ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности и способ ее получения

Классы МПК:A61K31/403  конденсированные с карбоциклическими кольцами, например карбазол
A61K47/02 неорганические соединения
A61K47/18 амины; четвертичные аммониевые соединения
A61K47/00 Лекарственные препараты, отличающиеся используемыми неактивными ингредиентами, например носителями, инертными добавками
A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки
A61J3/10 прессованных таблеток
A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-02-09
публикация патента:

Изобретение относится к области медицины, конкретно, к средству, которое может быть использовано для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности. Фармацевтическая композиция включает рамиприл, комбинацию гидрокарбоната натрия и аргинина в качестве стабилизатора, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, гипромеллозу, кроскармеллозу натрия, глидант и лубрикант и, необязательно, краситель. Способ получения фармацевтической композиции включает увлажнение смеси рамиприла, моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы, гидрокарбоната натрия и, необязательно, красителя раствором гипромеллозы и аргинина, грануляцию, сушку, сухую грануляцию, добавление кроскармеллозы натрия, глиданта и лубриканта и таблетирование готовой смеси. Фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы характеризуется снижением образования всех примесей, включая рамиприлат и дикетопиперазина рамиприл, быстрым высвобождением действующего вещества, высокой прочностью и стабильностью показателей качества в процессе хранения, что гарантирует срок годности 2 года и более. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл., 12 пр.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к средству, которое может быть использовано для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности.

Рамиприл, 1-этиловый эфир (2S,3aS,6aS)-1[(S)-N-[(S)-1-карбокси-3-фенилпропил]аланил]октагидроциклопента[b]пиррол-2-карбоновой кислоты, является ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Рамиприл используется для лечения гипертензии, сердечной недостаточности, паралича, инфаркта миокарда, диабета и заболеваний сердечно-сосудистой системы. Рамиприл и его кислая форма, рамиприлат, описаны в патенте ЕР 0097022 В1.

Получение устойчивых фармацевтических композиций рамиприла затруднено, так как рамиприл имеет склонность к некоторым видам разложения. Он может подвергаться циклизации посредством внутренней нуклеофильной атаки, гидролизу и окислению, образуя замещенные дикетопиперазины, рамиприл дикислоту и продукты более глубокой деструкции.

В заявке US 2003/0215526 описаны фармацевтические композиции ингибитора АПФ, содержащие терапевтически эффективное количество ингибитора АПФ, чувствительного к разложению, или его соли; карбонат щелочного или щелочно-земельного металла в количестве, превышающем стехиометрическое по отношению к ингибитору АПФ или его соли, и фармацевтически приемлемый носитель.

В патенте ЕР 0280999 В1 описана композиция, содержащая ингибитор АПФ, карбонат щелочного или щелочноземельного металла и сахарид, в которой ингибитор АПФ стабилизирован от разложения благодаря присутствию других упомянутых ингредиентов. В описании патента подходящими сахаридами названы лактоза и маннит. Также в описании упоминается модифицированный крахмал в качестве дезинтегрирующего агента. Однако известные составы с рамиприлом в качестве действующего вещества недостаточно стабилизированы от деструкции.

В патенте ЕР 0317878 В1 описана устойчивая спрессованная фармацевтическая композиция, содержащая соединение определенной формулы (под которую подпадает рамиприл), где для стабилизации перед прессованием соединение этой формулы а) покрывают полимерным физиологически приемлемым защитным покрытием, или б) смешивают с физиологически приемлемым буфером, который обеспечивает поддержание уровня pH фармацевтической композиции в присутствии влаги в интервале от слабокислых до слабощелочных значений, где бикарбонат натрия исключен из числа возможных буферов, или в) смешивают с физиологически приемлемым буфером, обеспечивающим поддержание уровня pH фармацевтической композиции в присутствии влаги в интервале от слабокислых до слабощелочных значений, и покрывают полимерным физиологически приемлемым защитным покрытием, где, в случае стабилизации по п.б) карбонатом щелочного или щелочно-земельного металла, в композицию не добавляют сахар. К недостаткам данной композиции следует отнести сложность технологии изготовления.

