мг, 85%), (2E:2Z=7:1 (GC)).

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 H(300 МГц): 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3H, CH3 ), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,51 (м, 2Н), 1,84 (д, J=1 Гц, CH 3, 3H), 1,9-2,2 (м, 6Н), 2,7-2,9 (м, 8Н), 4,20 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 5,2-5,5 (м, 10Н), 6,88 (тд, J=7,5 Гц, J=1 Гц, 1H).

Пример 2

(2E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-метил-докоза-2,7,10,13,16,19-гексаеновая кислота (2)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Этил (2E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-метил-докоза-2,7,10,13,16,19-гексаеноат (1) гидролизируют и стереоизомеры разделяют с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (8:2 гексан-EtOAc).

Соединение 2: E-изомер:

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 Н(300 МГц), 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3H, CH3 ), 1,53 (м, 2Н), 1,82 (д, J=1 Гц, СН3, 3Н), 1,9-2,2 (м, 6Н), 2,7-2,9 (м, 8Н), 5,2-5,5 (м, 10Н), 6,91 (тд, J=7,5 Гц, J=1 Гц, 1H); конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 С(75 МГц), 11,93, 14,23, 20,51, 25,50, 25,60, 26,82, 28,29, 28,39, 126,97, 127,26, 127,83, 128,04, 128,06, 128,20, 128,27, 128,51, 129,29, 131,97, 144,87, 173,80.

Соединение 28: Z-изомер: конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 H(300 МГц): 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3H, CH3 ), 1,48 (м, 2H), 1,90 (ушир.д, J=1,4 Гц, 3H, CH3), 2,1-2,3 (м, 4H), 2,53 (м, 2H), 2,7-2,9 (м, 8H), 5,2-5,5 (м, 10H), 6,08 (тд, J=7,4 Гц, J=1,4 Гц, 1H); конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 C(75 МГц) 14,25, 20,48, 20,54, 25,53, 25,62, 26,92, 29,35, 29,45, 126,83, 127,02, 127,89, 128,01, 128,14, 128,17, 128,20, 128,38, 128,54, 129,69, 132,02, 146,45, 173,21.

Пример 3

Получение этил (2E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-3-метил-докоза-2,7,10,13,16,19-гексаеноата (3)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Триэтилфосфоноацетат (288 мкл, 1,4 ммоль) добавляют к суспензии гидрида натрия (58 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 1,4 ммоль) в сухом бензоле (8 мл) при комнатной температуре. Через 30 минут добавляют раствор (полностью Z)-геникоза-6,9,12,15,18-пентаен-2-она (400 мг, 1,3 ммоль) в бензоле (4 мл). Смесь перемешивают в течение 48 часов при комнатной температуре. Добавляют воду и смесь экстрагируют гексаном. Экстракт промывают водой и сушат (MgSO4). Выпаривание растворителей при пониженном давлении, а затем флэш-хроматография на силикагеле (95:5, гексан:EtOAc) дают сложный эфир 3 (270 мг, 53%) в виде масла. 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3 ): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,94 (т, 3H), 1,23 (т, 3H), 1,49-1,57 (м, 2H), 1,99-2,12 (м, 6H), 2,12 (c, 3H), 2,76-2,83 (м, 8H), 4,10 (кв, 2H), 5,30-5,37 (м, 10H), 5,63 (c, 1H); 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl 3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 14,18, 14,25, 18,61, 20,48, 25,46, 25,56, 25,59, 26,63, 27,26, 28,06, 40,33, 59,33, 126,93, 127,78, 128,00 (2 сигнала), 128,16, 128,17, 128,42, 128,47 (2 сигнала), 129,29, 131,92, 159,64, 166,68.

Пример 4

Получение (2E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-3-метил-докоза-2,7,10,13,16,19-гексаеновой кислоты (4)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Этил (2E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-3-метил-докоза-2,7,10,13,16,19-гексаеноат (3) растворяют в метаноле (9 мл) и добавляют LiOH (220 мг, 4,89 ммоль) в воде (3 мл) и смесь нагревают при 50°C в течение 2 часов. Смесь охлаждают и добавляют разбавленную хлористоводородную кислоту до установления рН 2. Экстрагирование диэтиловым эфиром, сушка (MgSO4) и выпаривание растворителей при пониженном давлении дают кислоту 4. Кислоту очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (8:2, гексан:EtOAc); конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 H(300 МГц) 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3H, CH3 ), 1,55 (м, 2H), 2,0-2,2 (м, 6H), 2,15 (д, J=1,3 Гц, 3H, CH 3), 2,7-2,9 (м, 8H), 5,2-5,5 (м, 10H), 5,68 (ушир.c, 1H); конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 C(75 МГц) 14,24, 19,04, 20,53, 25,51, 25,60, 25,62, 25,64, 26,67, 27,28, 40,67, 115,24, 126,99, 127,84, 128,05, 128,11, 128,19, 128,22, 128,53, 128,57, 129,23, 132,00, 163,05, 172,31.

Пример 5

(2E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-3-метил-докоза-2,7,10,13,16,19-гексаен-1-ол (5)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Этил (2E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-3-метил-докоза-2,7,10,13,16,19-гексаеноат (2E:2Z=9:1), (0,40 г, 1,08 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (5 мл) и добавляют по каплям к холодной суспензии LAH (0,045 г, 1,19 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл). Смесь перемешивают при 0°C в инертной атмосфере в течение 30 минут, а затем 18 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь гасят посредством добавления 10% NH4Cl (20 мл) и смесь экстрагируют дважды гептаном (30 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (20 мл) и сушат (Na2SO4). Очистка с помощью флэш-хроматографии (гептан:EtOAc, 4:1) дает 0,16 г (45%) 3-метил-(2E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-2,7,10,13,16,19-гексаен-1-ола в виде бесцветного масла.

Соединение 3, E-изомер: 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,95 (т, 3H), 1,32-1,50 (м, 2H), 1,64 (c, 3H), 1,97-2,09 (м, 6H), 2,76-2,85 (м, 8H), 4,11 (д, J=6,8 Гц, 2H), 5,27-5,42 (м, 11H); 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 14,21, 16,12, 20,50, 25,48 (2 сигнала), 25,58 (3 сигнала), 26,79, 27,59, 39,04, 59,28, 123,42, 126,96, 127,83, 127,94, 127,98, 128,08, 128,16, 128,37, 128,50, 130,23, 131,98; MC (электрораспыление): 351,2 [M+Na]+.

Соединение 29, Z-изомер:

Кроме того, элюирование дает 0,01 г (28%) (полностью Z)-3-метил-докоза-2,7,10,13,16,19-гексаен-1-ола (29) в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,95 (т, 3Н), 1,30-1,50 (м, 2Н), 1,71 (с, 3Н), 2,02-2,09 (м, 6Н), 2,76-2,85 (м, 8Н), 4,09 (д, J=7,1 Гц, 2Н), 5,28 (с, 1Н), 5,31-5,41 (м, 10Н); MC (электрораспыление): 351,2 [M+Na] +.

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Пример 6

Этил (2E,11Z,14Z,17Z)-2-метил-эйкоза-2,11,14,17-тетраеноат (6)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Триэтилфосфонопропионат (386 мкл, 1,8 ммоль) добавляют к суспензии гидрида натрия (72 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 1,8 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) при 0°C. Через 30 минут добавляют раствор (полностью Z)-октадека-9,12,15-триенала (300 мг, 1,15 ммоль) в ТГФ (2 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа при 0°C. Добавляют водный раствор NH4Cl, и смесь экстрагируют EtOAc. Экстракт промывают водой и сушат (MgSO4). Выпаривание растворителей при пониженном давлении, а затем флэш-хроматография на силикагеле (95:5, гексан:EtOAc) дают сложный эфир 6 (180 мг, 45%). конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 H(300 МГц) 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3H, CH3 ), 1,2-1,5 (м, 13Н), 1,80 (с, СН3, 3Н), 2,0-2,2 (м,), 2,78 (т, J=5,8 Гц, 4H), 4,16 (кв, J=7,1 Гц, 2Н, СН2 ), 5,2-5,4 (м, 6Н), 6,73 (дт, J=7,5 Гц, J=1,3 Гц, 1H); конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 C(75 МГц) 12,31, 14,25, 20,53, 25,51, 25,60, 27,20, 28,56, 28,66, 29,178, 29,34, 29,60, 60,33, 127,10, 127,70, 128,26, 130,27, 131,94, 142,37, 168,30.

Пример 7

(2E,11E,14E,17E)-2-метил-эйкоза-2,11,14,17-тетраеновая кислота (7)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Этил (2E,11Z,14Z,17Z)-2-метил-эйкоза-2,11,14,17-тетраеноат (6) (160 мг, 0,46 ммоль) растворяют в метаноле (3 мл), и добавляют LiOH (193 мг, 4,6 ммоль) в воде (3 мл), и смесь нагревают при 50°C в течение 2 часов. Смесь охлаждают и добавляют разбавленную хлористоводородную кислоту до установления рН 2. Экстрагирование диэтиловым эфиром, сушка (MgSO4) и выпаривание растворителей при пониженном давлении дают кислоту 7. Кислоту очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (8:2 гексан-EtOAc); конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 H(300 МГц) 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3H, CH3 ), 1,2-1,5 (м, 10H), 1,81 (c, 3H, CH3), 2,0-2,2 (м, 6H), 2,79 (т, J=5,8 Гц, 4H), 5,2-5,4 (м, 6H), 6,90 (дт, J=7,5 Гц, J=1,3 Гц, 1H); конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 C(75 МГц) 11,93, 14,25, 20,53, 25,51, 25,60, 27,19, 28,40, 28,87, 29,16, 29,31, 29,58, 126,94, 127,10, 127,71, 128,24, 128,25, 130,25, 131,93, 145,41, 173,76.

Пример 8

Этил (2Z/E,11E,14E,17E)-2-этил-эйкоза-2,11,14,17-тетраеноат (30)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

NaH (60% в минеральном масле, 0,080 г, 2,00 ммоль) суспендируют в сухом ТГФ (10 мл) в инертной атмосфере. Суспензию охлаждают до 0°C, добавляют по каплям триэтил 2-фосфонобутират (0,47 мл, 2,00 ммоль) и перемешивают при 0°C в течение 20 минут. К этой смеси добавляют раствор (полностью Z)-октадека-9,12,15-триенала (PRB-73, 0,35 г, 1,33 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Смесь разбавляют диэтиловым эфиром (25 мл), промывают водой (20 мл) и сушат (Na2SO 4). Очистка с помощью флэш-хроматографии (гептан:EtOAc, 98:2) дает 0,47 г (99%) указанного в заголовке соединения 30 (2E:2Z=смесь 1:1).

