Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение, фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения, и набор, включающий такую композицию

Классы МПК:C07D401/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
C07D409/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
A61K31/4178  не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например пилокарпин, нитрофурантоин
A61P23/00 Анестезирующие средства
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):Аллерган, Инк. (US)
Приоритеты:
подача заявки:
2008-05-13
публикация патента:

Настоящее изобретение относится к новым производным ((фенил)имидазолил)метилгетероарила формулы соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 , где A представляет собой пиридил или тиенил, имеющий 0 или 1 заместитель; В представляет собой фенил, имеющий 0, 1 или 2 заместителя; где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, имеющий от 1 до 8 атомов углерода, -F, -Сl, -Вr или -CF3. Также изобретение относится к применению заявленных соединения для изготовления лекарственного средства, фармацевтической композиции на основе заявленных соединений, и к набору, содержащему указанную выше фармацевтическую композицию. Технический результат: получены новые производные ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, полезные при лечении боли. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

Перекрестная ссылка

Настоящая заявка испрашивает приоритет заявки США 60/917833, поданной 14 мая 2007, которая включена здесь путем ссылки в полном объеме.

[1] Предшествующий уровень техники

[2] Человеческие адренергические рецепторы представляют собой интегральные мембранные белки, которые разделяются на два широких класса: альфа- и бета-адренергические рецепторы. Оба типа опосредуют действие периферической симпатической нервной системы при связывании катехоламинов, норэпинефрина и эпинефрина.

[3] Норэпинефрин продуцируется адренергическими нервными окончаниями, тогда как эпинефрин продуцируется мозговым веществом надпочечника. Связывающее сродство адренергических рецепторов к этим соединениям составляет одну основу классификации: альфа-рецепторы имеют тенденцию к связыванию с норэпинефрином более сильную, чем с эпинефрином, и намного более сильную, чем с синтетическим соединением изопротеренолом. Предпочтительное сродство связывания с этими гормонами является обратным для бета-рецепторов. Во многих тканях функциональные ответы, такие как сокращение гладких мышц, которые индуцирует активация альфа-рецепторов, противоположны ответам, индуцированным связыванием бета-рецепторов.

[4] В дальнейшем функциональное различие между альфа- и бета-рецепторами было дополнительно освещено и уточнено путем фармакологической характеристики этих рецепторов из различных животных и тканевых источников. В результате альфа- и бета-адренергические рецепторы были дополнительно подразделены на подтипы соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 1, соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 2, соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 1 и соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 2. Функциональные различия между соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 1 и соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 2 рецепторами известны, и разработаны соединения, которые проявляют селективность связывания в отношении этих двух подтипов. Так, в опубликованной Международной заявке WO 92/0073 сообщали об избирательной способности R(+) энантиомера теразозина к селективному связыванию с адренергическими рецепторами соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 1 подтипа. Селективность соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 1/соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 2 этого соединения была раскрыта как значимая, поскольку сообщалось, что агонистическая стимуляция соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 2 рецепторов ингибирует секрецию эпинефрина и норэпинефрина, тогда как антагонизм соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 2 рецептора повышает секрецию этих гормонов. Таким образом, утверждалось, что применение неселективных альфа-адренергических блокаторов, таких как феноксибензамин и фентоламин, ограничено опосредованной соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 2 адренергическим рецептором индукцией повышенной концентрации катехоламина в плазме и сопровождающими ее физиологическими осложнениями (повышенной частотой сердечных сокращений и сокращений гладких мышц). В качестве дополнительного источника общих сведений об соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 -адренергических рецепторах внимание читателя следует направить на Robert R. Ruffolo, Jr., a-Adrenoreceptors: Molecular Biology, Biochemistry and Pharmacology (Progress in Basic and Clinical Pharmacology series, Karger, 1991), где исследутся основа подклассификации соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 1/соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 2, молекулярная биология, преобразование сигнала, взаимоотношения структуры и активности агонистов, рецепторные функции и терапевтические применения для соединений, проявляющих сродство к соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 -адренергическим рецепторам.

[5] Клонирование, секвенирование и экспрессия подтипов альфа-рецепторов из тканей животных привели к субклассификации соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 1 адренорецепторов на соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 , соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 1B и соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 1D. Подобным образом, соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 2 адренорецепторы также классифицированы на соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 1A, соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 1B и соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 1C рецепторы. Каждый подтип соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 2 рецепторов, как оказалось, проявляет свою собственную фармакологическую и тканевую специфичность. Соединения, обладающие определенной степенью специфичности к одному или более чем одному из этих подтипов, могут быть более специфичными терапевтическими агентами для данного показания, чем пан-агонист (такой, как лекарственное средство клонидин) или пан-антагонист соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 2 рецептора.

[6] Помимо других показаний, таких как лечение глаукомы, гипертензии, половой дисфункции и депрессии, некоторые соединения, обладающие агонистической активностью в отношении альфа2 адренергических рецепторов, являются известными анальгетиками. Однако многие соединения, обладающие такой активностью, не обеспечивают активность и специфичность, которые желательны при лечении расстройств, модулируемых альфа 2 адренорецепторами. Например, у многих соединений, открытых как эффективные агенты при лечении боли, часто обнаруживают обладание нежелательными побочными эффектами, как, например, они вызывают гипертензию и седацию при системно эффективных дозах. Существует необходимость в новых лекарственных средствах, которые обеспечивают облегчение боли, не вызывая этих нежелательных побочных эффектов. Кроме того, существует необходимость в агентах, которые проявляют активность против боли, в частности хронической боли, такой как хроническая невропатическая и висцеральная боль.

[7] Описание изобретения

[8] Здесь описано соединение формулы

соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631

где А представляет собой моноциклический гетероарил, имеющий 0, 1, 2 или 3 заместителя; и

В представляет собой фенил, имеющий 0, 1, 2 или 3 заместителя;

где каждый заместитель независимо состоит из атомов углерода в количестве от 0 до 8, из атомов кислорода в количестве от 0 до 3, атомов галогена в количестве от 0 до 3, атомов азота в количестве от 0 до 2, атомов серы в количестве от 0 до 2 и из атомов водорода в количестве от 0 до 24.

[9] Если не указано иное, указание на соединение следует рассматривать в широком смысле как включающее фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, таутомеры, варианты твердых форм и нековалентные комплексы химической группировки, обладающей обозначенными структурой или химическим названием.

[10] Фармацевтически приемлемая соль представляет собой любую соль, которая сохраняет активность исходного соединения и не обладает дополнительными неприемлемыми вредными или ненаправленными эффектами в отношении субъекта, которому ее вводят, и окружения, в котором ее вводят, по сравнению с исходным соединением. Фармацевтически приемлемая соль обозначает любую соль, которая может образоваться in vivo в результате введения кислоты, другой соли или пролекарства, которое преобразуется в кислоту или соль.

