ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилаты и способ их получения

Классы МПК:C07D487/08 мостиковые системы
A61K31/551  содержащие два атома азота в качестве кольцевых гетероатомов, например клозапин, дилазеп
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-12-29
публикация патента:

Изобретение относится к диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилатам формулы

диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилаты   и способ их получения, патент № 2478638

где где Ar=Ph, С6Н4 Ме-4, С6Н4ОМе-4, С6Н4 Сl-4, C6H4Br-4; R=Me, Ph, а также способу их получения путем выдерживания бензольного раствора 1-арил-4,5-бис(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-2,3-дионов и 4-аминопент-3-ен-2-она или 3-амино-1-фенилбут-2-ен-1-она при комнатной температуре. Соединения могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств, обладающих анальгетической активностью. 3 н. и 2 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса 2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ена и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных соединений для синтеза новых гетероциклических систем.

Известен структурный аналог заявленных соединений - 7-хлор-5-(2-фторфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-10-нитро-2,5-метано-1Н-1,4-бензодиазепин, получаемые обработкой 7-хлор-1,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-2-нитрометилен-2Н-1,4-бензодиазепин боргидридом натрия в среде метанола и дихлорметана (1:1) по схеме (A.Walser, L.E.Benjamin, Sr., T.Flynn, С.Mason, R.Schwartz, R.I.Fryer // JOC, 1978, 43, № 5, p.936-944):

диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилаты   и способ их получения, патент № 2478638

К недостаткам данного способа относится невозможность получения диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилатов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза не описанных в литературе диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилатов (IIIа-ж).

Поставленная задача осуществляется путем выдерживания 1-арил-4,5-бис(метоксикарбонил)-1H-пиррол-2,3-дионов (Iа-д) с 4-аминопент-3-ен-2-оном (IIа) или 3-амино-1-фенилбут-2-ен-1-оном (II6) в соотношении 1:1 в среде инертного апротонного растворителя по следующей схеме:

диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилаты   и способ их получения, патент № 2478638

I, Аr=Ph (а), С6Н4 Ме - 4 (б), С6Н4OМе - 4 (в), С6 Н4Сl - 4 (г), С6Н4Вr - 4 (д); II, R=Ме (а), Ph (б); III, Аr=Ph, R=Ph (а); Аr=С6Н 4Ме - 4, R=Ме (б), Ph (в); Аr=С6Н4 OМе - 4, R=Ph (г); Ar=С6Н4Сl - 4, R=Ме (д); Аr=С6Н4Вr - 4, R=Ме (е), Ph (ж).

Процесс ведут при температуре 20-25°С, а в качестве растворителя используют абсолютный бензол.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилатов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные соединения, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Диметил 4-бензоил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилат (IIIa). Раствор 1.0 ммоль 4,5-бис(метоксикарбонил)-1-фенил-1H-пиррол-2,3-диона (Iа) и 1.0 ммоль 3-амино-1-фенилбут-2-ен-1-она (IIб) в 20 мл абсолютного бензола выдерживали при комнатной температуре 8 ч, образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали этилацетатом. Выход 76%, т.пл. 154-156°С. Соединение (IIIa) C24 H22N2O7.

Найдено, %: С 63.91; Н 4.93; N 4.95.

Вычислено, %: С 64.00; Н 4.96; N 4.93.

Соединение (IIIa) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА и обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIa), записанное в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH при 3374 см-1, сложноэфирных карбонильных групп при 1746 и 1732 см-1, лактамной и кетонной карбонильной групп при 1698 см-1.

В спектре ЯМР 1 H соединения (IIIa), записанном в растворе в ДМСО-d6 , кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют синглеты протонов метильной двух метоксикарбонильных групп при 1.54, 3.37 и 3.65 м.д., синглет метинового протона Н8 при 3.56, а также синглетные сигналы групп NH и ОН при 7.80 и 8.43 м.д. соответственно.

Пример 2. Диметил 4-ацетил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-(4-хлорфенил)-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилат (IIIд). Раствор 1.0 ммоль 4,5-бис(метоксикарбонил)-1-(4-хлорфенил)-1H-пиррол-2,3-диона (Iг) и 1.0 ммоль 4-аминопент-3-ен-2-она (IIа) в 20 мл абсолютного бензола выдерживали при комнатной температуре 5 мин, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из ацетона. Выход 84%, т.пл. 184-185°С. Соединение (IIIд) С19Н 19СIN2O5.

Найдено, %: С 53.89; Н 4.55; N 6.60.

Вычислено, %: С 53.97; Н 4.53; N 6.63.