1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3):

E-изомер: конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,91-1,04 (м, 6H), 1,23-1,41 (м, 13H), 2,01-2,26 (м, 8H), 2,76-2,81 (м, 4H), 4,17 (кв, 2H), 5,28-5,41 (м, 6H), 6,86 (т, J=7,53 Гц, 1H).

Z-изомер: конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,91-1,04 (м, 6H), 1,23-1,41 (м, 13H), 2,01-2,26 (м, 8H), 2,76-2,81 (м, 4H), 4,17 (кв, 2H), 5,28-5,41 (м, 6H), 5,80 (т, J=7,39 Гц, 1H).

13C-ЯМР (50 МГц, CDCl 3):

Z- и E-изомер: конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 13,65, 13,94, 14,26 (два сигнала), 20,01, 20,54, 25,51, 25,60, 27,23 (два сигнала), 27,54, 28,33, 28,87, 29,18, 29,23, 29,30, 29,38, 29,51, 29,63, 59,63, 60,22, 127,10, 127,65, 127,70, 128,25 (два сигнала), 130,27, 130,33, 131,93, 133,63, 133,93, 140,30, 142,01, 168,35 (два сигнала).

MC (электрораспыление): 383,8 [M+Na]+.

Пример 9

(2E,11Z,14Z,17Z)-2-этил-эйкоза-2,11,14,17-тетраен-1-ол (9)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Суспензию LAH (0,027 г, 0,70 ммоль) в сухом ТГФ (7 мл) охлаждают до 0°C в инертной атмосфере и добавляют по каплям раствор этил (2E/Z,11Z,14Z,17Z) 2-этил-эйкоза-2,11,14,17-тетраеноата (30) (2E:2Z=1:1), (0,23 г, 0,68 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут, а затем при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Добавляют насыщенный NH4 Cl (15 мл) и смесь дважды экстрагируют гептаном (20 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (20 мл) и сушат (Na2SO4). Очистка с помощью флэш-хроматографии (гептан:EtOAc, 8:1) дает 0,050 г (23%) (2E,11Z,14Z,17Z) 2-этил-эйкоза-2,11,14,17-тетраен-1-ола (9) в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,82-1,04 (2×т, 6H), 1,20-1,40 (м, 10H), 1,99-2,17 (м, 8H), 2,78 (м, 4H), 4,12 (c, 2H), 5,24-5,44 (м, 7H); 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 12,87, 14,24, 20,52, 25,49, 25,58, 27,19, 27,48, 27,78, 29,22 (2 сигнала), 29,39, 29,61, 30,08, 60,30, 127,09, 127,59, 127,64, 128,23 (2 сигнала), 130,29, 131,91, 139,84; MC (электрораспыление): 341,3 [M+Na]+.

Кроме того, элюирование (гептан:EtOAc, 6:1) дает 0,020 г (18%) (полностью Z) 2-этил-эйкоза-2,11,14,17-тетраен-1-ола (31) в виде бледно-желтого масла. 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,82-0,99 (2×т, 6H), 1,15-1,40 (м, 10H), 1,95-2,15 (м, 8H), 2,79 (м, 4H), 4,02 (c, 2H), 5,23-5,44 (м, 7H); 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3); (электрораспыление): 341,3 [M+Na]+.

Пример 10

Этил (2E,5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-метил-эйкоза-2,5,8,11,14,17-гексаеноат (8)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Триэтил 2-фосфонопропионат (366 мкл, 1,7 ммоль) добавляют к суспензии гидрида натрия (70 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 1,75 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) при 0°C. Через 50 минут при 0°C смесь охлаждают до -25°C и добавляют (полностью Z)-октадека-3,6,9,12,15-пентаенал (400 мг, 1,55 ммоль) в ТГФ (1 мл). Смесь перемешивают в течение 50 минут при -25°C. Добавляют насыщенный водный раствор NH4Cl и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют гексаном. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, водой и сушат (MgSO 4). Выпаривание растворителей при пониженном давлении, а затем флэш-хроматография на силикагеле (95:5, гексан:EtOAc) дают сложный эфир 8. конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 H(300 МГц): 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3H, CH3 ), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,84 (д, J=1,3 Гц, 3H, CH3 ), 2,05 (м, 2Н), 2,7-2,9 (м, 8Н), 2,92 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,16 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 5,2-5,5 (м, 11Н); конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 С(75 МГц) 12,36, 14,22, 20,52, 25,50, 25,59, 25,61, 25,68, 26,95, 60,42, 125,86, 126,95, 127,72, 127,78, 127,92, 128,09, 128,30, 128,41, 128,56, 129,48, 131,99, 139,69, 168,03.

Пример 11

Этил (2E/Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-этокси-докоза-2,7,10,13,16,19-гексаеноат (32)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

NaH (60% в минеральном масле, 0,28 г, 7,07 ммоль) суспендируют в сухом ТГФ (10 мл) в инертной атмосфере и при 0°C. Добавляют по каплям раствор триэтил-2-этокси-2-фосфоноацетата (3,79 г, 14,1 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) и полученный бледно-желтый раствор перемешивают при 0°C в течение 20 минут. Затем добавляют октадека-2E,6Z,9Z,12Z,15Z-пентаенал (1,35 г, 4,71 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл), смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2,5 часов и разбавляют диэтиловым эфиром (100 мл). Органический слой промывают водой (50 мл) и сушат (Na2 SO4). Очистка с помощью флэш-хроматографии (гептан:EtOAc, 98:2) дает 1,36 г (72%) указанного в заголовке соединения 32 как смеси 2E- и 2Z-изомера, 1:1, в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,95 (т, 3H), 1,23-1,34 (м, 6H), 1,35-1,52 (м, 2H), 1,95-2,10 (м, 4H), 2,20-2,50 (2×м, 2H), 2,70-2,90 (м, 8H), 3,60-3,90 (2×кв, 2H), 4,10-4,30 (2×кв, 2H) 5,21-5,45 (м, 10,5H), 6,23 (т, 0,5H); MC (электрораспыление): 423,3 [M+Na]+ .

Пример 12

Этил (2Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-этокси-докоза-2,7,10,13,16,19-гексаеноат (33)

50 мг указанного в заголовке соединения в виде смеси изомеров, 1:1, нагревают до 100°C как есть в присутствии каталитического количества тиофенола (одна капля) в инертной атмосфере в течение трех часов. Смесь охлаждают и очищают с помощью флэш-хроматографии, с получением 20 мг (40%) чистого этила (2Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-этокси-докоза-2,7,10,13,16,19-гексаеноата в виде бледно-желтого масла. 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl 3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,95 (т, J=7,50 Гц, 3H), 1,23-1,34 (м, 6Н), 1,40-1,54 (м, 2Н), 1,95-2,10 (м, 4Н), 2,22 (кв, J=7,60 Гц, 2H), 2,70-2,90 (м, 8Н), 3,82 (кв, J=7,05 Гц, 2H), 4,15-4,26 (кв, J=7,11 Гц, 2H), 5,21-5,45 (м, 11Н), 6,23 (т, J=7,60 Гц, 1H); MC (электрораспыление): 423,3 [M+Na]+.

Пример 13

2-этокси-докоза-2E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-гексаеновая кислота (26)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Смесь этил (2E/Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-этокси-докоза-2,7,10,13,16,19-гексаеноата (32) (E:Z=1:1, 0,40 г, 1,00 ммоль) в этаноле (8 мл) в инертной атмосфере добавляют в раствор LiOH×H2O (0,33 г, 8,00 ммоль) в воде (3 мл). Полученную мутную смесь доводят до 70°C в течение 30 минут, а затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Добавляют 1M HCl до установления pH=1 и смесь дважды экстрагируют гептаном (15 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na2SO4) и очищают с помощью флэш-хроматографии (гептан:EtOAc, 9:1, затем 4:1). Это дает 0,18 г (48%) указанного в заголовке соединения 26 в виде бесцветного масла. (2E:2Z=1:3).

Z-изомер: конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,91-0,99 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 1,28 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,48 (кв, J=7,4 Гц, 2Н), 1,98-2,09 (м, 4Н), 2,24 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,70-2,90 (м, 8Н), 3,85 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 5,25-5,40 (м, 10Н), 6,42 (т, J=7,6 Гц, 1H), 10,74 (ушир.с, 1Н).

Е-изомер: конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,86 (т, 3H), 1,34 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,42 (м, 2H), 1,98-2,09 (м, 4H), 2,54 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,70-2,90 (м, 8H), 3,75 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 5,20-5,40 (м, 11H), 10,74 (ушир.c, 1H), (минор изомер);

E- и Z-изомер: 13C-ЯМР (75 МГц, CDCl3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 14,23, 15,33, 20,53, 25,52 (2 сигнала), 25,61 (3 сигнала), 26,94, 28,45, 28,55, 30,05, 30,34, 68,30, 98,01, 126,99, 127,85, 128,05, 128,07 (2 сигнала), 128,18, 128,22, 128,25, 128,46, 128,53, 129,33, 131,72, 132,00, 174,90, (оба изомеры); MC (электрораспыление): 371,2 [M-H]-.

Пример 14

(2E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-этокси-докоза-2,7,10,13,16,19-гексаен-

1-ол (27) и (полностью Z) 2-этокси-докоза-2,7,10,13,16,19-гексаен-1-ол (34)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

LAH (0,021 г, 0,55 ммоль) суспендируют в сухом ТГФ (8 мл) и выдерживают при 0°C в инертной атмосфере. К этой суспензии добавляют по каплям раствор этил-(2E/Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-этокси-докоза-2,7,10,13,16,19-гексаеноата (32) (1:1, 0,20 г, 0,50 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивают при 0°C в течение десяти минут, а затем 50 минут при температуре окружающей среды. Добавляют насыщенный NH4Cl (15 мл) и смесь дважды экстрагируют гептаном (20 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (15 мл) и сушат (Na2SO4). Очистка с помощью флэш-хроматографии (гептан:EtOAc 9:1) дает 0,033 г (18%) 2-этокси-докоза-2E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-гексаен-1-ола (27) в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl 3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,95 (т, J=7,49 Гц, 3H), 1,28 (т, J=6,96 Гц, 3H), 1,30-1,44 (кв, J=7,62 Гц, 2H), 1,95-2,09 (м, 6H), 2,70-2,90 (м, 8H), 3,68 (кв, J=6,97 Гц, 2H), 4,12 (д, J=5,31 Гц, 2H), 4,46 (т, J=7,58 Гц, 1H), 5,26-5,38 (м, 10H); 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl 3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 14,24, 14,56, 20,53, 25,51, 25,60, 25,74, 26,62, 30,91, 59,43, 62,20, 99,42, 126,99, 127,86, 127,98, 128,05, 128,11, 128,20, 128,39, 128,54, 129,85, 132,01, 153,48 (2 сигнала скрыты); MC (электрораспыление): 381,3 [M+Na]+.