В российской заявке на изобретение RU 2007120821 (WO 2006/052968) описана фармацевтическая композиция, которая содержит рамиприл, покрытый компонентом смеси, где компонент смеси выбирают из глицерилбегената, глицерилстеарата, стеарилового спирта, простого эфира макроголстеарата, пальмитостеарата, этиленгликоля, полиэтиленгликоля, стеариновой кислоты, цетилового спирта, лаурилового спирта, амилопектина, полоксимера или их комбинаций, предпочтительно глицерилбегенат. Однако указанная композиция имеет проблемы с высвобождением действующего вещества.

В российской заявке RU 2006133453 (WO 2005079762) предложена многослойная таблетка, включающая первый слой, содержащий телмисартан в растворяющейся матрице таблетки, и второй слой, содержащий рамиприл в распадающейся матрице таблетки. Для стабилизации телмисартана растворяющаяся матрица может содержать щелочной агент, который выбирают из группы, включающей гидроксиды щелочных металлов, щелочные аминокислоты, например аргинин, и меглумин, предпочтительно гидроксид натрия. Применение аргинина для стабилизации рамиприла не указано.

В евразийском патенте ЕА 11862 описана фармацевтическая композиция рамиприла, включающая в качестве стабилизирующего вещества комбинацию гидрокарбоната натрия и дигидрата сульфата кальция (прототип). Известная композиция в качестве вспомогательных веществ может включать - дезинтегрирующий агент, связующий агент, например крахмал, и скользящее вещество, например стеарилфумарат натрия. Известная композиция особенно стабильна в отношении образования дикетопиперазина, однако применимый стабилизатор недостаточно эффективен в отношении образования иных продуктов деструкции, например рамиприл дикислоты.

Задачей данного изобретения является создание препарата для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности на основе рамиприла в виде твердой лекарственной формы, проявляющего высокую терапевтичскую активность, стабильного при хранении, характеризующегося высокими значениями показателя высвобождения действующего вещества и имеющего срок годности более 2 лет.

Поставленная задача решается фармацевтической композицией, содержащей рамиприл, комбинированное стабилизирующее вещество на основе гидрокарбоната натрия, наполнитель, связующее вещество, дезинтегрант, скользящее вещество, отличающейся тем, что содержит в качестве стабилизирующего вещества комбинацию гидрокарбоната натрия и аргинина.

Композиция может дополнительно содержать краситель, предпочтительно железа оксид желтый или железа оксид красный. В качестве наполнителя может использоваться лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая или их комбинация, предпочтительнее комбинация лактозы моногидрата и микрокристаллической целлюлозы в соотношении 6-10 частей лактозы моногидрата к 1 части микрокристаллической целлюлозы. В качестве связующего вещества может применяться гипромеллоза или крахмал, предпочтительно гипромеллоза. В качестве дезинтегранта используется натрия карбоксиметил крахмал, кросповидон или кроскармеллоза натрия, предпочтительнее кроскармеллоза натрия. Скользящее вещество включает глидант и лубрикант. В качестве глиданта используется кремния диоксид коллоидный, кремния диоксид метилированный или их комбинация, предпочтительнее комбинация кремния диоксида коллоидного и кремния диоксида метилированного в соотношении 1:1. В качестве лубриканта предпочтительно используется натрия стеарилфумарат.

Действующим веществом в предлагаемой композиции является рамиприл. Рамиприл - ингибитор АПФ, является пролекарством, из которого в организме образуется активный метаболит рамиприлат, обладает сосудорасширяющим действием. Применяется при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности.

В предпочтительном варианте изобретения композиция содержит рамиприл и комбинированный стабилизатор в следующем соотношении, мас.ч.

Рамиприл - 1,0

Гидрокарбонат натрия - 0,005-1,0

Аргинин - 0,002-1,0

Введение в состав композиции аргинина в сочетании с гидрокарбонатом натрия позволило существенно снизить образование таких примесей как рамиприл дикислота и других примесей, далее указываемых в тексте, как неидентифицируемые примеси, при этом сохраняется хорошее ингибирование образования дикетопиперазина рамиприла.

