ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой 3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ его получения

Классы МПК:A61K31/415  1,2-диазолы
A61K31/4155  не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца
A61K31/15  оксимы ( >C=N-O-); гидразины ( >N-N< ); гидразоны ( >N-N=)
A61K31/085  содержащие простую эфирную связь с атомом углерода ароматического кольца
A61K31/135  имеющие ароматические кольца, например метадон
A61K31/395  с атомами азота в качестве гетероатомов, например гуанетидин, рифамицины
A61K31/137  арилалкиламины, например амфетамины, эпинефрин, салбутамол, эфедрин
A61K31/47  хинолины; изохинолины
A61P31/06 для лечения туберкулеза
C07B47/00 Образование или введение функциональных групп, не предусмотренных в группах  39/00
Автор(ы):, , , , , ,
Патентообладатель(и):Российская Федерация, от имени которой выступает Министерство образования и науки Российской Федерации (RU),
Учреждение Российской академии наук Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения РАН (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-06-17
публикация патента:

Изобретение относится к селективному противотуберкулезному агенту, представляющему собой 3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин общей формулы А

селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой   3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ   его получения, патент № 2479311

где R2=атом водорода или метил; R3=метил, арил, выбранный из возможно замещенного фенила, гетерил, выбранный из фурила, пиридила, 3-фенилаллила. Изобретение обеспечивает повышение активности и специфичность антимикобактериального действия. Изобретение также относится к способу получения 3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина с использованием микроволнового излучения, данный способ идет с высокой скоростью и селективностью. 2 н.п. ф-лы, 3 табл., 16 пр.

Настоящее изобретение относится к несимметричному 3,6-дизамещенному 1,2,4,5-тетразину, содержащему в 6 положении тетразинового цикла 3,5-диметилпиразолильную группу, а в положении 3 - остаток замещенного гидразона, и способу его получения. Указанные соединения могут быть использованы в качестве противотуберкулезных агентов, в первую очередь для лечения больных туберкулезом.

Структура и способ получения соединений, заявляемых в качестве селективного противотуберкулезного агента, описаны [ЖОрХ, 2006, 42, № 3, с.772-780; Heterocycles, 2003, 60 (12), PP.2653-2668}, но их активность в отношении микобактерий туберкулеза не известна и не описана.

Аналогом вышеуказанных веществ по строению является метиловый эфир 2-N-[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-аминопропионовой кислоты формулы (I), который проявляет заметную туберкулостатическую активность в отношении штамма микобактерий H37Rv, однако для других представителей этого ряда соединений характерно обратное действие - усиление роста колоний микобактерий в их присутствии, связанное с высвобождением аминокислот [Хим. - фарм. журнал, 39, № 1, 2005, с.10-12].

селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой   3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ   его получения, патент № 2479311 селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой   3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ   его получения, патент № 2479311

Аналог по назначению, изониазид формулы II, является селективным противотуберкулезным препаратом, однако недостатками этого препарата являются его высокая токсичность и различные побочные эффекты при применении. Изониазид вызывает аллергию, негативно влияет на функцию желудочно-кишечного тракта, имеет побочное действие на нервную систему [М.Д.Машковский. Лекарственные средства, 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна»: издатель Умеренков, 2007, с.858 и Фармакология и токсикология, 1987, 50, (4), с.87]. Отмечено широкое распространение устойчивых к изониазиду клинических штаммов микобактерий [Антибиотики и химиотерапия, 2002, 47, № 6, с.28-30].

Описан способ получения заявляемых соединений путем конденсации 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина с альдегидами или кетонами в метиловом спирте при комнатной температуре в присутствии кислоты [ЖОрХ, 2006, 42, № 3, с.772-780]. Получаемый продукт отделяют фильтрованием, промывают и сушат. Выходы составляют 70-91%. Однако этот способ характеризуется длительностью процесса (3 часа), что приводит в некоторых случаях к образованию побочных продуктов.

Задача изобретения - использование известных веществ в качестве антимикобактериальных агентов с повышенной специфичностью при одновременном расширении спектра антимикобактериального действия и разработка более эффективного способа их получения.