0,11 г (61%) (полностью Z) 2-этокси-докоза-2,7,10,13,16,19-гексаен-1-ола (34) также выделяют в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,94 (т, J=7,51 Гц, 3H), 1,25 (т, J=7,02 Гц, 3H), 1,30-1,50 (кв, J=7,82 Гц, 2H), 1,98-2,15 (м, 6H), 2,70-2,85 (м, 8H), 3,84 (кв, J=7,02 Гц, 2H), 4,05 (ушир.c, 1H), 4,78 (т, J=7,21 Гц, 1H), 5,20-5,45 (м, 10H); 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3 ): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 14,24, 15,53, 20,52, 24,45, 25,51, 25,60, 26,94, 29,61, 62,45, 64,77, 112,63, 126,99, 127,86, 127,92, 128,12, 128,18, 128,45, 128,53, 129,99, 131,99, 152,87 (3 сигнала скрыты); MC (электрораспыление): 381,3 [M+Na]+.

Пример 15

Этил (2E,4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-2,4,6,11,14,17-гексаеноат (12)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Добавляют карбонат калия (395 мг, 2,9 ммоль) в воде (286 мкл) к энергично перемешиваемой смеси (2E,6Z,9Z,12Z,15Z)-октадека-2,6,9,12,15-пентаенала (370 мг, 1,4 ммоль) и триэтилфосфоноацетата (344 мл, 1,72 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 48 часов при комнатной температуре, добавляют воду и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют гексаном. Объединенные органические фазы промывают водой и сушат (MgSO4). Выпаривание растворителей при пониженном давлении, а затем флэш-хроматография на силикагеле (95:5, гексан:EtOAc) дают сложный эфир (180 мг, 39%) и извлеченный альдегид (80 мг). конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 H (300 МГц): 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3H, CH3 ), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,04 (м, 2Н), 2,1-2,3 (м, 4Н), 2,7-2,9 (м, 6Н), 4,17 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 5,2-5,5 (м, 8Н), 5,77 (д, J=15,4 Гц, 1H), 6,1-6,2 (м, 2Н), 7,22 (дд, J=15,4 Гц, J=9,9 Гц, 1H); конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 C(75 МГц) 14,23, 14,28, 20,53, 25,51, 25,60, 25,65, 26,41, 32,88, 60,14, 119,56, 126,97, 127,81, 128,02, 128,20, 128,53, 128,64, 128,75, 132,00, 143,45, 144,77, 167,18.

Пример 16

(2E,4E,8Z,11Z,14Z,172)-икоза-2,4,8,11,14,17-гексаеновая кислота (13)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Этил (2E,4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-икоза-2,4,6,11,14,17-гексаеноат (340 мг, 1,04 ммоль) растворяют в изопропаноле (13 мл), и добавляют LiOH (87 мг, 2,1 ммоль) в воде (5 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду и доводят pH до pH 2-3 с помощью HCl. Раствор экстрагируют этилацетатом/гексаном, сушат (MgSO4), и выпаривание растворителей при пониженном давлении дает кислоту 13. Кислоту очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (8:2, гексан:EtOAc); 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3H, CH3), 2,04 (м, 2Н), 2,1-2,3 (м, 4Н), 2,7-2,9 (м, 6Н), 5,2-5,5 (м, 8Н), 5,77 (д, J=15,3 Гц, 1H), 6,1-6,2 (м, 2Н), 7,31 (дд, J=15,4 Гц, J=10,1 Гц, 1H); конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 C(75 МГц) 14,25, 20,55, 25,54, 25,63, 25,67, 26,33, 32,96, 118,49, 126,99, 127,82, 128,00, 128,26, 128,58, 128,64, 128,88, 132,05, 145,05, 147,26, 172,08.

Пример 17

Этил (2E,4E,7Z,10Z,13Z-16Z-19Z)-докоза-2,4,7,13,16,19-гептаеноат (14)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Стадия 1:

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Этил (полностью Z)-2-метансульфанил-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаеноат (2,00 г, 4,97 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (50 мл) и охлаждают до -20°C в инертной атмосфере. Раствор 3-хлорпербензойной кислоты (mCPBA, 1,01 г, 4,97 моль) в CH 2Cl2 (20 мл) добавляют по каплям к этой смеси в течение пяти минут, и полученную смесь перемешивают при -20°C в течение одного часа. Холодную смесь распределяют между насыщенным Na2SO3 (100 мл) и диэтиловым эфиром (100 мл). Органический слой дважды промывают насыщенным NaHCO 3 (100 мл) и сушат (Na2SO4).

Очистка с помощью флэш-хроматографи (гептан:EtOAC, 4:1, затем, 1:1, затем гептан:EtOAc) дает 0,73 г (35%) этил (полностью Z)-2-метансульфинил-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаеноата в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl 3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,95 (т, 3H), 1,28 (т, 3H), 2,05 (м, 2H), 2,64 (c, 3H), 2,71-2,86 (м, 12H), 3,48 (м, 1H), 4,21 (кв, 2H), 5,27-5,49 (м, 12H); MC (электрораспыление): 441,2 [M+Na]+.

Стадия 2:

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Этил (полностью Z)-2-метансульфинил-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаеноат (PRB-66, 0,68 г, 1,62 ммоль) растворяют в сухом толуоле (40 мл) и добавляют CaCO3 (0,16 г, 1,62 ммоль). Эту смесь перемешивают при 105°C в инертной атмосфере в течение трех часов, охлаждают, разбавляют гептаном (50 мл) и промывают 1M HCl (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Органический слой сушат (Na2SO4) и очищают с помощью флэш-хроматографии (гептан:EtOAc, 97:3) с получением 0,38 г (66%) указанного в заголовке соединения 14 в виде бледно-желтого масла. 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,95 (т, J=7,51 Гц, 3H), 1,25 (т, J=7,13 Гц, 3H), 2,05 (кв, J=7,35 Гц, 2H), 2,76-2,88 (м, 8H), 3,06 (т, J=7,25 Гц, 2H), 4,19 (квинт., J=7,13 Гц, 2H), 5,28-5,44 (м, 10H), 5,70-5,79 (м, 1H), 5,87 (д, J=15,22 Гц, 1H), 6,12 (дт, J=11,53 Гц, J=0,71 Гц, 1H), 7,53-7,67 (ддд, J=15,24 Гц, J=11,61 Гц, J=1,02 Гц, 1H); 13C-ЯМР (75 МГц, CDCl3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 14,20, 14,24, 20,49, 25,48, 25,57, 25,59, 25,62, 26,50, 60,23, 121,80, 126,45, 126,58, 126,96, 127,68, 127,79, 127,92, 128,26, 128,43, 128,50, 129,40, 131,94, 138,53, 138,86, 167,01; MC (электрораспыление): 377,2 [M+Na]+.

Пример 18

(2E,4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-2,4,7,10,13,16,19-гептаеновая кислота (15)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Этил (2E,4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-2,4,7,13,16,19-гептаеноат (14), (0,26 г, 0,73 ммоль) растворяют в EtOH (10 мл) и добавляют смесь LiOH (0,25 г, 5,9 ммоль) в воде (2,5 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в инертной атмосфере в течение 17 часов, добавляют воду (20 мл) и 1M HCl до установления рН=1. Эту смесь экстрагируют дважды гептаном (20 мл) и органический слой сушат (Na2SO4). Очистка с помощью флэш-хроматографии (гептан:EtOAc, 2:1, затем 1:1) дает 0,050 г (21%) указанного в заголовке соединения 15 в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,95 (т, J=7,54 Гц, 3H), 2,05 (квинт., J=7,51 Гц, 2H), 2,76-2,88 (м, 9H), 3,06 (т, 2H), 5,31-5,43 (м, 10H), 5,84-5,91 (м, 1H), 5,88 (д, J=15,17 Гц, 1H), 6,16 (дт, J=11,36 Гц, 0,70, 1H), 7,63-7,77 (ддд, J=15,21 Гц, J=11,66 Гц, J=0,90 Гц, 1H); MC (электрораспыление): 325,1 [M-H]-.

Пример 19

(2E,4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-2,4,7,10,13,16,19-гептаен-1-ол (16)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Этил (2E,4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-докоза-2,4,7,10,13,16,19-гептаеноат (14) (0,12 г, 0,34 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (3 мл) и добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии LAH (0,013 г, 0,35 ммоль) в сухом ТГФ (7 мл) при 0°C. Смесь перемешивают при 0°C в течение 45 минут, добавляют насыщенный NH4Cl (5 мл) и фильтруют через тонкий пад из целита. Целит промывают водой (10 мл) и гептаном (10 мл) и объединенный водный слой экстрагируют гептаном (10 мл). Объединенный органический слой сушат (MgSO 4) и очищают с помощью флэш-хроматографии (гептан:EtOAc, 7:1). Это дает 0,070 г (66%) указанного в заголовке соединения 16 в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl 3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,95 (т, J=7,52 Гц, 3H), 2,05 (квинт., J=7,34 Гц, 2H), 2,76-2,91 (м, 8H), 2,96 (м, 2H), 4,20 (д, J=5,67 Гц, 2H), 5,28-5,46 (м, 11H), 5,78-5,87 (дт, J=15,12 Гц, 5,80 Гц, 1H), 6,00 (т, J=10,81 Гц, 1H), 6,52 (дд, J=15,12 Гц, 11,05 Гц, 1H); 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 14,26, 20,55, 22,68, 25,53, 25,65, 26,08, 31,87, 63,49, 126,37, 127,00, 127,60, 127,86, 127,91, 128,02 (2 сигнала), 128,30 (2 сигнала), 128,59, 130,40, 132,05, 132,32 (один сигнал скрыт); MC (электрораспыление): 335,2 [M+Na]+.