Проведенные исследования показали высокую стабильность заявленного состава. Стабильность препарата изучали в процессе хранения (Таблица 1). Заявленная композиция показала отличную стабильность по образованию примеси дикислоты (примесь Е) и других примесей, указанных как сумма неидентифицируемых примесей, при этом сохранив хорошую стабильность по образованию примеси дикетопиперазина, содержание последней составило через год хранения 0,9-1,0% и через 2 года 1,8-2,0%. Количество примеси указано относительно первоначального содержания рамиприла

Таблица 1
Примеси, % Примеры (срок хранения, -/1 год/2 года)
15 712
Примесь дикислоты 0,02/0,13/0,15 0,02/0,10/0,110,02/0,12/0,15 0,05/0,08/0,11
Сумма неидентифицируемых примесей0,07/0,18/0,20 0,07/0,15/0,17 0,05/0,15/0,180,08/0,11/0,15

Полученные таблетки имеют достаточную прочность, высокую скорость высвобождения действующего вещества, стабильные показатели качества и срок годности более 2-х лет.

Предпочтительное соотношение ингредиентов заявляемой композиции составляет, мас.ч.:

Рамиприл - 1,0

Гидрокарбонат натрия - 0,01-1,0

Аргинин - 0,005-1,0

Наполнитель - 1,4-745,6

Связующее - 0,01-3,2

Дезинтегрант - 0,03-12,8

Глидант - 0,03-12,8

Лубрикант - 0,02-6,4

Краситель 0,001-0,06

Отличительной особенностью способа получения заявленной композиции, который включает увлажнение смеси рамиприла, наполнителя, гидрокарбоната натрия и, необязательно, красителя раствором связующего и аргинина, грануляцию, сушку, сухую грануляцию, добавление дезинтегранта, глиданта и лубриканта, и таблетирование готовой смеси, является введение аргинина в виде раствора совместно со связующим.

Новый фармацевтический состав выполняют, предпочтительно, в виде таблетки.

Примеры осуществления изобретения представлены в Таблице 2. Типовой пример (пример 1). При наличии в составе таблетной массы красителя для достижения равномерного окрашивания таблеток отдельно готовят смесь части наполнителя и красителя. Для этого предварительно просеянный (2 раза) порошок железа оксида желтого/железа оксида красного смешивают с небольшим количеством просеянного порошка наполнителя и полученную смесь вручную трижды просеивают через сито с размером ячеек с 114 мкм.

Предварительно просеянные порошки субстанции рамиприла, наполнителя, натрия бикарбоната и предварительно приготовленную смесь части наполнителя с красителем перемешивают до однородного состояния, гранулируют раствором увлажнителя, содержащим связующее и аргинин, сушат и размалывают полученный гранулят. К размолотому грануляту прибавляют дезинтегрант, глидант и лубрикант и готовую массу таблетируют. Получают таблетки со средней массой 0,100 г (дозировка 1,25 мг), 0,200 г (дозировка 2,5 мг), 0,13 г (дозировка 5 мг) и 0,26 г (дозировка 10 мг) и прочностью 65÷85 Н (дозировка 1,25 мг), 90÷110 Н (дозировка 2,5 мг), 80÷95 Н (дозировка 5 мг) и 95÷105 Н (дозировка 10 мг).

Полученные таблетки удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Растворение, % высвобождения рамиприла в среду растворения - 0,1 Н раствор кислоты хлористоводородной - через 30 минут (ВЭЖХ) - 100 (не менее 75 по нормативным документам), содержание рамиприла в одной таблетке (ВЭЖХ) - 1,25 мг (дозировка 1,25 мг), 2,5 мг (дозировка 2,5 мг), 5,0 мг (дозировка 5 мг) и 10,0 мг (дозировка 10 мг). Полученные таблетки имеют срок годности более 2 лет.

фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии   и застойной сердечной недостаточности и способ ее получения, патент № 2479310

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых заболеваний в виде твердой лекарственной формы, которая содержит действующее вещество рамиприл в терапевтически эффективном количестве, комбинацию гидрокарбоната натрия и аргинина в качестве стабилизатора, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, гипромеллозу, кроскармеллозу натрия, глидант и лубрикант.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит дополнительно краситель.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит в качестве красителя железа оксид желтый или железа оксид красный.

4. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит рамиприл, гидрокарбонат натрия и аргинин в следующем соотношении, мас.ч.:

Рамиприл1
Гидрокарбонат натрия 0,005-1,0
Аргинин 0,002-1,0

5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что содержит в качестве глиданта комбинацию кремния диоксида коллоидного и кремния диоксида метилированного и в качестве лубриканта натрия стеарилфумарат.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она выполнена в форме таблетки.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что содержит в одной таблетке рамиприл в количестве 1,25 мг.

8. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что содержит в одной таблетке рамиприл в количестве 2,5 мг.

9. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что содержит в одной таблетке рамиприл в количестве 5 мг.

10. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что содержит в одной таблетке рамиприл в количестве 10 мг.

11. Способ получения фармацевтической композиции по пп.1-10, который включает увлажнение смеси рамиприла, моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы, гидрокарбоната натрия и, необязательно, красителя раствором гипромеллозы и аргинина, грануляцию, сушку, сухую грануляцию, добавление кроскармеллозы натрия, глиданта и лубриканта и таблетирование готовой смеси.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2479310

patent-2479310.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/403  конденсированные с карбоциклическими кольцами, например карбазол

Патенты РФ в классе A61K31/403:
способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с сочетанной ибс -  патент 2525157 (10.08.2014)
способ профилактики синдрома послеоперационной тошноты и рвоты в онкогинекологии -  патент 2523565 (20.07.2014)
производные спиро(5.5)ундекана -  патент 2515895 (20.05.2014)
фармацевтическая композиция для купирования первичной реакции на облучение и ранней преходящей недееспособности -  патент 2509557 (20.03.2014)
системы доставки лекарственных веществ, включающие в себя слабоосновные лекарственные вещества и органические кислоты -  патент 2504362 (20.01.2014)
карбазольные соединения и терапевтические применения соединений -  патент 2497807 (10.11.2013)
производные тетрагидрокарбазола, фармацевтическая композиция и лекарственное средство на их основе, способ лечения и/или профилактики физиологических и/или патологических состояний, опосредованных lhrh рецептором, посредством вышеназванных производных -  патент 2497806 (10.11.2013)
водорастворимые аналоги сс-1065 и их конъюгаты -  патент 2489423 (10.08.2013)
фармацевтическая комбинация из аторвастатина и ницерголина для профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения -  патент 2481124 (10.05.2013)
соединения 3-аза-бицикло[3.3.0]октана -  патент 2471796 (10.01.2013)

Класс A61K47/02 неорганические соединения

Патенты РФ в классе A61K47/02:
способ получения наноразмерной системы доставки нуклеозидтрифосфатов в клетки млекопитающих -  патент 2527681 (10.09.2014)
стабилизированная композиция, содержащая по меньшей мере одно адренергическое соединение -  патент 2527680 (10.09.2014)
стабилизированная композиция, включающая по крайней мере одно адренергическое соединение -  патент 2527337 (27.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) -  патент 2524645 (27.07.2014)
имплантируемые продукты, содержащие наночастицы -  патент 2524644 (27.07.2014)
стабилизированный противомикробный гелевый состав на основе пероксида водорода -  патент 2524621 (27.07.2014)
лиофилизированный препарат на основе тетродотоксина и способ его производства -  патент 2519654 (20.06.2014)
сухая композиция для смешивания с водой, унифицированная доза, способ получения очистительного раствора для толстой кишки, водный раствор для очистки для толстой кишки и набор для очистки для толстой кишки (варианты) -  патент 2519562 (10.06.2014)
перфторуглеродный кровезаменитель - газотранспортный заменитель донорской крови: состав и средство лечения -  патент 2518313 (10.06.2014)