Поставленная задача решается тем, что в качестве противотуберкулезного агента используют несимметричные 3,6-дизамещенные 1,2,4,5-тетразины формулы А, содержащие в 3 положении остаток замещенного гидразона

селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой   3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ   его получения, патент № 2479311

где R2=атом водорода или метил; R3=метил, 1-фенилпропен-1-ил, арил, выбранный из возможно замещенного фенила, гетерил, выбранный из фурила, пиридила, при этом замещенный фенил имеет 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей бром, хлор, метокси, нитро, гидрокси-группу, n=0,1,2.

Для получения замещенных 3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразинов используют новый, микроволновой способ, включающий нагревание при температуре 55-60°С эквимолярных количеств 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина с соответствующим арил-, гетарилальдегидом, алифатическим либо ароматическим кетоном в среде ацетонитрила, и реакцию ведут под воздействием микроволнового излучения мощностью 200 Вт. Указанный способ отличается от прототипа большей селективностью процесса, что выражается в сокращении времени реакции до 15-20 минут и повышении выходов целевых продуктов до 90-95%.

В отличие от аналогов по строению и назначению указанные соединения представляют собой 3,6-дизамещенные 1,2,4,5-тетразины, содержащие гидразонные фрагменты, а также дополнительные гетероароматические остатки, наличие туберкулостатической активности у которых не было очевидным.

Особенности строения заявляемых веществ приводят к повышению специфичности антимикобактериального действия и расширению спектра действия - повышению активности указанных соединений в отношении типичных, атипичных и лекарственно устойчивых штаммов микобактерий (табл.1-3). За счет своей специфичности к микобактериям они не оказывают подавляющего действия на нормальную микрофлору организма.

Исследование антимикобактериальной активности заявляемых соединений в опытах in vitro проводят бактериологически, методом вертикальной диффузии на плотной питательной среде Ливенштейна-Йенсена или "Новая". В пробирку с засеянным тест-микробом по свободному краю на дно закапывают по 0,3 мл каждого разведения. Пробирки помещают в термостат в вертикальном положении и инкубируют при 37°С, результаты учитывают на 10-12 сутки.

Антибактериальную активность заявляемых соединений изучают методом высевания растворов препарата в лунки. В чашку Петри с простым питательным агаром вносят тест-микроб. В лунку, расположенную посредине чашки Петри, вносят по 0,02 мл препарата в необходимых концентрациях. Результаты учитывают после 24-часовой инкубации в термостате при 37°С, определением зоны задержки роста микроорганизмов по краям лунки.

Чистоту полученных соединений контролируют методом ТСХ, значения Rf определяют с использованием пластинок "Sorbfil" (Силикагель СТХ-1А,УФ) (Россия) или "Silufol-UV" (Чехословакия). Структуру полученных соединений подтверждают данными элементного анализа (C,H,N,O - анализатор фирмы Karlo Erba). ИК-спектры регистрируют на ИК - Фурье спектрометре «Spectrum One» фирмы «PerkinElmer» с помощью приставки диффузного отражения (Diffuse Reflectance Sampling Accessory (DRA). Спектры ЯМР 1Н соединений записывают в DMSO-d6 на приборе "Bruker-400" с рабочей частотой 400 мГц и ТМС в качестве внутреннего стандарта. Температуры плавления определяют на нагревательном столике «Boetius». Для микроволнового облучения исследуемых реакций используют микроволновой химический реактор ProLabo (частота 2.45 Гц, мощность излучения 200 Вт).

Примеры конкретного выполнения.

Пример 1

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-этилиденгидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R 3=метил)

Раствор, содержащий 10 ммолей уксусного альдегида и 10 ммолей 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина в 5 мл ацетонитрила подвергают микроволновому облучению в микроволновом химическом реакторе ProLabo (частота 2.45 Гц, мощность излучения 200 Вт) при 55°С в течение 15-20 минут (контроль по ТСХ). Растворитель упаривают, остаток промывают ацетонитрилом или алифатическим спиртом и сушат на воздухе.

Выход 90%. Т.пл. 120°С. Вычислено, (%): С, 46.54; Н, 5.21; N, 48.25. C9H 12N8.

Найдено, (%): С, 46.63; Н, 5.20; N, 48.17. 1Н ЯМР (CDCl3), селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой   3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ   его получения, патент № 2479311 : 2.34 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.58 с (3Н, 5Pz-CH3); 6.12 с (1Н, 4Pz-CH 3); 2,13 д (3Н, СНСН3); 7,68 к (1Н,=СН) (5,4); 9,86 с (1H, NH).