Пример 20

Этил (2E,4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-метил-икоза-2,4,8,11,14,17-гексаеноат (10)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Триэтил 2-фосфонопропионат (458 мкл, 2,13 ммоль) добавляют к суспензии гидрида натрия (88 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 2,2 ммоль) в сухом ТГФ (6 мл) при 0°C. Через 50 минут при 0°C смесь охлаждают до -40°C и добавляют (2E,6Z,9Z,12Z,15Z)-октадека-2,6,9,12,15-пентаенал (500 мг, 1,94 ммоль) в ТГФ (1 мл). Смесь перемешивают в течение 60 минут при температуре от -40°C до -20°C. Добавляют насыщенный водный раствор NH4Cl и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, водой и сушат (MgSO 4). Выпаривание растворителей при пониженном давлении дает сложный эфир 10.

Пример 21

(2E,4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-метил-икоза-2,4,8,11,14,17-гексаеновая кислота (11)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

К раствору этил (2E,4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-метил-икоза-2,4,8,11,14,17-гексаеноата (10) в метаноле добавляют водный раствор KOH (8 экв.) и смесь нагревают до 60-70°C в течение 2 часов. Раствор охлаждают, добавляют воду и смесь подкисляют. Затем смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и сушат (MgSO 4). Выпаривание растворителей при пониженном давлении, а затем флэш-хроматография на силикагеле (гексан-EtOAc, 8:2) дает кислоту 11. конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 Н(300 МГц): 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3Н, СН3 ), 1,91 (д, J=0,75 Гц, 3Н, CH3), 2,08 (м, 2H), 2,2-2,4 (м, 4H), 2,7-2,9 (м, 6Н), 5,2-5,5 (м, 8Н), 6,11 (дт, J=15,0, J=6,5 Гц, 1Н), 6,37 (дд, J=15,0 Гц, J=11,3 Гц, 1Н), 7,26 (ушир.д, J=11,3 Гц, 1Н); конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 С(75 МГц), 12,16, 14,24, 20,53, 25,52, 25,61, 25,67, 26,57, 33,24, 124,44, 126,34, 126,97, 127,82, 128,04, 128,21, 128,54, 128,70, 128,74, 132,01, 140,79, 143,47, 174,28.

Пример 22

Этил (2E,4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-этил-икоза-2,4,8,11,14,17-гексаеноат 17

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Суспензию NaH (60% в минеральном масле, 0,11 г, 2,79 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) доводят до 0°C в инертной атмосфере и добавляют по каплям триэтил 2-фосфонобутират (0,66 мл, 2,79 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение десяти минут, добавляют раствор (2E,6Z,9Z,12Z,15Z)-октадека-2,6,9,12,15-пентаенала (0,48 г, 1,86 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) и перемешивают при 0°C в течение дополнительных 30 минут. Смесь разбавляют диэтиловым эфиром (30 мл), промывают водой (30 мл) и сушат (Na2 SO4). Очистка с помощью флэш-хроматографии (гептан:EtOAc, 98:2) дает 0,39 г (59%) сложного эфира 17 (2E:2Z=9:1) в виде бесцветного масла.

Смесь этих продуктов очищают второй раз, на этот раз с помощью флэш-хроматографии, с использованием инструмента для флэш-хроматографии (гептан:EtOAc, 99:1). Это дает 0,095 г (14%) чистого этил-(2E,4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-этил-эйкоза-2,4,8,11,14,17-гексаноата (17) в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl 3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,95 (т, J=7,53 Гц, 3H), 1,01 (т, J=7,44 Гц, 3H), 1,28 (т, J=7,12 Гц, 3H), 1,98-2,15 (м, 2H), 2,15-2,29 (м, 4H), 2,38 (кв, J=7,44 Гц, 2H), 2,70-2,90 (м, 6H), 4,18 (кв, J=7,11 Гц, 2H), 5,22-5,44 (м, 8H), 5,98-6,12 (м, 1H), 6,28-6,41 (дд, J=11,20 Гц, J=11,20 Гц, 1H), 7,09 (д, J=11,17 Гц, 1H); 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 14,22, 14,30, 20,24, 20,54, 25,52, 25,61, 25,67, 26,65, 33,18, 60,30, 126,05, 126,98, 127,84, 128,09, 128,17, 128,54, 128,64, 128,82, 131,86, 132,01, 137,93, 142,14, 173,05 (один сигнал скрыт); MC (электрораспыление): 379,2 [M+Na]+ .

Малое количество (20 мг, 3%) этил (2Z,4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-этил-эйкоза-2,4,8,11,14,17-гексаноата (35) также выделяют в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,95 (т, J=7,52 Гц, 3H), 1,04 (т, J=7,36 Гц, 3H), 1,29 (т, J=7,14 Гц, 3H), 1,95-2,12 (м, 2Н), 2,15-2,25 (м, 6Н), 2,27 (кв, J=7,36 Гц, 2H), 2,75-2,90 (м, 6Н), 4,18 (кв, J=7,14 Гц, 2H), 5,22-5,44 (м, 8Н), 5,77-5,95 (м, 1Н), 6,29-6,34 (дд, J=0,82 Гц, J=11,09 Гц, 1Н), 6,97-7,11 (дд, J=11,10 Гц, J=11,08 Гц, 1H).

Пример 23

(2E,4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-этил-икоза-2,4,8,11,14,17-

гексаеновая кислота (18)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Этил-(2E,4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-этил-эйкоза-2,4,8,11,14,17-гексаноат (17) (0,040 г, 0,112 ммоль) растворяют в этаноле (4 мл) и добавляют раствор LiOH × H2O (0,038 г, 0,898 ммоль) в воде (1 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 часов, а затем пять часов при 70°C. Смесь охлаждают, добавляют 1M HCl до установления рН=1 и разбавляют водой (2 мл). Смесь экстрагируют дважды гептаном (10 мл) и объединенные органические экстракты сушат (Na2SO4). Очистка с помощью флэш-хроматографии (гептан:EtOAc, 95:5, затем 4:1) дает 0,028 г (76%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла. 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,90-1,07 (2×т, 6H), 2,00-2,10 (м, 2H), 2,20-2,30 (м, 4H), 2,35-2,50 (кв, 2H), 2,75-2,90 (м, 6H), 5,27-5,44 (м, 8H), 6,05-6,20 (м, 1H), 6,30-6,43 (м, 1H), 7,50-7,70 (м, 1H); MC (электрораспыление): 327,2 [M-H]-.

Пример 24

(2E,4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-этил-икоза-2,4,11,14,17-гексаен-1-ол (19)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Суспензию LAH (0,007 г, 0,168 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл) охлаждают до 0°C в инертной атмосфере. К этой суспензии добавляют по каплям раствор этил-(2E,4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-этил-эйкоза-2,4,8,11,14,17-гексаноата (17) (E:Z=9:1, 0,060 г, 0,168 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение двух часов, а затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 17 часов, а затем добавляют насыщенный NH4Cl (5 мл). Смесь дважды экстрагируют гептаном (10 мл), и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (10 мл) и сушат (Na2SO4).

Очистка с помощью флэш-хроматографи (гептан:EtOAc, 6:1) дает 0,030 г (57%) (2E,4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-этил-эйкоза-2,4,8,11,14,17-гексаен-1-ола (19) в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl 3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,02 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,98-2,09 (м, 2H), 2,12-2,26 (м, 6H), 2,77-2,89 (м, 6H), 4,07 (c, 2H), 5,27-5,41 (м, 8H), 5,61-5,75 (м, 1H), 5,96 (д, J=10,9 Гц, 1H), 6,20-6,34 (дд, J=10,9 Гц, 14,9 Гц, 1H); 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 13,46, 14,24, 20,53, 21,52, 25,51, 25,59, 25,67, 27,11, 32,89, 66,63, 124,91, 125,95, 127,00, 127,90, 128,07, 128,25 (2 сигнала), 128,51, 129,28, 132,01, 134,33, 141,07; MC (электрораспыление): 337,2 [M+Na]+.

Малое количество (2Z,4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-этил-эйкоза-2,4,8,11,14,17-гексаен-1-ола (36, 0,004 г, 7%) также выделяют в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,05 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,95-2,09 (м, 2H), 2,14-2,24 (м, 6H), 2,76-2,84 (м, 6H), 4,23 (c, 2H), 5,23-5,45 (м, 8H), 5,59-5,74 (м, 1H), 5,89 (д, J=10,9 Гц, 1H), 6,29-6,42 (дд, J=10,9 Гц, J=16,8 Гц, 1H).

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Пример 25

Этил (2E/Z,4E,13Z,16Z,19Z)-3-метил-докоза-2,4,13,16,19-пентаеноат (37)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Триэтил-3-метил-4-фосфоно-2-бутеноат (0,32 мл, 1,09 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (12 мл) и сухом DMPU (3 мл) и доводят до 0°C в инертной атмосфере. Добавляют по каплям н-BuLi (0,68 мл, 1,09 ммоль), смесь перемешивают при 0°C в течение 20 минут, а затем доводят до -78°C. Смесь перемешивают при -78°C в течение пяти минут, добавляют по каплям (полностью Z)-октадека-9,12,15-триенал (0,22 г, 0,84 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) и смеси позволяют медленно достичь -10°C в течение 80 минут. Добавляют насыщенный NH4Cl (20 мл) и смесь экстрагируют дважды гептаном (30 мл). Органический слой сушат (Na2SO4) и очищают с помощью флэш-хроматографии (гептан:EtOAc, 98:2). Это дает 0,31 г (95%) указанного в заголовке соединения в виде смеси E- и Z-изомера 1:1 в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl 3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,95 (т, 6H), 1,20-1,50 (м, 26H), 1,95 (c, 3H), 1,98-2,35 (м, 12H), 2,40 (c, 3H), 2,78 (м, 8H), 4,13 (кв, 4H), 5,25-5,40 (м, 12H), 5,57 (c, 1H), 5,66 (c, 1H), 6,04-6,16 (м, 2H), 7,54 (д, 1H); MC (электрораспыление): 395,3 [M+Na]+.