[11] Фармацевтически приемлемые соли кислых функциональных групп могут иметь происхождение от органических или неорганических оснований. Соль может включать одно- или многовалентный ион. Особый интерес представляют неорганические ионы, литий, натрий, калий, кальций и магний. Органические соли могут быть получены с аминами, в частности аммонийные соли, такие как моно-, ди- и триалкиламины или этаноламины. Такие соли могут быть также образованы с кофеином, трометамином и подобными молекулами. Соляная кислота или другая фармацевтически приемлемая кислота может образовать соль с соединением, которое включает основную группу, такую как амин или пиридиновое кольцо.

[12] Пролекарство представляет собой соединение, которое преобразуется в терапевтически активное соединение после введения. Хотя объем изобретения не ограничивается указанным, преобразование может происходить посредством гидролиза сложноэфирной группы или какой-либо другой биологически лабильной группы. Как правило, но не обязательно, пролекарство является неактивным или менее активным, чем терапевтически активное соединение, в которое оно преобразуется. Конкретно предусматриваются сложноэфирные пролекарства соединений, раскрытых здесь. Сложный эфир может быть образован из карбоновой кислоты C1 (то есть концевой карбоновой кислоты природного простагландина), либо сложный эфир может быть образован из функциональной группы карбоновой кислоты на другой части молекулы, как, например, на фенильном кольце. Хотя объем настоящего изобретения не ограничивается указанным, сложный эфир может представлять собой алкиловый эфир, ариловый эфир или гетероариловый эфир. Термин соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 алкилсоединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 имеет значение, обычно понимаемое специалистами в данной области техники, и относится к прямым, разветвленным или циклическим алкильным группам. Особенно пригодны C1-6 алкиловые эфиры, где алкильная часть эфира имеет от 1 до 6 атомов углерода и включает, но не ограничиваясь указанным, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, терт-бутил, изомеры пентила, изомеры гексила, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и их комбинации, содержащие от 1-6 атомов углерода, и т.д.

[13] Таутомеры представляют собой изомеры, которые находятся в быстром равновесии друг с другом. Они часто, но не обязательно, включают передатчик протона, атом водорода или гидридный ион. Например, указанные структуры включают, не ограничиваясь указанным, таутомерные формы, показанные ниже.

[14] соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631

[15] Если стереохимия не обозначена конкретно, структура включает каждый возможный стереоизомер, как чистый, так и в любой возможной смеси.

[16] Варианты твердых форм представляют собой иные твердые формы, чем те, которые могут быть результатом применения описанных здесь способов. Например, варианты твердых форм могут представлять собой полиморфы, различные виды аморфных твердых форм, стекла и тому подобное.

[17] Нековалентные комплексы представляют собой комплексы, которые могут образоваться между соединением и одним или более чем одним дополнительным видом химических соединений без участия ковалентных связей между соединением и дополнительным видом химических соединений. В этих комплексах может иметь место или отсутствовать конкретное соотношение между соединением и дополнительным видом химического соединения. Примеры могут включать сольваты, гидраты, комплексы с переносом заряда и тому подобное.

[18] А представляет собой моноциклический гетероарил, означающий ароматическое кольцо с одним или более чем одним атомом азота, серы или кислорода в кольце. Типичные примеры гетероарила включают пиридил, тиенил, фурил, пирролил, пирролидинил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, пиримидинил и пиразинил. А может быть незамещенным или замещенным заместителями в количестве вплоть до 3.

[19] B представляет собой фенил, который является незамещенным или имеет вплоть до 3 заместителей.

[20] Заместители A и B являются предметом некоторых ограничений. Однако заместители являются независимыми, что означает, что A и B могут иметь одинаковые или разные заместители; заместители на A могут быть одинаковыми или отличными друг от друга; и заместители на В могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

[21] В зависимости от ограничений, описанных здесь (например, ограничений на число атомов для заместителя), примеры заместителей включают, но не ограничены ими:

[22] Углеводородный остаток, означающий группировку, состоящую только из атомов углерода и водорода, включает, но не ограничен ими:

а. алкил, означающий углеводородный остаток, не имеющий двойных или тройных связей, включающий, но не ограниченный ими:

- нормальный алкил, например метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и т.д.,

- разветвленный алкил, например изопропил, трет-бутил и другие разветвленные изомеры бутила, разветвленные изомеры пентила и т.д.,

- циклоалкил, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.,

- комбинации прямого, разветвленного и/или циклоалкила;

б. алкенил, например углеводородный остаток, имеющий одну или более чем одну двойную связь, включая прямой, разветвленный или циклоалкенил,

в. алкинил, например углеводородный остаток, имеющий одну или более чем одну тройную связь, включая прямой, разветвленный или циклоалкинил;

г. комбинации алкила, алкенила и/или алкинила.

[23] Алкил-CN, такой как -CH2-CN, -(CH2)2-CN; -(CH2)3-CN и тому подобное;

[24] Гидроксиалкил, то есть алкил-OH, такой как гидроксиметил, гидроксиэтил и тому подобное;

[25] Эфирные заместители, включая -O-алкил, алкил-O-алкил и тому подобное;

[26] Тиоэфирные заместители, включая -S-алкил, алкил-S-алкил и тому подобное;

[27] Аминные заместители, включая -NH2, -NH-алкил, -N-алкил1алкил2 (то есть алкил1 и алкил2 являются одинаковыми или разными, и оба присоединены к N), алкил-NH2, алкил-NH-алкил, алкил-N-алкил'алкил2 и тому подобное;

[28] Аминоалкил, означающий алкил-амин, такой как аминометил (-CH2-амин), аминоэтил и тому подобное;

[29] Сложноэфирные заместители, включая -CO2-алкил, -CO2-фенил и т.д.;

[30] Другие карбонильные заместители, включая альдегиды, кетоны, такие как ацил (то есть соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 углеводородный остаток), и тому подобное; в частности, рассматривают ацетильные, пропионильные и бензоильные заместители;

[31] Фенил или замещенный фенил;

[32] Фторуглероды или гидрофторуглероды, такие как -CF3 CH2CF3 и т.д.; и

[33] -CN;

[34] возможны также комбинации вышеописанного в зависимости от вышеописанных ограничений.

[35] Альтернативно заместитель может представлять собой -F, -Cl, -Br или -I.

[36] В частности, в качестве заместителя рассматривается алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода.

[37] Альтернативно рассматривается алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода.

[38] Заместители должны быть достаточно стабильными, чтобы их можно было хранить в бутылке при комнатной температуре в нормальной атмосфере в течение по меньшей мере 12 часов, либо быть достаточно стабильными, чтобы быть пригодными для любой раскрытой здесь цели.