Пример 2

N-Бензилиден-N'-[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]гидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R 3=фенил)

Получают аналогично примеру 17 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль бензальдегида при 60°С в течение 15-20 минут. Выход: 97%. Т.пл. 202-204°С. Вычислено, (%): С, 57.13; Н, 4.79; N, 38.07. С14Н14N8. Найдено, (%): С, 57.24; Н, 5.02; N, 37.86. 1Н ЯМР (СDСl 3), селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой   3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ   его получения, патент № 2479311 : 2.71 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.61 с (3Н, 5Pz-CH3); 6.11 с (1Н, 4Pz-CH 3); 7.34-7,43 м (3Н, Наром); 7.74-7,80 м (2Н, Наром); 8,17 с (1Н, N=CH); 9,57 с (1Н, NH).

Пример 3

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-s-тетразин-3-ил]-N'-(3,4-диметоксибензилиден)-гидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R 3=3,4-диметоксифенил)

Получают аналогично примеру 18 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль 3,4-диметоксибензальдегида.

Выход 91%. Т.пл. 199°С. Вычислено, (%): С, 54.23; Н, 5.12; N, 31.62. C16H18N8O2 . Найдено (%): С, 54.13; Н, 5.21; N, 31.67. Спектр ЯМР 1 Н (DMSO; 100 МГц; селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой   3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ   его получения, патент № 2479311 , м.д.): 2.25 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.46 д (3Н, 5Pz-СН3) (J=0.6 Гц); 3.82 и 3.84 два с (6Н, 2OСН3); 6.23 с (1Н, 4Pz-CH); 7.00-7.38 м (5Н, НAr); 8.29 с (1Н, N=CH); 12.47 с (1H, NH).

Пример 4

N-(4-Метоксибензилиден)-N'-[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил] гидразин

(Соединение формулы А, где R2 =Н, R3=4-метоксифенил)

Получают аналогично примеру 18 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль 4-метоксибензальдегида.

Выход: 97%. Т.пл. 196-197°С. Вычислено, (%): С, 55.55; Н, 4.97; N, 34.55. C15H16N8O.

Найдено, (%): С, 55.68; Н, 4.99; N, 34.51. 1Н ЯМР (DMSO-d 6), селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой   3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ   его получения, патент № 2479311 : 2.25 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.46 с (3Н, 5Pz-CH3); 6.23 с (1Н, 4Pz-CH 3); 6,98-7,09 д (2Н, Наром) (9); 7,66-7,78 д (2Н, Наром) (9); 8,31 с (1Н,=СН); 12,42 с (1Н, NH).

Пример 5

N-(4-Нитробензилиден)-N'-[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]гидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R 3=4-нитрофенил)

Получают аналогично примеру 17 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль 4-нитробензальдегида.

Выход: 94%. Т.пл. 219-220°С. Вычислено, (%): С, 49.56; Н, 3.86; N, 37.15. С14Н13N9О2.

Найдено, (%): С, 49.68; Н. 3.97; N, 37.08. 1H ЯМР (DMSO-d6), селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой   3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ   его получения, патент № 2479311 : 2.26 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.49 д (3Н, 5Pz-CH3) (J 0.6 Гц); 6.25 с (1Н, 4 Pz-CH3); 7,98-8,07 м (2Н, Наром.); 7,27-8,36 м (2Н, СНаром.); 8,45 с (1Н,=СН); 12,86 с (1Н, NH).

Пример 6

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(3,4,5-триметокси-бензилиден)-гидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R 3=3,4,5-триметоксифенил)

Получают аналогично примеру 18 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль 3,4,5-триметоксибензальдегида.

Выход 95.5%, Т.пл. 190°С. Вычислено, (%): С, 53.12; Н, 5.24; Н 29.15. C17H20N8O3 .

Найдено (%): С, 52.85; Н, 5.11; N, 28.92. Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6, селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой   3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ   его получения, патент № 2479311 ): 2.25 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.47 с (3Н, 5Pz-CH3); 3.72 с (3Н, р-ОСH3 ); 3.86 с (6Н, 2m-ОСН3); 6.23 с (1Н, 4Pz -CH); 7.08 с (2Н, НAr); 8.28 с (1Н, CH=N); 12.60 с (1Н, NH).

Пример 7

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(4-гидрокси-3-метоксибензилиден)-гидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R 3=4-гидрокси-3-метоксифенил)

Получают аналогично примеру 18 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль 4-гидрокси-3-метоксибензальдегида.