Соединение (IIIд) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIд), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH при 3173 см-1, сложноэфирных карбонильных групп при 1757 и 1738 см-1, лактамной и кетонной карбонильной групп при 1719 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (IIIд), записанном в растворе в ДМСО-d 6, кроме сигналов протонов ароматических колец присутствуют синглеты протонов двух метальных и двух метоксикарбонильных групп при 2.19, 2.33, 3.42 и 3.61 м.д., синглет метинового протона Н8 при 3.17, а также синглетные сигналы групп NH и ОН при 7.87 и 8.54 м.д. соответственно.

Соединения III(б-г, е, ж) синтезировали аналогично.

Пример 3. Фармакологическое исследование диметил 4-бензоил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилата (IIIа) и диметил 4-ацетил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-(4-хлорфенил)-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилата (IIIд) на наличие анальгетической активности.

Анальгетические свойства соединений (IIIа, д) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамма методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. Pharmacol and Exper.Gher. 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (IIIа, д) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Анальгетическая активность соединений (IIIа, д)
№ соединения Доза, мг/кгВремя оборонительного рефлекса через 2 часа
Контроль 2% крахм. слизь 508,9±0,8
Анальгин 93 (ЕД50) 12,8±1,9
IIIa 5019,30±3,38
IIIд 5018,64±1,25

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить не описанные в литературе диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилатов (IIIа-ж) с хорошими выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилаты формулы

диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилаты   и способ их получения, патент № 2478638

где Ar - Ph, С6Н4Ме-4, С 6Н4ОМе-4, С6Н4Сl-4, C 6H4Br-4; R - Me, Ph.

2. Диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло [3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилаты формулы

диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилаты   и способ их получения, патент № 2478638

где Ar - Ph, С6Н4Сl-4; R - Me, Ph, обладающие анальгетической активностью.

3. Способ получения диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилатов общей формулы

диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилаты   и способ их получения, патент № 2478638

где Ar - Ph, С6Н4Ме-4, С 6Н4ОМе-4, С6Н4Сl-4, C 6H4Br-4; R - Me, Ph,

отличающийся тем, что 1-арил-4,5-бис(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-2,3-дионы взаимодействуют с 4-аминопент-3-ен-2-оном или 3-амино-1-фенилбут-2-ен-1-оном в соотношении 1:1 в среде абсолютного бензола с последующим выделением целевых продуктов.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 20-25°С.

5. Способ по п.3 или 4, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный бензол.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2478638

patent-2478638.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D487/08 мостиковые системы

Патенты РФ в классе C07D487/08:
поликатионное соединение "тривирон (triviron)" и способ его получения -  патент 2527256 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
способ получения 5-метокси-4-азатрицикло[4.3.1.1 3,8]ундец-4-ена -  патент 2515500 (10.05.2014)
пролекарства нестероидных противовоспалительных средств (nsaia) c очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны и новые медицинские применения указанных пролекарств -  патент 2509076 (10.03.2014)
макроциклические ингибиторы серинпротеазы -  патент 2490272 (20.08.2013)
алициклические производные n, n'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе -  патент 2489436 (10.08.2013)
средство, проявляющее противирусную активность в отношении днк-вирусов -  патент 2487876 (20.07.2013)
макроциклические индолы в качестве ингибиторов вируса гепатита с -  патент 2486190 (27.06.2013)
способ обработки фторида -  патент 2475448 (20.02.2013)

Класс A61K31/551  содержащие два атома азота в качестве кольцевых гетероатомов, например клозапин, дилазеп

Патенты РФ в классе A61K31/551:
3-замещенный-1,4-диазепан-2-оновые антагонисты меланокортин 5-рецептора -  патент 2524245 (27.07.2014)
производные тиено[3,2-d]пиримидина, обладающие ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы -  патент 2524210 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний -  патент 2509077 (10.03.2014)
комбинация частичного агониста никотиновых рецепторов и ингибитора ацетилхолинестеразы, содержащая ее фармацевтическая композиция и ее применение в лечении когнитивных расстройств -  патент 2493851 (27.09.2013)
новое амидное производное и его использование в качестве лекарственного средства -  патент 2487124 (10.07.2013)
терапевтическое средство против боли -  патент 2486900 (10.07.2013)
пиримидиновые производные, используемые в качестве ингибиторов протеинкиназы -  патент 2478100 (27.03.2013)
лечение психологических состояний с применением антагонистов m1-мускариновых рецепторов -  патент 2477634 (20.03.2013)
способ лечения последствий детского церебрального паралича -  патент 2477097 (10.03.2013)

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Патенты РФ в классе A61P29/00:
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита -  патент 2524152 (27.07.2014)


Наверх