[39] Если заместитель представляет собой соль, например, карбоновой кислоты или амина, противоион указанной соли, то есть ион, который ковалентно не связан с остальной частью молекулы, не учитывают при подсчете количества тяжелых атомов в заместителе. Так, например, соль -CO2Na+ является стабильным заместителем, состоящим из 3 тяжелых атомов, то есть натрий не учитывают. В другом примере соль -NH(Me)2соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 +Cr является стабильным заместителем, состоящим из 3 тяжелых атомов, то есть хлор не учитывают.

[40] В одном воплощении A представляет собой пиридинил, что означает, что рассматриваются соединения структур таких, как показано ниже.

соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631

[41] В этих структурах R1, R 2 и R3 представляют собой заместители, как определено здесь.

[42] В другом воплощении A представляет собой тиенил, что означает, что рассматривают соединения структур, показанных ниже.

соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631

[43] В этих структурах R1, R 2 и R3 представляют собой заместители, как определено здесь.

[44] В другом воплощении A представляет собой фурил, что означает, что рассматриваются соединения структур, показанных ниже.

соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631

[45] В этих структурах R1, R 2 и R3 представляют собой атом водорода или заместители, как определено здесь.

[46] В одном воплощении каждый заместитель независимо представляет собой алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, -F, -Cl, -Br, -CH2 OH, аминометил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, -CH 2CN, -CF3 или ацил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода.

[47] В другом воплощении A является незамещенным или имеет изопропильный заместитель.

[48] В другом воплощении каждый заместитель B представляет собой -F, -Cl,-CH3 или -CF3.

[49] В другом воплощении A представляет собой пиридил, тиенил, фурил, пирролил, пирролидинил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, пиримидинил или пиразинил, имеющий 0, 1, 2 или 3 заместителя.

[50] В другом воплощении A представляет собой пиридил.

[51] В другом воплощении A представляет собой тиенил.

[52] Другое воплощение относится к способу лечения боли, при котором вводят соединение, раскрытое здесь, млекопитающему, нуждающемуся в этом.

[53] Другое воплощение относится к применению соединения, раскрытого здесь, при изготовлении лекарственного средства для лечения боли.

[54] Другое воплощение относится к фармацевтически приемлемой композиции, содержащей соединение, раскрытое здесь.

[55] Другое воплощение относится к набору, включающему упаковку, содержащую композицию, раскрытую здесь, и этикетку, на которой указано применение композиции для лечения боли.

[56] Некоторые гипотетические примеры полезных соединений изображены ниже.

соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631

соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631

соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631

соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631

соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631

[57]

[58] Соединения, раскрытые здесь, полезны для лечения неврологических состояний и заболеваний, которые отвечают на лечение альфа2 адренергическими агонистами. Такие состояния и заболевания включают, но не ограничены ими, боль, включая хроническую боль (которая может представлять собой без ограничения висцеральную, воспалительную, реперкуссионную или невропатическую по происхождению), невропатическую боль, роговичную боль, глаукому, пониженное и повышенное внутриглазное давление, ишемические невропатии и другие нейродегенеративные заболевания, диарею и заложенность носа. Хроническая боль может возникать в результате состояний или сопутствовать состояниям, включающим без ограничения: артрит (включая ревматоидный артрит), спондилоартрит, подагрический артрит, остеоартрит, ювенильный артрит, и аутоиммунные заболевания, включающие без ограничения системную красную волчанку. Висцеральная боль может включать без ограничения боль, вызванную раком или сопутствующую лечению рака, как, например, химиотерапии или лучевой терапии. Кроме того, соединения, раскрытые здесь, полезны для лечения мышечной спастичности, включая болезненный позыв на мочеиспускание, диурез, синдромы отмены, нейродегенеративных заболеваний, включающих глазную невропатию, ишемию спинного мозга и удар, нарушений памяти и познавательной способности, синдрома дефицита внимания, психозов, включая маниакальные расстройства, тревоги, депрессии, гипертензии, застойной сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца и заложенности носа, хронических желудочно-кишечных воспалений, болезни Крона, гастрита, синдрома раздраженной кишки (СРК), функциональной диспепсии и неспецифического язвенного колита. Активность альфа 2В/2C специфичных или селективных соединений, раскрытых здесь, обладает большим преимуществом, поскольку введение этих соединений млекопитающим не приводит в результате к седации или к значительным сердечно-сосудистым эффектам (таким, как изменение кровяного давления или частоты сердечных сокращений).

[59] Известно, что хроническая боль (такая, как боль вследствие рака, артрита и многих невропатических повреждений) и острая боль (такая, как боль, производимая внезапным механическим стимулом, таким как порез, стягивание, укол или сдавливание ткани) представляют собой различные неврологические явления, опосредованные в высокой степени либо различными нервными волокнами и нейрорецепторами, либо перегруппировкой или изменением функции этих нервов при хронической стимуляции. Ощущение острой боли передается очень быстро, прежде всего, афферентными нервными волокнами, называемыми C волокнами, которые в норме имеют высокий порог для механической, термической и химической стимуляции. Хотя механизмы хронической боли не полностью понятны, острое повреждение ткани может вызвать в пределах нескольких минут или часов после первоначальной стимуляции вторичные симптомы, включая региональное снижение величины стимула, необходимой, чтобы вызвать болевой ответ. Это явление, которое, как правило, имеет место в области, происходящей из места исходного стимула, но превосходящей его по размерам, называют гипералгезией. Вторичный ответ может вызвать значительно усиленную чувствительность к механическому или термическому стимулу.

[60] Афферентные волокна A (волокна Aсоединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 и А) можно стимулировать при более низком пороге, чем волокна C, и оказывается, что они вовлечены в ощущение хронической боли. Например, в нормальных условиях стимуляция этих волокон с низким порогом (такая, как легкое поглаживание щеткой или щекотание) не является болезненной. Однако при определенных состояниях, таких как следствие повреждения нерва или при состоянии, опосредованном вирусом герпеса, известном как опоясывающий лишай, применение даже такого легкого прикосновения или щекотание одеждой могут быть очень болезненными. Это состояние называют аллодинией, и оказывается, что оно опосредовано, по меньшей мере частично, афферентными нервами Aсоединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 . Волокна C могут быть также вовлечены в ощущение хронической боли, но если так, то оказывается понятным, что устойчивое возбуждение нейронов с течением времени вызывает некоторый вид изменения, которые теперь приводят в результате к ощущению хронической боли.

[61] Под соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 острой больюсоединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 понимают внезапную, обычно с высоким порогом, боль, вызванную повреждением, таким как порез, сдавливание, ожог, или химической стимуляцией, такой как испытывают при воздействии капсаицина, активного ингредиента в перцах Чили.