Выход 93%. Т.пл. 230-231°С. Вычислено, (%): С, 52.94; Н, 4.74; N, 32.92. C15H16N8O 2. Найдено, (%): С, 51.60; Н, 5.03; N, 33.60. Спектр ЯМР 1Н (DMSO; 100 МГц; селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой   3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ   его получения, патент № 2479311 , м.д.): 2.24 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.45 с (3Н, 5Pz-CH3); 6.22 с (1Н, 4Pz -CH); 6.82-6.90 м (1Н, НAr); 7.10-7.20 м (1Н, Н Ar); 7.35 уш.с (1Н, НAr); 8.25 с (1Н, N=CH); 9.6 с (1Н, ОН); 12.3 уш.с (1H, NH).

Пример 8

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(3-фенилаллилиден)-гидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R 3=1-фенилпропен-1-ил)

Получают аналогично примеру 17 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль коричного альдегида.

Выход 91%. Т.пл. 193-195°С. Вычислено, (%): С, 59.99; Н, 5.03; N, 34.98. C16H16N8. Найдено, (%): С, 59.93; Н, 5.07; N, 34.95. Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6 /CCl4; 400 МГц; селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой   3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ   его получения, патент № 2479311 , м.д.): 2.24 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.45 с (3Н, 5Pz-CH3); 6.22 с (1Н, 4Pz -CH); 7.08-7.13 м (2Н, 2СН); 7.36-7.50 м (3Н, НAr); 7.62-7.69 м (2Н, НAr); 8.18 м (1Н, СН-СН-СН); 12.5 уш.с (1H, NH).

Пример 9

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(фуран-2-илметилиден)-гидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R 3=фуран-2-ил)

Получают аналогично примеру 17 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль фурилальдегида.

Выход 92%. Т.пл. 188-189°С. Вычислено, (%): С, 50.70; Н, 4.25; N, 39.42. C12H 12N8O. Найдено, (%): С, 50.86; Н, 4.20; N, 39.34. Спектр ЯМР 1Н (DMSO; 400 МГц; селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой   3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ   его получения, патент № 2479311 , м.д.): 2.27 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.50 с (3Н, 5Pz-CH3); 6.13 с (1Н, 4Pr -CH); 6.56-6.58 м (1Н, НAr); 6,87 д (1Н, НAr ) (J=3.4 Гц); 6.87 д (1Н, НAr) (J=3,4 Гц); 7.73 д (1Н, НAr) (J=1.6 Гц); 8.20 с (1Н, N=CH); 12.46 c (1H, NH)

Пример 10

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-пиридин-4-илметилиден-гидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R 3=пиридин-4-ил)

Получают аналогично примеру 17 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль 4-пиридинальдегида.

Выход 91.7%. Т.пл. 224°С. Вычислено, (%): С, 52.87; Н, 4.44; N, 42.69. С 13Н13N9. Найдено, (%): С.52.13; Н, 4.57; N, 42.90. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3; 100МГц; селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой   3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ   его получения, патент № 2479311 , м.д.): 2.40 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.66 д (3Н, 5Pz-СН3) (J=0.8 Гц); 6.16 с (1Н, 4Pz-СН); 7.67 с (2Н, НAr); 8.10 с (1Н, CH=N); 8.75 д (2Н, НAr); 9.52 с (1Н, NH)

Пример 11

N-[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-пиридин-3-илметилен-гидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R 3=пиридин-3-ил)

Получают аналогично примеру 17 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль 4-пиридинальдегида.

Выход: 94.3%. Т.пл. 232°С. Вычислено, (%): С, 52.87; Н, 4.44; N, 42.69. C13H13N9.

Найдено, (%): С, 52.85; Н, 4.26; N, 42.96. 1H ЯМР (DMSO-d 6/CCl4), селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой   3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ   его получения, патент № 2479311 ): 2.28 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.52 с (3Н, 5Pz-CH3); 6.14 с (1Н, 4Pz-CH 3); 7,34-7,50 м (1Н, Н5); 8,15-8,27 и 8,51-8,59 оба м (по 1Н, Наром); 8,86д (1Н, Н6) (1,6); 8,37 с (1Н,=СН); 12,63 с (1Н, NH).

Пример 12

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(изопропилиден)-гидразин

(Соединение формулы А, где R2=метил, R 3=метил)

Получают аналогично примеру 18 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль ацетона.