Пример 26

(2E,4E,13Z,16Z,19Z)-3-метил-докоза-2,4,13,16,19-пентаеновая кислота (20)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Этил (2E/Z,4E,13Z,16Z,19Z)-3-метил-докоза-2,4,13,16,19-пентаеноат (37) (2E:2Z=1:1, 0,30 г, 0,81 ммоль) растворяют в EtOH (10 мл) и добавляют LiOH × H2O (0,27 г, 6,44 ммоль) в воде (2,5 мл). Смесь перемешивают при 70°C в инертной атмосфере в течение двух часов, охлаждают и добавляют 1M HCl до установления рН=1. Смесь экстрагируют дважды гептаном (30 мл) и объединенный органический слой сушат (Na2SO4). Очистка с помощью флэш-хроматографии (гептан:EtOAc, 4:1) дает 0,090 г (32%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,95 (т, 3H), 1,25-1,50 (м, 10H), 1,98-2,15 (м, 7H), 2,20-2,30 (м, 2H), 2,79 (м, 4H), 5,27-5,42 (м, 6H), 5,61 (c, 1H), 6,11-6,21 (дт, J=15,8 Гц, J=7,0 Гц, 1H), 7,53 (д, J=15,8 Гц, 1H), 11,70 (ушир.c, 1H); 13C-ЯМР (75 МГц, CDCl3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 14,25, 20,53, 21,33, 25,51, 25,60, 27,21, 29,06, 29,20, 29,26, 29,36, 29,61, 33,41, 115,01, 127,11, 127,59, 127,66, 128,24, 128,26, 130,32, 131,92, 140,31, 153,89, 171,81; MC (электрораспыление): 345,3 [M+H]+, 367,3 [M+Na]+.

Пример 27

(2E,4E,13Z,16Z,19Z)-3-метил-докоза-2,4,13,16,19-пентаеновая кислота (21)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Суспензию LAH (0,011 г, 0,282 ммоль) в сухом ТГФ (8 мл) доводят до 0°C в инертной атмосфере и добавляют по каплям раствор этил (2E/Z,4E,13Z,16Z,19Z)-3-метил-докоза-2,4,13,16,19-пентаеноата (2E:2Z=1:1, 0,10 г, 0,268 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл). Смесь перемешивают при 0°C в течение одного часа, затем при температуре окружающей среды в течение 30 минут, а затем добавляют 10% NH4 Cl (10 мл). Смесь дважды экстрагируют гептаном (20 мл) и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (20 мл) и сушат (Na2SO4). Очистка с помощью флэш-хроматографии (гептан:EtOAc, 9:1) дает 0,030 г (34%) (2E,4E,13Z,16Z,19Z)-3-метил-докоза-2,4,13,16,19-пентаен-1-ола (21) в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl 3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,20-1,40 (м, 10H), 1,76 (c, 3H), 1,99-2,13 (м, 6H), 2,76-2,82 (м, 4H), 4,24 (д, J=6,93 Гц, 2H), 5,26-5,41 (м, 6H), 5,54 (т, J=6,9 Гц, 1H), 5,60-5,75 (дт, J=15,6 Гц, J=6,9 Гц, 1H), 6,05 (д, J=15,6 Гц, 1H); 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 12,59, 14,26, 20,54, 25,51, 25,61, 27,22, 29,18, 29,23, 29,38, 29,48, 29,62, 32,83, 59,35, 127,11, 127,66 (2 сигнала), 128,26 (2 сигнала), 130,34, 130,66, 131,94, 133,88, 136,62; MC (электрораспыление): 353,3 [M+Na]+.

(2Z,4E,13Z,16Z,19Z)-3-метил-докоза-2,4,13,16,19-пентаен-1-ол (38) выделяют в виде бесцветного масла (0,04 г, 45%)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

1H-ЯМР (200 МГц, CDCl 3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,20-1,45 (м, 10H), 1,83 (c, 3H), 1,98-2,15 (м, 6H), 2,76-2,82 (м, 4H), 4,25 (д, J=7,19 Гц, 2H), 5,26-5,49 (м, 7H), 5,68-5,83 (дт, J=15,50 Гц, 6,95, 1H), 6,39 (д, J=15,5 Гц, 1H); 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3 ): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 14,07, 20,59, 22,68, 25,51, 25,60, 27,22, 29,01, 29,22, 29,39, 29,63, 31,87, 33,24, 58,38, 126,06, 126,21, 127,11, 127,67, 128,25 (2 сигнала), 130,32, 131,93, 133,16, 135,76; MC (электрораспыление): 353,3 [M+Na]+.

Пример 28

Этил (2Z/2E,4E,13Z,16Z,19Z)-2-этил-докоза-2,4,13,16,19-гептаеноат (22)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Стадия 1:

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Диизопропиламин (0,84 мл, 5,98 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (20 мл) и охлаждают до 0°C в инертной атмосфере. Добавляют по каплям н-BuLi (1,6 M в гексане, 3,58 мл, 5,72 ммоль), смесь перемешивают при 0°C в течение десяти минут, а затем охлаждают до -78°C. Добавляют по каплям смесь этил (полностью Z)-2-этил-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаеноата (2,00 г, 5,20 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) в течение 20 минут, полученный темно-зеленый раствор перемешивают при -78°C в течение десяти минут, а затем добавляют раствор I2 (1,98 г, 7,80 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл). Затем смеси дают возможность достичь температуры окружающей среды в течение 80 минут, распределяют между насыщенным Na2SO3 (40 мл) и гептаном (40 мл). Водный слой экстрагируют гептаном (40 мл) и объединенные органические экстракты промывают 1M HCl (40 мл) и сушат (Na 2SO4). Очистка с помощью флэш-хроматографии (гептан:EtOAc, 98:2) дает 1,70 г (64%) этил (полностью Z)-2-этил, 2-йод-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаеноата. 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,88-0,99 (м, 6H), 1,19-1,31 (м, 4H), 1,98-2,19 (м, 4H), 2,75-2,95 (м, 12H), 5,28-5,45 (м, 12H); MC (электрораспыление): 533,2 [M+Na]+.

Стадия 2:

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Этил (полностью Z)-2-этил-2-йод-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаеноат (1,55 г, 3,04 ммоль) растворяют в сухом диэтиловом эфире (50 мл) в инертной атмосфере и добавляют DBU (0,45 мл, 3,04 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 23 часов, разбавляют гептаном (50 мл) и органический слой промывают насыщенным NH4Cl (50 мл). Водный слой экстрагируют гептаном (40 мл) и объединенные органические экстракты промывают 0,1M HCl (40 мл) и сушат (Na2SO4). Очистка с помощью флэш-хроматографии (гептан:EtOAc, 98:2) дает 1,16 г (количественн.) указанного в заголовке соединения 22 (E/Z=4:1) в виде бесцветного масла.

1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3):

E-изомер: конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,84-0,99 (2×т, 6H), 1,19-1,28 (т, 3H), 2,01-2,09 (м, 4H), 2,76-2,95 (м, 10H), 4,11 (кв, 2H), 5,20-5,45 (м, 10H), 5,55-5,75 (м, 1H), 6,00-6,20 (м, 2H).

Z-изомер: конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,84-0,99 (2×т, 6H), 1,19-1,28 (т, 3H), 1,70-1,90 (м, 2H), 2,01-2,09 (м, 2H), 2,76-2,95 (м, 10H), 4,23 (кв, 2H), 5,20-5,45 (м, 11H), 5,55-5,75 (м, 1H), 6,10-6,20 (м, 1H). MC (электрораспыление): 405,3 [M+Na]+.

Пример 29

(2E,4E,13Z,16Z,19Z)-2-этил-докоза-2,4,13,16,19-гептаен-1-ол (23)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Суспензию LAH (0,044 г, 1,15 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) в инертной атмосфере доводят до 0°C и добавляют по каплям смесь этил (2E/Z,4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-этил-докоза-2,4,7,10,13,16,19-гептаеноата (2E:2Z=1:1, 0,40 г, 1,05 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл). Смесь перемешивают при 0°C в течение одного часа, затем при температуре окружающей среды в течение одного часа и гасят посредством добавления насыщенного NH4Cl (10 мл). Смесь дважды экстрагируют гептаном (20 мл) и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (20 мл) и сушат (Na2SO4). Очистка с помощью флэш-хроматографии (гептан:EtOAc, 9:1) дает 0,110 (31%) (2E,4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-этил-докоза-2,4,7,10,13,16,19-гептаен-1-ола (23) в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl 3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,84-0,99 (2×т, 6H), 2,01-2,20 (м, 4H), 2,77-2,90 (м, 8H), 2,92-2,98 (м, 2H), 3,50 (м, 2H), 5,28-5,41 (м, 10H), 6,00-6,45 (м, 3H); 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3 ): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 11,64, 14,25, 20,54, 24,00, 25,52, 25,62, 25,63, 26,16, 47,80, 65,78, 126,80, 126,99, 127,70, 127,83, 127,97, 128,30, 128,50, 128,56, 128,71, 130,03, 132,02, 132,68, 133,09, 135,51; MC (электрораспыление): 363,2 [M+Na]+.

0,040 г (11%) (2Z,4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-этил-докоза-2,4,7,10,13,16,19-гептаен-1-ола (39) также выделяют в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,86-0,99 (2×т, 6H), 2,02-2,19 (м, 4H), 2,76-2,90 (м, 10H), 3,53 (м, 2H), 5,23-5,44 (м, 13H); 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 11,38, 14,25, 20,54, 23,41, 25,52, 25,63 (2 сигнала), 28,51, 42,58, 65,23, 126,99, 127,86, 128,10, 128,12, 128,14, 128,16, 128,26 (2 сигнала), 128,56, 129,09, 132,03, (3 сигнала скрыты).

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Пример 30

Этил (2E,4E,6E,10Z,13Z,16Z,19Z)-3-метил-докоза-2,4,6,10,13,16,19-гептаеноат (24)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

Раствор триэтил 3-метил-4-фосфоно-2-бутеноата (485 мкл, 1,96 ммоль) в смеси безводного ТГФ-DMPU 5:1 (20 мл) охлаждают до 0°C и добавляют н-BuLi (2,5 M в гексане, 760 мкл, 1,90 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 20 мин, а затем охлаждают до -78°C. Добавляют раствор (2E,6Z,9Z,12Z,15Z)-октадека-2,4,6,10,13,16,19-пентаенала в ТГФ (2 мл) и реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение часа. Затем смеси позволяют нагреваться до 0°C в течение часа. Затем добавляют насыщенный водный раствор NH 4Cl и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и сушат (MgSO 4). Выпаривание растворителей при пониженном давлении, а затем флэш-хроматография на силикагеле (95:5, гексан-EtOAc) дают сложный эфир (120 мг).