[62] Под соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 хронической больюсоединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 понимают боль, иную, чем острая боль, такую как, без ограничения, невропатическая боль, висцеральная боль (включая боль, вызванную болезнью Крона и синдромом раздраженной кишки (СРК)) и реперкуссионная боль.

[63] Для целей данного описания соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 лечитьсоединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 , соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 лечениесоединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 или соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 терапиясоединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 относятся к применению соединений, композиции, терапевтически активного агента или лекарственного средства при диагностике, лечении, облегчении, терапии, предупреждении заболевания или другого нежелательного состояния.

[64] Препараты этих соединений можно готовить в твердой, жидкой или других типах лекарственных форм, используя способы, известные в данной области техники. Как изготовление препаратов лекарственных форм, так и определение терапевтически эффективной дозы может легко осуществить обычный специалист в данной области техники, используя рутинные способы.

[65] ОБЩИЕ СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ

[66] Реакционные схемы А и Б иллюстрируют общие способы получения биарилимидазола.

[67] Реакционная схема А

соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631

Реакционная схема Б

соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631

[69] КОНКРЕТНЫЕ ВОПЛОЩЕНИЯ, ЭКСПЕРИМЕНТЫ

[70] Пример А

[71] Способ А: Методика получения 2-((3-хлор-2-фторфенил)(1H-имидазол-5-ил)метил)пиридина (658)

соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631

[72] Раствор 4-йод-1-тритилимидазола (имеющегося в продаже, 5,1 г, 11,8 ммоль) в дихлорметане (40 мл) при -10°C обрабатывали этилмагния бромидом (3,9 мл, 11,8 ммоль, 3 М в эфире) и давали возможность взаимодействовать в течение 45 мин. Раствор 3-хлор-2-фтор-бензальдегида (Промежуточное соединение 1) (1,5 г, 9,4 ммоль) в дихлорметане добавляли через шприц при -10°C и перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Смесь гасили водой (50 мл) и насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл). Остаток выделяли при типичной водной обработке и очищали с помощью ЖХСД (жидкостной хроматографии среднего давления) 3-5% MeOH:CH2Cl2 с получением (3-хлор-2-фторфенил)(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)метанола (Промежуточное соединение 2) в виде твердого вещества (3,5 г, 78,7%).

[73] Смесь (3-хлор-2-фторфенил)(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)метанола (Промежуточное соединение 2) (3,5 г, 7,4 ммоль) в CH2 Cl2 (60 мл) обрабатывали оксидом марганца (IV), активированным (имеющимся в продаже от Aldrich): MnO2 (3,9 г, 44,8 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали до 60°C в течение 2 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целлит и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали ЖХСД 3-5% MeOH:CH2Cl2 с получением (3-хлор-2-фторфенил)(1-тритил-1H-имидазол-5-ил)метанона (Промежуточное соединение 3) (3,3 г, 97%).

[74] Раствор 2-йодпиридина (имеющегося в продаже) (415 мг, 2,02 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре обрабатывали этилмагния бромидом (0,67 мл, 2,02 ммоль, 3 М в эфире) и давали им возможность взаимодействовать в течение 45 минут. При комнатной температуре добавляли через шприц раствор (3-хлор-2-фторфенил)(1-тритил-1H-имидазол-5-ил)метанона (Промежуточное соединение 3) (630 мг, 1,35 ммоль) в дихлорметане, а затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь гасили водой (50 мл) и насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл). Остаток выделяли при типичной водной обработке с получением (3-хлор-2-фторфенил)(пиридин-2-ил)(1-тритил-1H-имидазол-5-ил)метанола (Промежуточное соединение 4) (726 мг, сырой).

[75] К смеси (3-хлор-2-фторфенил)(пиридин-2-ил)(1-тритил-1H-имидазол-5-ил)метанола (Промежуточное соединение 4) (726 г, 1,33 ммоль) в 57% водной HI (10 мл) и iPrOH (2 мл) добавляли красный фосфор (412 мг, 13,3 ммоль) в перепломбируемой пробирке и нагревали при 160°C в течение 16 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и наливали на лед-воду, которую затем подщелачивали NaOH и разбавляли CHCl3. Остаток выделяли при типичной водной обработке, используя СНСl3, и очищали ЖХСД 5-15% MeOH:CH 2Cl2 с получением (3-хлор-2-фторфенил)(пиридин-2-ил)(1-тритил-1H-имидазол-5-ил)метанола (658) в виде твердого вещества, 236 мг (61% в две стадии). 1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.47 (d, J=4.4 Гц, 1H), 7.80 (dt, J=2.1, 7.8 Гц,=1H), 7.76 (s, 1H), 7.39-7.23 (m, 3H), 7.12-7.00 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.86 (s, 1H).

[76] Следуя методике, подобной таковой для 658, получили 659, 3-((3-хлор-2-фторфенил)(1H-имидазол-5-ил)метил)пиридин (162 мг, 44% выход в две стадии) из (Промежуточного соединения 3) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (CD 3OD, 300 МГц) соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.42 (d, J=5.1 Гц, 1H), 8.38 (d, J=2.1 Гц, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.80 (s, 1H).

[77] Следуя методике, подобной таковой для 658, получили 660, 4-((3-хлор-2-фторфенил)(1H-имидазол-5-ил)метил)пиридин (208 мг, 57,5% выход в две стадии) из (Промежуточного соединения 3) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (CD 3OD, 300 МГц) соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.47-8.45 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.42 (td, J=1.8 Гц, 7.5 Гц, 1H), 7.37-7.24 (m, 2H), 7.15-7.03 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.78 (s, 1H).

[78] Пример Б

[79] Способ Б: Методика получения 3-((2,3-диметилфенил)(1H-имидазол-5-ил)метил)пиридина (AGN213890)

соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631

[80] Смесь 4-йод-1-тритилимидазола (имеющегося в продаже) (10,1 г, 23,3 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при -10°C обрабатывали этилмагния бромидом (7,76 мл, 23,3 ммоль, 3 М в эфире) и давали им возможность взаимодействовать в течение 45 минут. Раствор 3-пиколинальдегида (Промежуточное соединение 7) (2 г, 18,69 ммоль) в дихлорметане добавляли через шприц при -10°C и перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Смесь гасили водой (50 мл) и насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл). Остаток выделяли при типичной водной обработке с получением пиридин-3-ил(1-тритил-1H-имидазол-5-ил)метанола (Промежуточное соединение 8) в виде твердого вещества, 6,48 г (82%).