Выход 90%. Т.пл. 121°С. Вычислено, (%): С, 48.77; Н, 5.73; N, 45.50. C10H 14N8. Найдено, (%): С, 48.71; Н, 5.69; N, 45.30. Спектр ЯМР 1Н (СDСl3; 400 МГц; селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой   3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ   его получения, патент № 2479311 , м.д.): 2.08 и 2.21 оба с (по 3Н, 2СН3); 2.36 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.59 с (3Н, 5Pz -CH3); 6.12 с (1Н, 4Pz-CH); 8.62 c (1H, NH).

Пример 13

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(1-фенилэтилидено-гидразин

(Соединение формулы А, где R2=метил, R 3=фенил)

Получают аналогично примеру 18 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль ацетофенона.

Выход 95.7%. Т.пл. 175-177°С. Вычислено, (%): С, 58.42; Н, 5.23; N, 36.35. C15H 16N8. Найдено, (%): С, 58.61; Н, 5.34; N, 36.42. Спектр ЯМР 1H (СDСl3, селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой   3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ   его получения, патент № 2479311 , м.д, J/Гц): 8.97 (уш.с, 1Н, -NH-N=); 6.13 (с, 1Н, Н(4) в пиразолиле); 2.62, 2.46, 2.37 (все с, 9Н, 3СН3), 7.85-7.35 (м, 5Н, Аr).

Пример 14

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-[1-(4-бромфенил)-этилидено] гидразин

(Соединение формулы А, где R2 =метил, R3=4-бромфенил)

Получают аналогично примеру 18 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль 4-бромацетофенона.

Выход 96%. Т.пл. 189-191°С. Вычислено, (%): С, 46.52; Н, 3.90; N, 28.94. 79.2.

C15H15BrN8 . Найдено, (%): С, 46.45; Н, 3.80; N, 28.95; Спектр ЯМР 1H (СDСl3, селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой   3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ   его получения, патент № 2479311 , м.д., J/Гц): 8.97 (уш.с, 1Н, -NH-N=); 6.14 (с, 1Н, Н(4) в пиразолиле); 7.76-7.54 (м, 4Н, Аr); 2.63, 2.40, 2.38 (все с, 9Н, 3СН3).

Пример 15

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-[1-(4-метоксифенил)-этилидено] гидразин

(Соединение формулы А, где R2 =метил, R3=4-метоксифенил)

Получают аналогично примеру 18 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль 4-метоксиацетофенона.

Выход 90%. Т.пл. 152-153°С. Вычислено, (%): С, 56.79; Н, 5.36; N, 33.12. C16H18N8O. Найдено, (%): С, 56.66; Н, 5.25; N, 32.92; Спектр ЯМР 1Н (СDСl 3, селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой   3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ   его получения, патент № 2479311 , м.д., J/Гц): 8.98 (уш.с, 1Н, -NH-N=); 6.12 (с, 1Н, Н(4) в пиразолиле); 3.84 (с, 3Н, ОСН3); 2.61, 2.39, 2.36 (все с, 9Н, 3СН3), 7.80-7.31 (м, 4Н, Аr).

Пример 16

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-[1-(4-хлорфенил)-этилидено] гидразин

(Соединение формулы А, где R2 =метил, R3=4-хлорфенил)

Получают аналогично примеру 18 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль 4-хлорацетофенона.

Выход 97%. Т.пл. 182-184°С. Вычислено, (%): С, 52.55; Н, 4.41; N, 32.69. C15H15ClN8. Найдено, (%): С, 52.29; Н, 4.33; N, 32.55; Спектр ЯМР 1Н (СDСl 3, селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой   3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ   его получения, патент № 2479311 , м.д., J/Гц): 8.96 (уш.с, 1Н, -NH-N=); 6.14 (с, 1Н, Н(4) в пиразолиле); 7.87-7.34 (м, 4Н, Аr); 2.63, 2.40, 2.38 (все с, 9Н, 3СН3).

Как видно из таблиц 1-3 заявляемые соединения отличаются высокой специфичностью в отношении микобактерий, а также высокой активностью в отношении типичных, атипичных и лекарственно устойчивых штаммов микобактерий.