Пример 31

Этил (2E,4E,6E,10Z,13Z,16Z,19Z)-3-метил-докоза-2,4,6,10,13,16,19-гептаеновая кислота (25)

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

К раствору сложного эфира в метаноле добавляют водный раствор KOH (8 экв.) и смесь нагревают до 60-70°C в течение 2 часов. Раствор охлаждают, добавляют воду и смесь подкисляют. Затем смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и сушат (MgSO4). ВЫпаривание растворителей при пониженном давлении дает кислоту. конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 Н(300 МГц): 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3H, CH3 ), 2,05 (2H, м), 2,15-2,25 (4H, м), 2,28 (д, J=0,93 Гц, 3H), 2,7-2,9 (м, 6H), 5,2-5,5 (м, 8H), 5,75 (ушир.c, 1H), 5,85-5,95 (м, 1H), 6,10-6,25 (2H, м), 6,60 (дд, J=15,3 Гц, J=10,4 Гц, 1H); конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 С(75 МГц) 13,91, 14,27, 20,55, 25,54, 25,63, 25,69, 26,76, 32,92, 117,70, 126,99, 127,86, 128,13, 128,17, 128,56, 128,60, 128,92, 130,48, 132,05, 133,54, 135,78, 139,02, 155,21, 172,15.

Биологическая активность

Пример исследования 1: Активирование и связывание с доменом связывания лиганда PPARконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 ,конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 ,конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 и RXRконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 человека

Измеряют активирование и связывание новых соединений с доменом связывания лигандов (LBD) ядерных рецепторов PPARконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 , PPARконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 , PPARконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 или RXRконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 человека (h).

Для этого исследования используют нестационарную систему трансфекции ген/клетка. Химерные конструкты получают из LBD человека. DBD PPARконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 , PPARконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 , PPARконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 или RXRконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 замещают GAL4DBD. Получают следующие конструкты плазмид: pSG5-GAL4-hPPARконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 , pSG5-GAL4-hPPARконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 , pSG5-GAL4-hPPARконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 и pSG5-GAL4-hRXRконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 . Плазмиды, LUC химер и репортерные LUC трансфицируются в клетки COS-1, и белок люцифераза анализируется, как описывается в способах.

Лиганд для PPARконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 (Wy 14,643), лиганд для RXRконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 (9-цис-ретиноевая кислота) и лиганд для PPARконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 : розиглитазон, и лиганд для PPARконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 : безафибрат используют в качестве положительных контролей.

Способ:

Жирные кислоты/лиганды

Wy-14.643, 9-цис-ретиноевая кислота (9-цис-RA) или розиглитазон и новые соединения (исходные растворы) разбавляют до конечной концентрации 0,1 M в ДМСО. Затем их разбавляют до 10 мМ в ДМСО и хранят в 1,5-мл пробирках (гомополимерные, пластиковые пробирки), продувают аргоном и хранят при -20°C.

Культуры клеток

Клетки COS-1 (ATCC № CRL 1650) культивируют в DMEM, дополненной L-глутамином (2 мМ), пенициллином (50 Ед./мл), стрептомицином (50 мкг/мл), фунгизоном (2,5 мкг/мл) и 10% инактивированной FBS. Клетки инкубируют при 37°C в увлажненной атмосфере 5% CO2 и 95% воздуха и используют для нестационарного трансфицирования. Каждый третий день клетки в каждой колбе отделяют в новые колбы, содержащие свежие среды.

Трансфицирование

Клетки (1,5×1 миллион) помещают в 30 мм чашки для тканей (шестилуночные планшеты), за 1 день перед трансфицированием. Нестационарное трансфицирование с помощью липофектамина 2000 осуществляют, как описано (Invitrogen, Carlsbad, CA). Каждая лунка принимает 990 нг плазмиды: 320 нг репортера ((UAS)5-tk-LUC (UAS = расположенная выше активирующая последовательность и LUC = люцифераза), 640 нг pGL3 основного (пустой вектор) и 30 нг плазмиды экспрессии из pSG5-GAL4-hPPARконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 , pSG5-GAL4-hPPARконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 , pSG5-GAL4-hPPARконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 или pSG5-GAL4-hRXRконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 , которые представляют собой химерные конструкты экспрессии, содержащие домен связывания лиганда (LBD) PPARконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 , PPARконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 , PPARконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 и RXRконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 человека (h). LPG, Wy 14.643, 9-цис-RA или BRL (10 мкМ) и ДМСО (контроль) добавляют к средам через 5 час после трансфицирования. Трансфицированные клетки поддерживают в течение 24 часов перед лизированием с помощью репортерного лизисного буфера. Связывание LPG или лигандов с LBD PPAR активирует связывание GAL4 с UAS, что, в свою очередь, стимулирует промотор tk к запуску экспрессии люциферазы. Активность люциферазы измеряют с использованием люминометра (люминометр TD-20/20; Turner Designs, Sunnycvale, CA) и нормируют на содержание белка.

Результаты:

Результаты, в соответствии с таблицей 1, показывают, что некоторые из новых соединений, охватываемых настоящим изобретением, имеют потенциал селективных модуляторов/активаторов PPARконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 (соединение 4, 11 и 13). Результаты также показывают, что некоторые из соединений представляют собой модуляторы/активаторы pan PPAR, в дополнение к тому, что они являются лигандами RXRконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 (соединение 25).

Таблица 1

Активирование люциферазы (кратное активирование) в результате связывания лиганда с новыми соединениями при концентрации 10 мкМ, с доменом связывания лиганда PPARконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 , конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 и конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 человека, в дополнение к RXRконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 человека
СоединениеhPPARконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 hPPARконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 hPPARконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 hRXRконъюгированные липидные производные, патент № 2480447
Отрицательный контроль 1,001,00 1,001,00
Wy14643 2,27±0,04конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 конъюгированные липидные производные, патент № 2480447
9-(Z)-ретиноевая кислота конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 2,72±0,32
Безафибрат конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 0,99±0,01 конъюгированные липидные производные, патент № 2480447
Розиглитазонконъюгированные липидные производные, патент № 2480447 13,27±0,56 конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 конъюгированные липидные производные, патент № 2480447
DHA1,57±0,19 1,86±0,17 1,09±0,010,83±0,09
4 4,51±0,521,56±0,12 1,28±0,08 0,90±0,08
116,79±0,21 1,67±0,11 1,17±00,20 0,84±0,09
134,89±0,31 1,63±0,06 1,11±0,160,81±0,05
25 8,27±0,814,32±0,29 1,47±0,38 1,57±0,08

Примеры исследования 2: Ингибирование NF-конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 B в линиях клеток моноцитов человека.

Способ

Вещества

Новые соединения и DHA растворяют до 12,5 мкМ в ДМСО, продувают аргоном и хранят при -20°C. 10 мкМ дексаметазона в ДМСО используют в качестве положительного контроля.

Культуры клеток

Клетки U937-3xkB-LUC (Carlsen, J. Immun, 2002) культивируют в среде RPMI-1640 с L-глутамином (2 нМ), пенициллином (50 Ед./мл), стрептомицином (50 мг/мл), гигромицином (75 мкг/мл), 10% фетальной сывороткой теленка при 37°C и 5% CO2. Клетки высевают в 24-луночные планшеты, где к среде добавляют 1% фетальную сыворотку теленка. Активность NF-kB индуцируют с помощью липополисахарида (LPS) (1 мкг/мл) или TNF-конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 человека (10 нг/мл). Выживаемость клеток измеряют с помощью окрашивания трипаном голубым.

Анализ активности люциферазы

Активность люциферазы измеряют посредством получения изображений с помощью IVIS Imaging System от Xenogen Corp., USA. Люминесценцию детектируют через 1 мин и 5 мин после добавления 0,2 мг d-люциферина на мл клеточной среды. Количество фотонов в каждой лунке в секунду вычисляют с использованием программного обеспечения Living Image Software (Xenogen Corp., USA).

Результаты

Некоторые из соединений, охватываемых настоящим изобретением, являются сильнодействующими ингибиторами пути NF-конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 B (соединение 13 и 25). Эти два соединения имеют сильное ингибирующее действие, сходное с дексаметазоном, см. фиг.1.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Липидное соединение формулы:

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

где

n=0;

R1 и R 2 являются одинаковыми или различными и могут быть выбраны из группы заместителей, состоящей из атома водорода, С17алкильной группы, атома галогена и С17алкоксигруппы;

Х представляет собой COR 3 или CH2OR4, где

R3 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, C17алкокси и амино; и

R4 выбран из группы, состоящей из водорода, С17 алкила или С17ацила,

Y представляет собой С921алкен с одной или несколькими двойными связями в Е- или Z-конфигурации, при этом цепь Y является незамещенной и содержит двойную связь в конъюгированные липидные производные, патент № 2480447 -3 положении;

при условии, что R1 и R2 не могут одновременно представлять собой атом водорода.

2. Липидное соединение по п.1, имеющее Е-конфигурацию, представленное следующей формулой:

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

3. Липидное соединение по п.1, где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и могут быть выбраны из группы заместителей, состоящей из атома водорода, C17алкильной группы, C1 7алкоксигруппы и атома галогена.

4. Липидное соединение по п.1, где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и могут быть выбраны из группы заместителей, состоящей из атома водорода, C13алкильной группы, C13алкоксигруппы и атома галогена.

5. Липидное соединение по п.1, где R3 представляет собой C17алкоксигруппу.

6. Липидное соединение по п.5, где R3 представляет собой C 13алкоксигруппу.

7. Липидное соединение по п.1, где R3 представляет собой гироксигруппу.

8. Липидное соединение по п.1, где R4 представляет собой C17алкильную группу.

9. Липидное соединение по п.1 или 8, где R4 представляет собой C13алкильную группу.

10. Липидное соединение по п.1, где R4 представляет собой C 17ацильную группу.

11. Липидное соединение по п.10, где R4 представляет собой C1 3ацильную группу.

12. Липидное соединение по п.1, где двойная связь между атомами углерода 2 и 3 находится в Е-конфигурации.

13. Липидное соединение по п.1, где R1 и R 2 являются одинаковыми или различными и выбраны из метильной группы, этильной группы и атома водорода.

14. Липидное соединение по п.1, где R1 и R2 являются различными, и один из них представляет собой C1 3алкокси, а другой представляет собой водород.

15. Липидное соединение по п.14, где двойная связь между атомами углерода 2 и 3 находится в Z-конфигурации.

16. Липидное соединение по п.1, где указанный атом галогена представляет собой фтор.

17. Липидное соединение по п.1, где Y представляет собой C1419алкен с 2-6 двойными связями.

18. Липидное соединение по п.17, где Y представляет собой C1419алкен с 2-6 двойными связями в Z-конфигурации, чередующимися с метиленовыми группами.

19. Липидное соединение по п.1, где n=0, и Y представляет собой C13 19алкен, имеющий 2-6 двойных связей.

20. Липидное соединение по п.1, где n=0, представленное следующей формулой:

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

где двойная связь между атомами углерода 2 и 3 находится в Е-конфигурации.