[81] Раствор пиридин-3-ил(1-тритил-1H-имидазол-5-ил)метанола (Промежуточное соединение 8) (6,48 г, 15,56 ммоль) в CH2 Cl2 (100 мл) обрабатывали оксидом марганца (IV), активированным (имеющимся в продаже от Aldrich) MnO2 (8,1 г, 93,36 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали до 60°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целлит и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с 5% MeOH:CH2 Cl2 с получением пиридин-3-ил(1-тритил-1H-имидазол-5-ил)метанона (Промежуточное соединение 9) (6,1 г, 94,4%).

[82] Раствор пиридин-3-ил(1-тритил-1H-имидазол-5-ил)метанона (Промежуточное соединение 9) (500 мг, 1,20 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре обрабатывали 2,3-диметилфенилмагния бромидом (имеющимся в продаже) (3,6 мл, 1,8 ммоль, 0,5 М в ТГФ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь гасили водой (50 мл) и насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл). Остаток выделяли при типичной водной обработке с получением (2,3-диметилфенил)(пиридин-3-ил)(1-тритил-1H-имидазол-5-ил)метанола (Промежуточное соединение 10) в виде твердого вещества, 535 мг (сырой).

[83] К смеси (3-хлор-2-фторфенил)(пиридин-3-ил)(1-тритил-1H-имидазол-5-ил)метанола (Промежуточное соединение 10) (535 мг, 1,02 ммоль) в 57% водной HI (10 мл) добавляли красный фосфор (318 мг, 10,2 ммоль) в перепломбируемой пробирке и нагревали при 160°C в течение 16 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и наливали на лед-воду, которую затем подщелачивали NaOH и разбавляли CHCl3 . Остаток выделяли при типичной водной обработке и очищали хроматографией на силикагеле с 3-5% NH3-MeOH:CH2Cl 2 с получением (3-хлор-2-фторфенил)(пиридин-3-ил)(1-тритил-1H-имидазол-5-ил)метанола (890) в виде твердого вещества (51 мг). 1H ЯМР (CD 3OD, 300 МГц): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.39-8.37 (m, 1H), 8.29 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.07-6.97 (m, 2H), 6.68 (d, 7=7.5 Гц, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).

[84] Приведенные ниже соединения синтезировали одним из способов, описанных выше:

[85] 2-((2,3-диметилфенил)(1H-имидазол-4-ил)метил)пиридин, 301:

[86] (Способ: В)

[87] 1 H ЯМР (300 МГц, CD3OD): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.47 (d, J=4.2 Гц, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83-7.72 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.11-6.96 (m, 3H), 6.66 (d, J=7.5 Гц, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).

[88] 4-((2,3-диметилфенил)(1H-имидазол-5-ил)метил)пиридин, 300:

[89] (Способ: В)

[90] 1 H ЯМР (300 МГц, CD3OD): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.42-8.40 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.17-7.15 (m, 2H), 7.07-6.96 (m, 2H), 6.70 (d, J=7.5 Гц, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).

[91] 2-((2-фтор-3-(трифторметил)фенил)(1H-имидазол-5-ил)метил)пиридин, 393:

[92] (Способ: А)

[93] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.48 (d, J=4.8 Гц, 1H), 7.79 (t, 7=7.8, Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (t, J=6.3 Гц, 1H), 7.42 (t, J=6.3 Гц, 1H), 7.38-7.24 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 5.92 (s, 1H).

[94] 3-((2-фтор-3-(трифторметил)фенил)(1H-имидазол-5-ил)метил)пиридин, 394:

[95] (Способ: А)

[96] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.43 (dd, J=1.5, 5.1 Гц, 1H), 8.40 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.62 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.31 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.87 (s, 1H).

[97] 4-((2-фтор-3-(трифторметил)фенил)(1H-имидазол-5-ил)метил)пиридин, 395:

[98] (Способ: А)

[99] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.48-8.46 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (t, J=6.6 Гц, 1H), 7.42 (t, 7=6.9 Гц, 1H), 7.34 (d, 7=7.8 Гц, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.85 (s, 1H).

[100] 2-((2,3-дихлорфенил)(1H-имидазол-5-ил)метил)пиридин, 049:

[101] (Способ: А)

[102] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.48-8.45 (m, 1H), 7.76 (td, 7=7.8, 9.6 Гц, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (dd, J=1.8, 8.4 Гц, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.23 (t, 7=8.1 Гц, 1H), 7.16 (d, 7=7.8 Гц, 1H), 6.99 (dd, 7=6.3, 7.5 Гц, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.04 (s, 1H).

[103] 3-((2,3-дихлорфенил)(1H-имидазол-5-ил)метил)пиридин, 050:

[104] (Способ: А)

[105] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.43 (dd, J=1.8, 5.1 Гц, 1H), 8.35 (d, J=7 Гц, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.47 (dd, J=1.5, 7.8 Гц, 1H), 7.39 (dd, J=5.1, 8.1 Гц, 1H), 7.25 (t, J=8.1 Гц, 1H), 7.05 (dd, J=1.5, 7.8 Гц, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.96 (s, 1H).

[106] 4-((2,3-дихлорфенил)(1H-имидазол-5-ил)метил)пиридин, 051:

[107] (Способ: А)

[108] 1 H ЯМР (300 МГц, CD3OD): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.46-8.44 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (dd, J=1.8, 8.1 Гц, 1H), 7.24 (t, J=8.1 Гц, 1H), 7.21-7.19 (m, 2H), 7.05 (dd, J=1.5, 7.5 Гц, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.95 (s, 1H).

[109] 2-((3-хлор-2-метилфенил)(1H-имидазол-5-ил)метил)пиридин, 984:

[110] (Способ: А)

[111] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.49-8.47 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.80 (d, J=9 Гц, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 2.31 (s, 3H).

[112] 4-((3-хлор-2-метилфенил)(1H-имидазол-5-ил)метил)пиридин, 983:

[113] (Способ: А)

[114] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.46-8.44 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.30 (d, J=9 Гц, 1H), 7.19-7.17 (m, 2H), 7.10 (t, J=6 Гц, 1H), 6.82 (d, J=9 Гц, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 2.31 (s, 3H).

[115] 2-((3-фтор-2-метилфенил)(1H-имидазол-5-ил)метил)пиридин, 119:

[116] (Способ: В)

[117] 1 H ЯМР (300 МГц, CD3OD): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.49-8.47 (m, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.95 (t, J=8.7 Гц, 1H), 6.67 (d, J=7.5 Гц, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 2.16 (s, 3H).

[118] 4-((3-фтор-2-метилфенил)(1H-имидазол-5-ил)метил)пиридин, 330:

[119] (Способ: Б)

[120] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.45-8.43 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.20-7.09 (m, 3H), 6.97 (t, J=8.4 Гц, 1H), 6.71 (d, J=8.1 Гц, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 2.15 (s, 3H).