Таблица 1
Антибактериальная активность заявляемых соединений в опытах in vitro
Соединение МИК, мкг/мл
Е. coliKlebsiella pneumoniaeStreptococcus группы СS. aureus Pseudomon as aeruginosa
N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-пиридин-4-ил-метилиден-гидразин (пример 10)>100 >100 >100>100 >100
N-(4-Метоксибензилиден)-N'-[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]гидразин (пример 4)>100 >100 >100>100 >100

Таблица 2
Туберкулостатическая активность заявляемых соединений в отношении типичных и атипичных штаммов микобактерий, МИК, мкг/мл
Структурная формула H37Rv M.Fortuitium
Изониазид (II) - аналог 0.03 250
Метиловый эфир 2-N-[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-аминопропионовой кислоты (II) аналог 1.25Не определено
N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(3,4-диметоксибензилиден)-гидразин (пример 3)0.15 0.15
N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(3-фенилаллилиден)-гидразин (пример 8)0.31 0.31
N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(изопропилиден)-гидразин (пример 12)0.15 0.15
N-[6-(3,5-Димeтилпиpaзoл-1-ил)-1,2,4,5-тeтpaзин-3-ил]-N'-(4-гидрокси-3-метоксибензилиден)-гидразин (пример 7)0.15 0.15
N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(фуран-2-илметилиден)-гидразин (пример 9)1.5 1.25
N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-пиридин-4-илметилиден-гидразин (пример 10)6.25 Не определено

Таблица 3
Туберкулостатическая активность заявляемых соединений в отношении М. Tuberculosis, устойчивого к изониазиду клинического штамма микобактерий
Название соединения МИК, мкг/мл
Изониазид (II) - аналог <100
N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(4- 0.15
гидрокси-3-метоксибензилиден)-гидразин (пример 7) селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой   3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ   его получения, патент № 2479311
N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-пиридин-4-илметилиден-гидразин (пример 10)25.0

Таким образом, заявляемые соединения по своим характеристикам превосходят аналоги по структуре и действию и могут быть использованы в практической медицине для лечения больных, зараженных как типичными, так и атипичными микобактериями.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой 3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин общей формулы А

селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой   3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ   его получения, патент № 2479311

где R2=атом водорода или метил; R 3=метил, арил, выбранный из возможно замещенного фенила, гетерил, выбранный из фурила, пиридила, 3-фенилаллила, при этом замещенный фенил имеет 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей бром, хлор, метокси, нитро, гидрокси-группу, n=0, 1, 2.

2. Способ получения селективного противотуберкулезного агента по п.1, включающий взаимодействие эквимолярных количеств 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и арил-, гетарилальдегида, алифатического либо ароматического кетона при нагревании в среде органического растворителя, отличающийся тем, что процесс ведут под воздействием микроволнового излучения мощностью 200 Вт при температуре 55-60°С в течение 15-20 мин, а в качестве органического растворителя используют ацетонитрил.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2479311

patent-2479311.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/415  1,2-диазолы

Патенты РФ в классе A61K31/415:
композиции, содержащие (s)-2-амино-1-(4-хлорфенил)-1-[4-(1н-пиразол-4-ил)фенил]этанол, в качестве модуляторов протеинкиназ -  патент 2527151 (27.08.2014)
способ коррекции окислительного стресса и нарушения no продуцирующей функции эндотелия при сосудистых осложнениях сахарного диабета в эксперименте -  патент 2521279 (27.06.2014)
способ повышения устойчивости организма к острой гипоксии в эксперименте -  патент 2517032 (27.05.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
способы сохранения функции почек с использованием ингибиторов ксантин оксидоредуктазы -  патент 2508099 (27.02.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
производные 5-аминоциклилметилоксазолидин-2-она -  патент 2492169 (10.09.2013)
способы лечения зависимости -  патент 2491067 (27.08.2013)
производные аминопиразола -  патент 2489426 (10.08.2013)

Класс A61K31/4155  не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца

Патенты РФ в классе A61K31/4155:
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
1-арил-3-аминоалкоксипиразолы как сигма-лиганды, усиливающие обезболивающее действие опиоидов и ослабляющие зависимость от них -  патент 2519060 (10.06.2014)
способ лечения ларвального эхинококкоза лабораторных животных -  патент 2517044 (27.05.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
соединение 2н-хромена и его производное -  патент 2490266 (20.08.2013)
производные аминопиразола -  патент 2489426 (10.08.2013)
бициклозамещенные азопроизводные пиразолона, способ их получения и фармацевтическое применение -  патент 2488582 (27.07.2013)
азотсодержащее ароматическое гетероциклическое соединение -  патент 2481330 (10.05.2013)