Класс A61K47/18 амины; четвертичные аммониевые соединения

Патенты РФ в классе A61K47/18:
лекарственные средства, содержащие фторхинолоны -  патент 2527327 (27.08.2014)
фотосенсибилизатор и способ его получения -  патент 2523380 (20.07.2014)
композиция в качестве бактерицидного и антифунгального средства (варианты) и макропористый бактерицидный материал на ее основе -  патент 2522986 (20.07.2014)
стабильная готовая к применению композиция парацетамола для инъекций -  патент 2519764 (20.06.2014)
производные алкиламмонийного геминального поверхностно-активного вещества, обеспечивающие эффективную доставку днк в клетки -  патент 2513726 (20.04.2014)
лекарственные формы инсулина, обладающие быстрым усвоением -  патент 2506945 (20.02.2014)
фармацевтическая композиция для модифицированного высвобождения -  патент 2495666 (20.10.2013)
лиофилизированный препарат, содержащий гриппозную вакцину, и способ его получения -  патент 2484847 (20.06.2013)
состав, содержащий никотин, с покрытием для перорального применения с буферными свойствами, приданными аминокислотой -  патент 2476221 (27.02.2013)
носитель лекарственного средства -  патент 2476204 (27.02.2013)

Класс A61K47/00 Лекарственные препараты, отличающиеся используемыми неактивными ингредиентами, например носителями, инертными добавками

Патенты РФ в классе A61K47/00:
биологически активное средство для профилактики и лечения болезней мочеполовой системы у мужчин и женщин, поверхностных повреждений кожи, а также как средство интимной гигиены для профилактики заболеваний, передаваемых половым путем -  патент 2529801 (27.09.2014)
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в -  патент 2528912 (20.09.2014)
рецептура для перорального трансмукозального применения гиполипидемических лекарственных средств -  патент 2528897 (20.09.2014)
композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)
новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
системы пленочного покрытия для препаратов с немедленным высвобождением, создающие усиленный барьер от влаги, и субстраты с таким покрытием -  патент 2528095 (10.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)

Класс A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки

Патенты РФ в классе A61K9/20:
способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа -  патент 2529785 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
полутвердые композиции и фармацевтические продукты -  патент 2526803 (27.08.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество -  патент 2524640 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)
твердая кишечнорастворимая лекарственная форма с-пептида проинсулина для перорального применения (варианты) и способ ее получения (варианты) -  патент 2522897 (20.07.2014)
лекарственная форма замедленного высвобождения глюкозамина -  патент 2521231 (27.06.2014)
применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики -  патент 2521228 (27.06.2014)

Класс A61J3/10 прессованных таблеток

Патенты РФ в классе A61J3/10:
способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)
фармацевтическая дозированная форма, содержащая полимерную композицию-носитель -  патент 2519679 (20.06.2014)
фармацевтическая композиция иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, способ ее получения и способ(ы) лечения -  патент 2517216 (27.05.2014)
таблетка и пуансон для нее -  патент 2517130 (27.05.2014)
антацидная и слабительная таблетка -  патент 2501561 (20.12.2013)
новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом -  патент 2497502 (10.11.2013)
способ приготовления лекарственного средства, содержащего варденафила гидрохлорида тригидрат -  патент 2493849 (27.09.2013)
фармацевтические композиции двойного действия на основе надмолекулярных структур антагониста/блокатора рецепторов ангиотензина (arb) и ингибитора нейтральной эндопептидазы (nep) -  патент 2493844 (27.09.2013)
комбинации пероральных лекарственных средств, соединенных посредством оболочки -  патент 2493832 (27.09.2013)
фармацевтические композиции -  патент 2493831 (27.09.2013)

Класс A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы

Патенты РФ в классе A61P9/00:
соединение сальвианоловой кислоты л, способ его приготовления и применения -  патент 2529491 (27.09.2014)
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
рецептура для перорального трансмукозального применения гиполипидемических лекарственных средств -  патент 2528897 (20.09.2014)
антагонисты pcsk9 -  патент 2528735 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
способы и составы для лечения субарахноидального кровоизлияния коронарной и артериальной аневризмы -  патент 2528097 (10.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
способ коррекции эндотелиальной дисфункции -  патент 2527689 (10.09.2014)


Наверх