[121] 2-((2,3-дифторфенил)(1H-имидазол-5-ил)метил)пиридин, 419: [122] (Способ: А)

[123] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.47 (d, J=4.2 Гц, 1H), 7.78 (td, J=7.8 Гц, 9.3 Гц, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.32-7.23 (m, 2Н), 7.19-7.06 (m, 2Н), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.88 (s, 1H).

[124] 3-((2,3-дифторфенил)(1H-имидазол-5-ил)метил)пиридин, 519:

[125] (Способ: А)

[126] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.43 (d, J=6 Гц, 1H), 8.39 (d, J=3 Гц, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68 (d, J=9 Гц, 1H), 7.40 (dd, J=6 Гц, 9 Гц, 2Н), 7.20-7.11 (m, 2Н), 6.94 (t, J=9 Гц, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.82 (s, 1H).

[127] 4-((2,3-дифторфенил)(1H-имидазол-5-ил)метил)пиридин, 665:

[128] (Способ: А)

[129] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.47-8.45 (m, 2Н), 7.70 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 2Н), 7.21-7.11 (m, 2Н), 6.92 (t, J=6 Гц, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.80 (s, 1H).

[130] 2-((2-метилфенил)(1H-имидазол-5-ил)метил)пиридин, 668:

[131] (Способ: Б)

[132] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.46 (d, J=4.8 Гц, 1H), 7.76 (td, J=9 Гц, 14.4 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.19-7.09 (m, 3H), 6.84 (d, 6.6 Гц, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 2.25 (s, 1H).

[133] 3-((2-метилфенил)(1H-имидазол-5-ил)метил)пиридин, 669:

[134] (Способ: Б)

[135] 1 H ЯМР (300 МГц, CD3OD): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.41-8.39 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, J=9 Гц, 1H), 7.38 (dd, J=3, 6 Гц, 1H), 7.18-7.12 (m, 3H), 6.87 (d, J=6 Гц, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 2.26 (s, 3H).

[136] 4-((2-метилфенил)(1H-имидазол-5-ил)метил)пиридин, 742:

[137] (Способ: Б)

[138] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.44-8.42 (m, 2Н), 7.68 (s, 1H), 7.19-7.17 (m, 2Н), 7.16-7.11 (m, 2Н), 7.19 (d, J=9 Гц, 1H),6.47 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 2.25 (s, 3H).

[139] 2-((2-фторфенил)(1H-имидазол-5-ил)метил)пиридин, 667:

[140] (Способ: А)

[141] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.47-8.45 (d, J=9 Гц, 1H), 7.76 (td, J=8.1 Гц, 9.9 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.31-7.20 (m, 3H), 7.10-7.07 (m, 3H), 6.58 (s, 1H), 6.86 (s, 1H).

[142] 3-((2-фторфенил)(1H-имидазол-5-ил)метил)пиридин, 982:

[143] (Способ: А)

[144] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.41-8.39 (m, 1H), 8.67 (d, J=2.1 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.67 (d, J=6 Гц, 1H), 7.35 (dd, J=12.6 Гц, 12.9 Гц, 2Н), 7.30-7.26 (m, 2Н), 7.10-7.16 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 5.79 (s, 1H).

[145] 4-((2-фторфенил)(1H-имидазол-5-ил)метил)пиридин, 666:

[146] (Способ: А)

[147] 1 H ЯМР (300 МГц, CD3OD): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.45-8.43 (m, 2Н), 7.69 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 2Н), 7.24-7.22 (m, 2Н), 7.14-7.06 (m, 2Н), 7.04 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.78 (s, 1H).

[148] 2-((3-фторфенил)(1H-имидазол-5-ил)метил)пиридин, 118:

[149] (Способ: Б)

[150] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.48-8.46 (m, 1H), 7.77 (ddd, J=1.8, 7.8, 13.5 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.05 (d, J=7.5 Гц, 1H), 6.98-6.90 (m, 2Н), 6.64 (s, 1H), 5.59 (s, 1H).

[151] 3-((3-фторфенил)(1H-имидазол-5-ил)метил)пиридин, 447:

[152] (Способ: Б)

[153] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.41-8.39 (m, 2Н), 7.68 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.39-7.28 (m, 2Н), 7.04-6.91 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 5.56 (s, 1H).

[154] 4-((3-фторфенил)(1H-имидазол-5-ил)метил)пиридин, 298:

[155] (Способ: Б)

[156] 1 H ЯМР (300 МГц, CD3OD): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.446-8-44 (m, 2Н), 7.69 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 2Н), 7.03-6.90 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 5.53 (s, 1H).

[157] 2-((фенил)(1H-имидазол-5-ил)метил)пиридин, 302:

[158] (Способ: Б)

[159] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.47 (d, J=4.8 Гц, 1H), 7.79-7.73 (m, 2Н), 7.32-7.19 (m, 7Н), 6.62 (s, 1H), 5.59 (s, 1H).

[160] 3-((фенил)(1H-имидазол-5-ил)метил)пиридин, 891:

[161] (Способ: Б)

[162] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.39-8.36 (m, 2Н), 7.67 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.39-7.18 (m, 6Н), 6.57 (s, 1H), 5.52 (s, 1H).

[163] 4-((фенил)(1H-имидазол-5-ил)метил)пиридин, 892:

[164] (Способ: Б)

[165] 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.42-8.40 (m, 2Н), 7.66 (s, 1H), 7.33-7.18 (m, 7Н), 6.60 (s, 1H), 5.48 (s, 1H).

[166] 4-((3-хлор-2-фторфенил)(тиофен-2-ил)метил)-1Н-имидазол, 056:

[167] (Способ: А)

[168] 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 7.63 (s, 1H), 7.35 (dd, J=2.1 Гц, 7.5 Гц, 9.9 Гц, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.14-7.04 (m, 2Н), 6.94 (dd, J=3.3 Гц, 5.1 Гц, 1H), 6.78 (d, J=3.6 Гц, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.96 (s, 1H).

[169] 3-((2-хлор-3-фторфенил)(1H-имидазол-4-ил)метил)пиридин, 322:

[170] (Способ: А)

[171] 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 8.47-8.45 (m, 2Н), 7.56 (s, 1H), 7.50 (dt, J=7.8, 2.1 Гц, 1H), 7.25-7.13 (m, 2Н), 7.04 (td, J=1.8 Гц, 8.7 Гц, 1H), 6.94 (d, J=7.8 Гц, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.88 (s, 1H).

[172] 4-((2-хлор-3-фторфенил)(4,5-диизопропилтиофен-2-ил)метил)-1Н-имидазол, 332:

[173] (Способ: А)

[174] 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 7.44 (s, 1H), 7.19-7.09 (m, 2Н), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.22 (гептет, J=6.9 Гц, 1H), 2.94 (гептет, J=6.9 Гц, 1H), 1.22 (d, J=6.9 Гц, 6Н), 1.13-1.10 (m, 6Н).