Класс A61K31/15  оксимы ( >C=N-O-); гидразины ( >N-N< ); гидразоны ( >N-N=)

Патенты РФ в классе A61K31/15:
способ лечения больных хроническими формами туберкулеза легких -  патент 2519140 (10.06.2014)
ингибиторы деацетилазы и их применение -  патент 2515611 (20.05.2014)
способ определения дротаверина -  патент 2514002 (27.04.2014)
новые оксимовые производные 3,5-секо-4-нор-холестана, фармацевтические композиции, содержащие их, и способ их получения -  патент 2508289 (27.02.2014)
новая композиция для лечения побочных эффектов противораковой терапии -  патент 2485956 (27.06.2013)
производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - 5-бромникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающее эндотелиопротекторной активностью -  патент 2467745 (27.11.2012)
производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - 5-гидрокисиникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающее эндотелиопротекторной активностью -  патент 2467744 (27.11.2012)
способ получения полимерного конъюгата гидразона изоникотиновой кислоты -  патент 2454226 (27.06.2012)
замещенные производные циклогексилметила -  патент 2451009 (20.05.2012)
cпособ противодействия образованию нейротоксичных белков addl (варианты), способ модуляции нейрональной дисфункции или нейротоксичности посредством непептидного соединения и композиция (варианты) на его основе -  патент 2448694 (27.04.2012)

Класс A61K31/085  содержащие простую эфирную связь с атомом углерода ароматического кольца

Патенты РФ в классе A61K31/085:
композиция для ухода за полостью рта -  патент 2526913 (27.08.2014)
средство для профилактики мастита у дойных коров в сухостойный период -  патент 2521401 (27.06.2014)
соединение для лечения метаболических расстройств -  патент 2521284 (27.06.2014)
производные бензилфенилциклогексана и способы их применения -  патент 2505521 (27.01.2014)
соединения и способ снижения мочевой кислоты -  патент 2501555 (20.12.2013)
соединения и способ снижения мочевой кислоты -  патент 2501554 (20.12.2013)
косметические и фармацевтические композиции молекул каликсарена -  патент 2493818 (27.09.2013)
продукт для ухода за ротовой полостью и способы его применения и изготовления -  патент 2482835 (27.05.2013)
способ лечения хронического абактериального простатита селективными модуляторами рецепторов эстрогена или ингибиторами ароматазы -  патент 2480207 (27.04.2013)
диарилалканы в качестве эффективных ингибиторов двухъядерных ферментов -  патент 2466981 (20.11.2012)

Класс A61K31/135  имеющие ароматические кольца, например метадон

Патенты РФ в классе A61K31/135:
способ повышения эффективности и безопасности проведения ультрабыстрой опиоидной детоксикации -  патент 2524421 (27.07.2014)
способ лечения и повышения качества жизни больных с синдромом диспепсии в сочетании с ожирением -  патент 2523558 (20.07.2014)
гидроксиметилциклогексиламины -  патент 2514192 (27.04.2014)
соединения для применения в визуализации, диагностике и/или лечении заболеваний центральной нервной системы или опухолей -  патент 2505528 (27.01.2014)
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2503660 (10.01.2014)
композиции на основе тапентадола для лечения боли -  патент 2497512 (10.11.2013)
новые лиганды сигма ( )-рецепторов с антиапоптотическими и/или проапоптотическими свойствами в отношении биохимических механизмов клетки, обладающие нейропротекторным, противораковым, антиметастатическим и противовоспалительным действием при хроническом воспалительном процессе -  патент 2497511 (10.11.2013)
фармацевтическая композиция для лечения нарушений мочеиспускания -  патент 2497504 (10.11.2013)
соединения, представляющие собой стиролильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств -  патент 2494089 (27.09.2013)
стабильный комбинированный раствор фенотерола гидробромида и ипратропия бромида -  патент 2493827 (27.09.2013)

Класс A61K31/395  с атомами азота в качестве гетероатомов, например гуанетидин, рифамицины