21. Липидное соединение по п.1, где R1 и R2 являются различными, и один из них представляет собой атом водорода, а другой выбран из группы заместителей, состоящей из C17 алкильной группы, атома галогена и С17 алкоксигруппы.

22. Липидное соединение по п.21, где двойная связь между атомами углерода 2 и 3 находится в Е-конфигурации.

23. Липидное соединение по п.21 или 22, где

- n=0;

- Х=COR3, где R3 представляет собой гироксигруппу или C13алкоксигруппу;

- R1 и R2 являются различными, и один из них представляет собой атом водорода, а другой представляет собой C13алкильную группу, C13алкоксигруппу или атом галогена; и

- Y представляет собой С1319алкен, имеющий 2-6 двойных связей.

24. Липидное соединение по п.21, где

- n=0;

- Х=COR3, где R3 представляет собой гироксигруппу или C13алкоксигруппу;

- R1 и R2 являются различными, и один из них представляет собой атом водорода, а другой представляет собой C12алкильную группу или C12алкоксигруппу; и

- Y представляет собой C1319алкен, имеющий 2-6 двойных связей.

25. Липидное соединение по п.21, где

- n=0;

- Х=COR3, где R3 представляет собой гироксигруппу или C12алкоксигруппу;

- R 1 и R2 являются различными, и один из них представляет собой атом водорода, а другой представляет собой C12алкильную группу или C12 алкоксигруппу; и

- Y представляет собой C1719алкен, имеющий 3-5 двойных связей.

26. Липидное соединение по п.21, выбранное из следующих липидных соединений 1-4 и 6-8, 26, 33, 41-44:

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

27. Липидное соединение по п.26, выбранное из следующих липидных соединений 33 и 41-44:

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

28. Липидное соединение по п.21, где

- n=0;

- X=CH2OR4, где R4 представляет собой водород или C13ацильную группу;

- R1 и R2 являются различными, и один из них представляет собой атом водорода, а другой представляет собой C13алкильную группу, C13алкоксигруппу и атом галогена; и

- Y представляет собой С1420алкен, имеющий 2-6 двойных связей.

29. Липидное соединение по п.21, где

- n=0;

- X=CH2OR4, где R4 представляет собой водород или C13ацильную группу;

- R1 и R2 являются различными, и один из них представляет собой атом водорода, а другой представляет собой C12алкильную группу или C12алкоксигруппу; и

- Y представляет собой C1420алкен, имеющий 2-6 двойных связей.

30. Липидное соединение по п.21, где

- n=0;

- X=CH2OR4, где R4 представляет собой водород; и

- R1 и R2 являются различными, и один из них представляет собой атом водорода, а другой представляет собой C12алкильную группу или C12алкоксигруппу;

- Y представляет собой C1719алкен, имеющий 3-5 двойных связей.

31. Липидное соединение по п.21 или 22, выбранное из следующих липидных соединений 5, 9 и 27:

конъюгированные липидные производные, патент № 2480447

32. Липидное соединение по п.1, где R1 и R2 являются одинаковыми или различными и выбраны из группы заместителей, состоящей из С17 алкильной группы, атома галогена и C17 алкоксигруппы.

33. Липидное соединение по п.32, где двойная связь между атомами углерода 2 и 3 находится в Е-конфигурации.

34. Липидное соединение по п.32 или 33, где

- n=0;

- Х=COR3, где R3 представляет собой гироксигруппу или C13алкоксигруппу;

- R1 и R2 являются одинаковыми или различными и выбраны из C13алкильной группы, C13алкоксигруппы и атома галогена; и

- Y представляет собой С1319 алкен, имеющий 2-6 двойных связей.

35. Липидное соединение по п.32 или 33, где

- n=0;

- X=CH2 OR4, где R4 представляет собой водород или C13ацильную группу;

- R 1 и R2 являются одинаковыми или различными и выбраны из C13алкильной группы, C 13алкоксигруппы и атома галогена; и

- Y представляет собой C1420алкен, имеющий 2-6 двойных связей.

36. Липидное соединение по п.1 для применения в качестве лекарственного средства для лечения и/или предотвращения состояния, связанного с повышенными функциями NFkB, лечения и/или предотвращения воспалительного заболевания или состояния, понижения уровней инсулина в плазме и/или глюкозы в крови, лечения резистентности к инсулину, и лечения и/или предотвращения резистентности периферических тканей к инсулину и/или диабетического состояния, например, диабета 2 типа.

37. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-35, для лечения и/или предотвращения состояния, связанного с повышенными функциями NFkB, лечения и/или предотвращения воспалительного заболевания или состояния, понижения уровней инсулина в плазме и/или глюкозы в крови, лечения резистентности к инсулину, и лечения и/или предотвращения резистентности периферических тканей к инсулину и/или диабетического состояния, например, диабета 2 типа, предназначенная для предоставления дневной дозы от 5 мг до 10 г.

38. Фармацевтическая композиция по п.37, предназначенная для предоставления дневной дозы от 50 мг до 1 г указанного соединения.

39. Фармацевтическая композиция по п.37, предназначенная для предоставления дневной дозы от 50 мг до 200 мг указанного соединения.

40. Фармацевтическая композиция по п.37, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель или любое их сочетание.

41. Фармацевтическая композиция по п.37 или 40, предназначенная для перорального введения.

42. Способ лечения и/или предотвращения состояния, связанного с повышенными функциями NFkB, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически активного количества соединения по любому из пп.1-35.

43. Способ лечения и/или предотвращения воспалительного заболевания или состояния, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически активного количества соединения по любому из пп.1-35.

44. Способ понижения уровней инсулина в плазме, глюкозы в крови и лечения резистентности к инсулину, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически активного количества соединения по любому из пп.1-35.

45. Способ лечения и/или предотвращения резистентности периферических тканей к инсулину и/или диабетического состояния, например, диабета 2 типа, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически активного количества соединения по любому из пп.1-35.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2480447

patent-2480447.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C33/02 ациклические спирты с углерод-углеродными двойными связями 

Класс C07C43/178 с оксигруппами или металл-кислородными группами

Класс C07C57/03 монокарбоновые кислоты

Патенты РФ в классе C07C57/03:
применение 2-гидроксипроизводных полиненасыщенных жирных кислот в качестве лекарственных препаратов -  патент 2513995 (27.04.2014)
альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar) -  патент 2507193 (20.02.2014)
получение этиленненасыщенных кислот или их эфиров -  патент 2502722 (27.12.2013)
соединения коричной кислоты (варианты), промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования гистоновой деацетилазы, способ лечения диабета, способ лечения опухоли или заболевания, связанного с пролиферацией клеток, способ усиления роста аксонов и способ лечения нейродегенеративных заболеваний и спинной мышечной атрофии -  патент 2492163 (10.09.2013)
противовоспалительные средства -  патент 2365585 (27.08.2009)
способ получения карбоксилатов циркония -  патент 2332398 (27.08.2008)
длинноцепочечные ненасыщенные оксигенированные соединения и их применение в области терапии, косметики и питания -  патент 2331415 (20.08.2008)
аналоги жирных кислот, способ их получения, способ лечения заболеваний, фармацевтическая композиция и пищевая композиция, содержащие указанные аналоги, и способ достижения потери массы -  патент 2288215 (27.11.2006)
способ получения карбоновых кислот путем карбонилирования на палладии -  патент 2240306 (20.11.2004)
способ оксикарбонилирования бутадиена -  патент 2178406 (20.01.2002)

Класс C07C59/60 с ненасыщенным некарбоксильным остатком простого эфира

Класс C07C69/587 эфиры монокарбоновых кислот, содержащие по меньшей мере две углерод-углеродные двойные связи

Патенты РФ в классе C07C69/587:
сложный эфир диола с полиненасыщенной жирной кислотой как средство против угрей (акне) -  патент 2524779 (10.08.2014)
новые липидные соединения -  патент 2509071 (10.03.2014)
альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar) -  патент 2507193 (20.02.2014)
производные докозагексаеновой кислоты и их применение в качестве лекарственных средств -  патент 2441061 (27.01.2012)
длинноцепочечные ненасыщенные оксигенированные соединения и их применение в области терапии, косметики и питания -  патент 2331415 (20.08.2008)
меченный тритием 2-арахидоноил-[1,3-3h]-глицерин -  патент 2280024 (20.07.2006)
производные 1,3-пропандиола и их применение в качестве биологически активных веществ -  патент 2215733 (10.11.2003)
способ получения 2,6-диметил-10-метилен-4- c1 - c4 - алкоксикарбонил-2,6,11-додекатриена -  патент 2017720 (15.08.1994)

Класс A61K31/045  оксисоединения, например алкоголяты

Патенты РФ в классе A61K31/045:
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество -  патент 2524640 (27.07.2014)
новые липидные соединения -  патент 2509071 (10.03.2014)
способ лечения кожных заболеваний у овец -  патент 2501576 (20.12.2013)
фармацевтическая композиция, содержащая аналог витамина d и смесь сорастворитель - поверхностно-активное вещество -  патент 2500387 (10.12.2013)
способ комбинированной общей анестезии в сочетании с блокадой глубокого и поверхностного шейных сплетений при каротидной эндартерэктомии или резекции внутренней сонной артерии при патологической ее деформации -  патент 2493884 (27.09.2013)
улучшение композиций или того, что имеет отношение к композициям -  патент 2493829 (27.09.2013)
соединения - производные ментола и их применение в качестве активных системных агентов и агентов для ротовой полости -  патент 2492857 (20.09.2013)
композиционный ветеринарный препарат и способ его получения -  патент 2477125 (10.03.2013)
применение традиционной китайской лекарственной композиции для получения лекарственного препарата для промотирования выживания in vivo полученных из костного мозга мезенхимальных стволовых клеток и их дифференциации в кардиомиоциты -  патент 2475261 (20.02.2013)

Класс A61K31/202  имеющие три или более двойных связей, например линоленовая кислота

Патенты РФ в классе A61K31/202:
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию -  патент 2519043 (10.06.2014)
альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar) -  патент 2507193 (20.02.2014)
способы лечения гипертриглицеридемии -  патент 2505292 (27.01.2014)
способы и композиции для перорального введения протеинов -  патент 2504373 (20.01.2014)
новое применение жирной кислоты (жирных кислот) omega-3 -  патент 2501557 (20.12.2013)
фармацевтические составы (рецептуры) на основе неполярных и полярных липидов для офтальмологического применения -  патент 2495661 (20.10.2013)
распадающаяся во рту композиция, содержащая полиненасыщенные жирные кислоты, не имеющая неприятного запаха или вкуса -  патент 2493842 (27.09.2013)
композиция для регулирования прохождения катализируемых липазой реакций -  патент 2491057 (27.08.2013)
фармацевтические композиции, содержащие ера и сердечно-сосудистое средство, и способ их применения -  патент 2489145 (10.08.2013)