[175] 4-((2-хлор-3-фторфенил)(4-изопропилтиофен-2-ил)метил)-1H-имидазол, 335:

[176] (Способ: А)

[177] 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 7.55 (s, 1H), 7.21-7.00 (m, 3H), 6.79-6.78 (m, 1H), 6.71-6.70 (m, 2Н), 6.08 (s, 1H), 2.85 (гептет, J=6.6 Гц, 1H), 1.19 (d, J=6.6 Гц, 6Н).

[178] 4-((2-хлор-3-фторфенил)(5-изопропилтиофен-2-ил)метил)-1H-имидазол, 337:

[179] (Способ: А)

[180] 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 7.52 (s, 1H), 7.2-6.99 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.6-6.57 (m, 2Н), 6.04 (s, 1H), 3.07 (гептет, J=6.6 Гц, 1H), 1.27 (d, J=6.6 Гц, 6Н).

[181] Биологические данные

[182] Анализ с помощью технологии рецепторной селекции и амплификации (RSAT - receptor selection and amplification technology)

[183] В анализе RSAT измеряют опосредованную рецептором потерю контактного ингибирования, которая приводит в результате к селективной пролиферации клеток, содержащих рецептор, в смешанной популяции конфлюэнтных клеток. Увеличение числа клеток оценивают с помощью подходящего трансфецированного маркерного гена, такого как ген соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 -галактозидазы, активность которого можно легко измерить в 96-луночном формате. Рецепторы, которые активируют белок G, Gq, вызывают этот ответ. Альфа2 рецепторы, которые в норме связываются с Gi, активируют ответ RSAT при совместной экспрессии с гибридным белком Gq, который имеет домен распознавания рецептора Gi, называемый Gq/i5.

[184] Клетки NIH-3T3 высевают при плотности 2×106 клеток в 15 см чашки и поддерживают в модифицированной Дульбекко среде Игла с добавлением 10% сыворотки теленка. Одни сутки спустя клетки котрансфецируют с помощью кальций-фосфатной преципитации экспрессионными плазмидами млекопитающих, кодирующими p-SV-соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 -галактозидазу (5-10 мкг), рецептор (1-2 мкг) и белок G (1-2 мкг). В трансфекционную смесь можно также включать 40 мкг ДНК спермы лосося. Свежую среду добавляют на следующие сутки и спустя 1-2 суток клетки собирают и замораживают в 50 аналитических аликвотах. Клетки оттаивают и 100 мкл добавляют к 100 мкл аликвотам различных концентраций лекарственных средств в трех повторах в 96-луночных чашках. Инкубациию продолжают в течение 72-96 ч при 37°C. После промывания фосфатно-солевым буферным раствором ферментативную активность (3-галактозидазы определяют путем добавления 200 мкл хромогенного субстрата (состоящего из 3,5 мМ орто-нитрофенил-соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 -D-галактопиранозида и 0,5% Nonidet Р-40 в фосфатно-солевом буферном растворе), инкубации в течение ночи при 30°C и измерения оптической плотности при 420 нм. Поглощение является мерой ферментативной активности, которая зависит от числа клеток и отражает опосредованную рецептором пролиферацию клеток. Эффективность или собственную активность вычисляют в виде отношения максимального эффекта лекарственного средства к максимальному эффекту стандартного полного агониста каждого подтипа рецептора. Бримонидин, также называемый UK14304, химическая структура которого показана ниже, используют в качестве стандартного агониста для альфа2 А, альфа2В и альфа2С рецепторов. Значение ЕС50 представляет собой концентрацию, при которой эффект лекарственного средства составляет половину его максимального эффекта.

соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631

[185] Бримонидин

[186] Результаты анализа RSAT с некоторыми примерными соединениями по изобретению раскрыты в приведенной ниже Таблице 1 вместе с химическими формулами этих примерных соединений. Значения ЕС 50 являются наномолярными. ND обозначает соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 не определимосоединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 при концентрациях менее чем 10 микромоль. IA обозначает соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 собственная активностьсоединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 .

[187] Таблица 1 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631
[188] Биологические данные: Собственная активность эффективность нМ; эффективность (EC50) соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631

Структура Альфа 2ААльфа 2В Альфа 2С
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 ND (0,07) 32 (1,21) 177 (0,49)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 ND (0,28) 5,2 (1,34) 64 (0,55)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 ND (0,09) 40 (1,02) 340 (0,60)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 1932 (0,39) 0,92 (1,22) 356 (0,64)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 ND (0,19) 0,33 (1,25) 14 (0,55)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 1511 (0,32) 4,4 (1,07) 605 (0,49)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 ND (0,08) 39 (1,1) 507 (1,09)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 ND (0,23) 5,2 (1,24) 32 (0,42)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 ND (0,14) 45 (1,29) ND (0,29)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 ND (0,21) 8,7 (0,85) 784 (0,39)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 605 (0,37) 1,62 (1,15) 112 (0,87)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 ND (0,18) 3,2 (1,31) 97 (0,72)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 ND (0,12) 7,8 (1,39) 495 (0,53)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 ND (0,11) 10,3 (1,10) 83 (0,46)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 ND (0,04) 36 (1,07) 440 (0,38)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 ND (0,03) 72 (1,17) ND (0,27)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 ND (0,05) 405 (1,08) ND (0,16)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 ND (0,05) 68 (0,93) 656 (0,85)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 ND (0,01) 837 (0,70) 2486 (1,02)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 ND (0,03) 177 (0,92) 213 (0,57)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 ND (0,06) 259 (0,61) ND (0,29)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 ND (0,06) 63 (0,82) 265 (1,08)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 ND (0,04) 993 (0,56) 2081 (0,43)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 ND (0,7) 251 (0,60) 2475 (0,55)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 ND (0,04) 350 (0,78) 365 (0,48)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 ND (0,14) 273 (0,64) ND (0,25)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 ND (0,05) 222 (1,01) 3643 (0,47)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 ND (0,04) 562 (0,93) ND (0,23)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 ND (0,04) 469 (0,87) ND (0,09)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 ND (0,11) 190 (0,72) ND (0,16)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 ND (0,10) 309 (0,69) ND (0,14)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 ND (0,21) 46 (0,93) ND (0,28)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 3373 (0,32) 4,8 (0,98) 88 (0,87)
соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 ND (0,06) 75 (0,40) ND (0,23)

[189] В приведенном выше описании подробно описаны конкретные способы и композиции, которые можно применять на практике настоящего изобретения, и они представляют собой лучший рассмотренный способ. Однако обычным специалистам в данной области техники очевидно, что дополнительные соединения с желаемыми фармакологическими свойствами могут быть получены аналогично и что раскрытые соединения могут быть также получены из различных исходных соединений посредством различных химических реакций. Подобным образом, различные фармацевтические композиции можно готовить и применять по существу с таким же результатом. Таким образом, хотя приведенный выше текст может быть сколь угодно детальным, эту степень детализации не следует рассматривать как ограничивающую его общий объем; объем настоящего изобретения ограничивается только правомерно составленной формулой изобретения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы

соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631

где А представляет собой пиридил или тиенил, имеющий 0 или 1 заместитель;

В представляет собой фенил, имеющий 0, 1 или 2 заместителя;

где каждый заместитель независимо представляет собой алкил, имеющий от 1 до 8 атомов углерода, -F, -С1, -Br или -CF3.