Патенты РФ в классе A61K31/395:
способ лечения инфекционных заболеваний, вызванных вирусом гриппа с типом поверхностого антигена н1n1 и лекарственное средство для лечения инфекционных заболеваний, вызванных вирусом гриппа с типом поверхностного антигена н1n1 -  патент 2527688 (10.09.2014)
6-замещенные 3-азолилимидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразины, проявляющие противоопухолевую активность -  патент 2527258 (27.08.2014)
способ послеоперационной профилактики несостоятельности толсто-толстокишечного анастомоза -  патент 2523822 (27.07.2014)
способ получения композиции рифабутина с повышенной биодоступностью, фармацевтическая композиция и способ лечения микобактериозов -  патент 2520603 (27.06.2014)
производные жирных кислот для перорального введения, обеспечивающие высокие вкусовые качества -  патент 2520070 (20.06.2014)
способы лечения заболеваний кишечника -  патент 2519649 (20.06.2014)
селективные противотуберкулезные агенты, представляющие собой 3-аминозамещенные 6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразины -  патент 2519218 (10.06.2014)
противоопухолевый агент, набор и способ лечения рака -  патент 2519199 (10.06.2014)
наружное средство для лечения при ранах, загрязненных микрофлорой -  патент 2512824 (10.04.2014)
2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии -  патент 2504538 (20.01.2014)

Класс A61K31/137  арилалкиламины, например амфетамины, эпинефрин, салбутамол, эфедрин

Патенты РФ в классе A61K31/137:
способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно адренергическое соединение -  патент 2527680 (10.09.2014)
стабилизированная композиция, включающая по крайней мере одно адренергическое соединение -  патент 2527337 (27.08.2014)
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2525236 (10.08.2014)
комбинированный аэрозольный препарат на основе салметерола и флутиказона для лечения заболеваний органов дыхания -  патент 2521975 (10.07.2014)
фармацевтическая композиция в виде разовой пероральной дозы, содержащая леводопу, карбидопу и энтакапон, или их соли -  патент 2519159 (10.06.2014)
долгосрочные устройства с полимерами на основе полиуретана для доставки лекарственных средств и их изготовление -  патент 2508089 (27.02.2014)
фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний -  патент 2506949 (20.02.2014)
средства поддержания индуцированной ремиссии -  патент 2505288 (27.01.2014)
способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола -  патент 2504370 (20.01.2014)

Класс A61K31/47  хинолины; изохинолины

Патенты РФ в классе A61K31/47:
модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2528046 (10.09.2014)
лекарственные средства, содержащие фторхинолоны -  патент 2527327 (27.08.2014)
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2525115 (10.08.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
способ лечения апикального периодонтита -  патент 2521204 (27.06.2014)
производные 3-карбоксамида-4-оксохинолина, полезные в качестве модуляторов регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза -  патент 2518897 (10.06.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
1,2-дизамещенные гетероциклические соединения -  патент 2506260 (10.02.2014)
комбинированный антибактериальный препарат для лечения острых кишечных инфекций -  патент 2504388 (20.01.2014)
производное ацилтиомочевины или его соль, и его применение -  патент 2503664 (10.01.2014)

Класс A61P31/06 для лечения туберкулеза

Патенты РФ в классе A61P31/06:
способ лечения больных туберкулезом легких с сопутствующими неспецифическими бронхитами -  патент 2526121 (20.08.2014)
способ комплексной терапии впервые выявленного туберкулеза легких -  патент 2525580 (20.08.2014)
лекарственное средство для лечения туберкулеза -  патент 2523792 (27.07.2014)
сокристаллическая форма фенбуфена -  патент 2521572 (27.06.2014)
способ лечения больных деструктивными формами туберкулеза легких -  патент 2521197 (27.06.2014)
способ получения композиции рифабутина с повышенной биодоступностью, фармацевтическая композиция и способ лечения микобактериозов -  патент 2520603 (27.06.2014)
селективные противотуберкулезные агенты, представляющие собой 3-аминозамещенные 6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразины -  патент 2519218 (10.06.2014)
способ лечения больных хроническими формами туберкулеза легких -  патент 2519140 (10.06.2014)
бициклические нитроимидазолы, ковалентно соединенные с замещенными фенилоксазолидинонами -  патент 2504547 (20.01.2014)
пиридиноилгидразоны диалкил(2-метил-4-оксопент-2-ил) фосфиноксидов, обладающие противотуберкулезной активностью -  патент 2498990 (20.11.2013)

Класс C07B47/00 Образование или введение функциональных групп, не предусмотренных в группах  39/00



Наверх