Класс A61K31/232  имеющими три или более двойные связи, например этретинат

Патенты РФ в классе A61K31/232:
сложный эфир диола с полиненасыщенной жирной кислотой как средство против угрей (акне) -  патент 2524779 (10.08.2014)
применение 2-гидроксипроизводных полиненасыщенных жирных кислот в качестве лекарственных препаратов -  патент 2513995 (27.04.2014)
альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar) -  патент 2507193 (20.02.2014)
композиции, улучшающие пониженную дневную активность и/или депрессивные симптомы -  патент 2463047 (10.10.2012)
производные докозагексаеновой кислоты и их применение в качестве лекарственных средств -  патент 2441061 (27.01.2012)
композиция, содержащая белковый материал и соединения, содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот -  патент 2394598 (20.07.2010)
композиция, содержащая растительный или рыбий жир, и соединения, содержащие неокисляющиеся структурные элементы жирных кислот -  патент 2388490 (10.05.2010)
способ уменьшения токсического повреждения печени -  патент 2342132 (27.12.2008)
длинноцепочечные ненасыщенные оксигенированные соединения и их применение в области терапии, косметики и питания -  патент 2331415 (20.08.2008)
способ регулирования массы тела -  патент 2301668 (27.06.2007)

Класс A61P1/16 для лечения печени или расстройств желчного пузыря, например противогепатитные средства, желчегонные средства, средства, способствующие растворению конкрементов

Патенты РФ в классе A61P1/16:
гепатопротекторное средство из морских водорослей -  патент 2528898 (20.09.2014)
применение пептида актг (4-7)-пгп гепатопротекторного воздействия -  патент 2528741 (20.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
способ ведения беременности у женщин с избыточной массой тела -  патент 2527910 (10.09.2014)
способ лечения жирового гепатоза кошек -  патент 2527700 (10.09.2014)
лечебное средство профилактики и лечения хронических заболеваний печени -  патент 2526172 (20.08.2014)
способ гепатопротекции апи-фитокомпозицией -  патент 2524797 (10.08.2014)
растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) -  патент 2524645 (27.07.2014)
экстракт семян fraxinus excelsior и его терапевтическое применение -  патент 2523905 (27.07.2014)
способ экспериментальной терапии гепатита -  патент 2522942 (20.07.2014)

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Патенты РФ в классе A61P29/00:
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита -  патент 2524152 (27.07.2014)

Класс A61P3/04 анорексанты; средства против ожирения

Патенты РФ в классе A61P3/04:
новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
способ снижения веса, комплексный состав продуктов для снижения веса, комплект для упаковки, хранения, транспортировки продуктов для снижения веса -  патент 2528480 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
терапевтические агенты 713 -  патент 2526055 (20.08.2014)
производные fgf21 со связующим альбумина а-в-с-d-e- и их применение -  патент 2525393 (10.08.2014)
способ коррекции ожирения абдоминального типа -  патент 2525007 (10.08.2014)
растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) -  патент 2524645 (27.07.2014)
лекарственное средство, включающее совместное применение или комбинацию ингибитора dpp-iv и другого лекарственного средства для лечения диабета -  патент 2523552 (20.07.2014)
соли производных тетерагидро-имидазо[1,5-a]пиразина, способы их получения и их медицинское применение -  патент 2523543 (20.07.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств -  патент 2521284 (27.06.2014)

Класс A61P3/06 средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии)

Патенты РФ в классе A61P3/06:
антагонисты pcsk9 -  патент 2528735 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
экстракт семян fraxinus excelsior и его терапевтическое применение -  патент 2523905 (27.07.2014)
способ профилактики и лечения нарушений обмена веществ по типу липидемии в сочетании с инсулиннезависимым сахарным диабетом методом питьевой бальнеотерапии с использованием природной минеральной галогенсодержащей воды -  патент 2523886 (27.07.2014)
способ лечения и повышения качества жизни больных с синдромом диспепсии в сочетании с ожирением -  патент 2523558 (20.07.2014)
фитокомплекс из плодов бергамота, способ производства и применение в качестве пищевой добавки и в области фармакологии -  патент 2523384 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств -  патент 2521284 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция, средство для профилактики и лечения метаболического синдрома и диабетической нефропатии и способ его получения -  патент 2519744 (20.06.2014)
композиции и способы понижения уровня триглицеридов без повышения уровня хс-лпнп у субъекта, получающего сопутствующую терапию -  патент 2519043 (10.06.2014)

Класс A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства

Патенты РФ в классе A61P3/10:
новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
соли метил(r)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-a]пиразин-1-карбоксилата -  патент 2528233 (10.09.2014)
инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения -  патент 2527893 (10.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2527269 (27.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
способ комплексного лечения артериальной гипертонии при метаболических нарушениях -  патент 2525593 (20.08.2014)
способ коррекции ожирения абдоминального типа -  патент 2525007 (10.08.2014)
применение apl пептида для лечения воспалительной болезни кишечника и диабета типа 1 -  патент 2524630 (27.07.2014)

Класс A61P43/00 Лекарственные средства для специфических целей, не указанные в группах  1/00

Патенты РФ в классе A61P43/00:
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
способ лечения больных с синдромом внутрипеченочной портальной гипертензии -  патент 2529414 (27.09.2014)
способ лечения ран мягких тканей различной этиологии -  патент 2528905 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
стабильная жидкая фармацевтическая композиция комплекса 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцината, обладающая антигипоксическим, антиоксидантным и адаптогенным действием -  патент 2527347 (27.08.2014)
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
способ коррекции негативных эффектов низких температур на предстательную железу крыс -  патент 2527172 (27.08.2014)
способ модулирования биологических функций, ассоциированных с процессом старения пожилого или старого животного-компаньона. -  патент 2525617 (20.08.2014)
гомографт сердечно-сосудистой системы (варианты), способ получения гомографта, среда для воздействия на ткани гомографта (варианты) -  патент 2525197 (10.08.2014)

Класс A61P5/50 для увеличения или потенциирования активности инсулина

Патенты РФ в классе A61P5/50:
аналоги инсулина, устойчивые к протеазам -  патент 2524150 (27.07.2014)
лекарственное средство, включающее совместное применение или комбинацию ингибитора dpp-iv и другого лекарственного средства для лечения диабета -  патент 2523552 (20.07.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2519779 (20.06.2014)
аналоги инсулиноподобного фактора роста-1 (igf-1), содержащие аминокислотную замену в положении 59 -  патент 2511577 (10.04.2014)
лекарственные формы инсулина, обладающие быстрым усвоением -  патент 2506945 (20.02.2014)
новое производное 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина, содержащее в качестве заместителя фенильную группу, имеющую структуру эфира сульфокислоты или амида сульфокислоты, и обладающее связывающей активностью в отношении рецептора глюкокортикоидов -  патент 2498980 (20.11.2013)
способ прогнозирования эффективности лечения диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией -  патент 2491925 (10.09.2013)
усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного лекарственного средства -  патент 2487731 (20.07.2013)
способ предотвращения побочных эффектов glp-1 -  патент 2474415 (10.02.2013)
способ лечения метаболического синдрома -  патент 2457834 (10.08.2012)

Класс A61K31/185  кислоты; ангидриды, галогенангидриды или их соли, например сульфокислоты, имидо-, гидразоно- или гидроксимовые кислоты

Патенты РФ в классе A61K31/185:
способ лечения и повышения качества жизни больных с синдромом диспепсии в сочетании с ожирением -  патент 2523558 (20.07.2014)
способ интраоперационной и ранней постоперационной инфузионной терапии -  патент 2523555 (20.07.2014)
способ регенерации костной ткани в эксперименте -  патент 2521344 (27.06.2014)
фармацевтическая композиция для лечения заболеваний глаз, связанных с нарушением метаболизма в тканях глаза и воспалительным поражением тканей глаза -  патент 2521337 (27.06.2014)
антимикробные композиции и способы применения -  патент 2519038 (10.06.2014)
препарат для профилактики и лечения желудочно-кишечных болезней новорожденных телят, протекающих с признаками диареи -  патент 2516969 (20.05.2014)
комбинированный офтальмологический препарат в виде глазных капель, содержащий полигексаметиленгуанидин и таурин -  патент 2513997 (27.04.2014)
мазь с наносубстанцией кальция глюконата для лечения кожных заболеваний, связанных с недостатком кальция в организме -  патент 2506071 (10.02.2014)
способ лечения острых отравлений животных неоникотиноидными инсектицидами -  патент 2505298 (27.01.2014)
способ коррекции репродуктивной функции коров в послеродовой период -  патент 2497509 (10.11.2013)

Класс A61K31/21  сложные эфиры, например нитроглицерин, селеноцианаты

Патенты РФ в классе A61K31/21:
(3r,4r,5s)-4-амино-5-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоновая кислота и ее эфиры, способ их получения и применения -  патент 2520836 (27.06.2014)
жевательная твердая композиция и способ подавления развития streptococcus mutans -  патент 2504368 (20.01.2014)
способ комбинированной общей анестезии в сочетании с блокадой глубокого и поверхностного шейных сплетений при каротидной эндартерэктомии или резекции внутренней сонной артерии при патологической ее деформации -  патент 2493884 (27.09.2013)
сложноэфирные соединения бензойной кислоты, композиция (варианты) и способ получения композиции (варианты) -  патент 2485936 (27.06.2013)
лекарственная композиция на основе тизоля для лечения анальных трещин -  патент 2483721 (10.06.2013)
способ медикаментозной коррекции нарушений центральной гемодинамики у больных онкологического профиля в раннем послеоперационном периоде -  патент 2477128 (10.03.2013)
способ профилактики вертикальной передачи вирусов гепатитов в и с у беременных с реактивацией вирусов в третьем триместре -  патент 2473341 (27.01.2013)
(3r,4r,5s)-5-амино-4-ациламино-3-(1-этил-пропокси)-циклогекс-1-ен-карбоновые кислоты, их эфиры и способ применения -  патент 2469020 (10.12.2012)
способ проведения ретробульбарной анестезии при витреоретинальных операциях -  патент 2462278 (27.09.2012)
полуфабрикат для изготовления антиангинального лекарственного средства -  патент 2460542 (10.09.2012)

Наверх