2. Соединение по п.1, где А является незамещенным или имеет изопропильный заместитель.

3. Соединение по п.1, где каждый заместитель при В представляет собой -F, -Cl, -СН3 или -CF3.

4. Соединение по п.1, где А представляет собой пиридил.

5. Соединение по п.1, где А представляет собой тиенил.

6. Соединение по п.1, выбранное из:

соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631

соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631

соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631

соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631

соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631

соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631

соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631

соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631 соединения ((фенил)имидазолил)метилгетероарила, их применение,   фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения,   и набор, включающий такую композицию, патент № 2478631

7. Соединение по любому из пп.1-6 для применения при лечении боли у млекопитающего.

8. Применение соединения по любому из пп.1-6 при изготовлении лекарственного средства для лечения боли.

9. Фармацевтически приемлемая композиция для лечения боли, содержащая соединение по любому из пп.1-6.

10. Набор, включающий упаковку, содержащую композицию по п.9, и этикетку, на которой указано применение композиции для лечения боли.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2478631

patent-2478631.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D401/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

Патенты РФ в классе C07D401/06:
3-замещенный-1,4-диазепан-2-оновые антагонисты меланокортин 5-рецептора -  патент 2524245 (27.07.2014)
кристаллические формы 6-[2-(метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]индазола, пригодные для лечения аномального роста клеток у млекопитаюших -  патент 2518898 (10.06.2014)
ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2518071 (10.06.2014)
производные изохинолина, ингибирующие р38 киназу -  патент 2512318 (10.04.2014)
[4-(5-аминометил-2-фторфенил)-пиперидин-1-ил]-[7-фтор-1-(2-метоксиэтил)-4-трифторметокси-1н-индол-3-ил]-метанон как ингибитор триптазы тучных клеток -  патент 2509766 (20.03.2014)
3- или 4-замещенные пиперидиновые соединения -  патент 2504543 (20.01.2014)
соединения, обладающие активностью антагонистов crth2 -  патент 2503672 (10.01.2014)
производные (гетеро)арилциклогексана -  патент 2502733 (27.12.2013)
7-пиперидиноалкил-3,4-дигидрохинолоновые производные, обладающие антагонистическим действием на рецептор мсн (меланин-концентрирующего гормона) -  патент 2498981 (20.11.2013)
карбазольные соединения и терапевтические применения соединений -  патент 2497807 (10.11.2013)

Класс C07D409/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

Патенты РФ в классе C07D409/06:
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
новое урациловое соединение или его соль, обладающие ингибирующей активностью относительно дезоксиуридинтрифосфатазы человека -  патент 2495873 (20.10.2013)
производные аминопиразола -  патент 2489426 (10.08.2013)
аминопропилиденовое производное -  патент 2483063 (27.05.2013)
терапевтические замещенные лактамы -  патент 2481342 (10.05.2013)
гетероциклические соединения в качестве положительных модуляторов метаботропного глутаматного рецептора 2 (рецептора mglu2) -  патент 2479577 (20.04.2013)
производные гетероарилпирролидинил- и пиперидинилкетона -  патент 2479575 (20.04.2013)
антигипертензивные соединения двойного действия, способы их получения, фармацевтические композиции на их основе и промежуточные соединения -  патент 2476427 (27.02.2013)
замещенные ароматические гетероциклические соединения, как фунгициды -  патент 2448104 (20.04.2012)
диаминоалкановые ингибиторы аспарагиновой протеазы -  патент 2440993 (27.01.2012)

Класс A61K31/4178  не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например пилокарпин, нитрофурантоин

Патенты РФ в классе A61K31/4178:
диариловые эфиры -  патент 2528231 (10.09.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
алкил [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-метоксикарбониламино-ацетил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-фенил)-бута-1,3-диинил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил]-карбамат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний -  патент 2518369 (10.06.2014)
фармацевтическая композиция для купирования первичной реакции на облучение и ранней преходящей недееспособности -  патент 2509557 (20.03.2014)
алкил [(s)-1-((s)-2-{5-[4-(4-{2-[(s)-1-((s)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбамат нафталин-1,5-дисульфонат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний -  патент 2507201 (20.02.2014)
системы доставки лекарственных веществ, включающие в себя слабоосновные лекарственные вещества и органические кислоты -  патент 2504362 (20.01.2014)
производные 1,3-дигидроимидазол-2-тиона в качестве ингибиторов дофамин-бета-гидроксилазы -  патент 2501796 (20.12.2013)
фенилимидазольные соединения -  патент 2497811 (10.11.2013)
производные имидазолонов, способ получения и биологические применения -  патент 2491283 (27.08.2013)

Класс A61P23/00 Анестезирующие средства

Патенты РФ в классе A61P23/00:
способ преперитонеальной блокады после герниопластики срединных послеоперационных вентральных грыж -  патент 2529412 (27.09.2014)
способ повышения эффективности и безопасности проведения ультрабыстрой опиоидной детоксикации -  патент 2524421 (27.07.2014)
способ определения уровня симпатической блокады при эпидуральной анестезии (анальгезии) -  патент 2521837 (10.07.2014)
способ обезболивания после грыжесечения паховым доступом при паховых грыжах -  патент 2521836 (10.07.2014)
способы уменьшения боли и устройства для доставки медикамента -  патент 2513219 (20.04.2014)
способ повышения эффективности эндохирургического лечения больных с острым билиарным панкреатитом -  патент 2510760 (10.04.2014)
устройство доставки для местного применения, содержащее две аэрозольные камеры -  патент 2508133 (27.02.2014)
2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии -  патент 2504538 (20.01.2014)
способ анестезии при операциях по поводу опухолей головы и шеи у детей -  патент 2504409 (20.01.2014)
способ комбинированной общей анестезии в сочетании с блокадой глубокого и поверхностного шейных сплетений при каротидной эндартерэктомии или резекции внутренней сонной артерии при патологической ее деформации -  патент 2493884 (27.09.2013)

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Патенты РФ в классе A61P29/00:
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита -  патент 2524152 (27.07.2014)

Наверх