комбинации вазоактивных веществ с эстрогенами и их применение для лечения сексуальных дисфункций у женщин

Классы МПК:A61K31/352  конденсированные с карбоциклическими кольцами, например каннабинолы, метантелин
A61K36/23 Apiaceae или Umbelliferae (семейство моркови), например укроп, кервель, кориандр или тмин
A61K36/53 Lamiaceae или Labiatae (семейство губоцветных), например тимьян, чабрец, розмарин или лаванда
A61P15/00 Лекарственные средства для лечения половых или сексуальных расстройств; контрацептивы
Автор(ы):
Патентообладатель(и):ИНДЕНА С.П.А. (IT)
Приоритеты:
подача заявки:
2008-06-26
публикация патента:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции для лечения сексуальных дисфункций у женщин. Композиция для лечения сексуальных дисфункций у женщин, содержащая вазокинетические природные кумарины или содержащие их экстракты; антифосфодиэстеразные агенты, выбранные из 3,7-O-ди-(2-гидроксиэтил)икаритина или 7-0-гидроксиэтиликаризида II и/или форсколина или содержащих их экстрактов; фитоэстрогены, выбранные из ферутинина или экстрактов, содержащих ферутинин, из Ferula sp., или п-пивалоилферутинина, взятые в определенном в количестве. Применение комбинации вазокинетических природных кумаринов или содержащих их экстрактов; антифосфодиэстеразных агентов, выбранных из 3,7-O-ди-(2-гидроксиэтил)икаритина или 7-0-гидроксиэтиликаризида II и/или форсколина или содержащих их экстрактов; фитоэстрогенов, выбранных из ферутинина или экстрактов, содержащих ферутинин, из Ferula sp., или п-пивалоилферутинина для получения лекарственного средства. Соединение, выбранное из 3,7-O-ди-(2-гидроксиэтил)икаритина или 7-0-гидроксиэтиликаризида II. Вышеописанные средства эффективны для лечения сексуальных дисфункций у женщин. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 5 пр., 1 табл.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к комбинации веществ, действующих на периферическое кровообращение, с растительными эстрогенами, которые являются пригодными для лечения сексуальных дисфункций, связанных с ослабленным оргазмом и/или недостаточным выделением вагинальной смазки. Активные ингредиенты выбирают из некоторых кумаринов и дитерпенов или содержащих их экстрактов, так же как флавоноидов, проявляющих специфичную антифосфодиэстеразную активность. Комбинацию настоящих веществ вводят в подходящие лекарственные формы для применения на женских гениталиях, содержащие вспомогательные вещества, способствующие быстрой абсорбции активных ингредиентов и делающие вклад в усиление оргазма и сексуальной способности и вызывающие желание.

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим комбинацию веществ, действующих на периферическое кровообращение, с растительными эстрогенами. Композиции настоящего изобретения являются пригодными для лечения сексуальных дисфункций, связанных с ослабленным оргазмом и/или недостаточным выделением вагинальной смазки.

Уровень техники

Потеря или ослабление эректильной и смазывающей способностей различного происхождения и интенсивности является очень серьезной проблемой для возрастающего числа женщин с неблагоприятным действием на половые отношения. Чувство фрустрации со стремлением прекратить половое сношение возникает у большого числа женщин как в молодом возрасте, так и после менопаузы. В настоящее время данные проблемы, которые игнорировали до последних нескольких десятилетий по культурным, религиозным или другим причинам, обсуждают с семейным доктором, благодаря как наступлению женской эмансипации, так и введению вазоактивных веществ для лечения мужской импотенции.

Интерес эндокринологов, гинекологов и сексологов к сексуальной дисфункции у женщин объясняется большим спросом на лекарственные средства или альтернативные средства лечения. Большие трудности при решении данных проблем при данном подходе заключаются в отсутствии подходящих маркеров, позволяющих дифференцировать дисфункции, или в отсутствии диагностических стандартов, позволяющих отличить часто возникающие психические расстройства от реального заболевания. Ряд пациентов часто подвергается неутвержденным диагностическим методикам и подвергается фармакологическому лечению непатентованными лекарственными средствами, которые являются пригодными для лечения других заболеваний, а не данных дисфункций. До настоящего времени проведено очень мало исследований по изучению биохимических процессов и гормональных зависимостей, связанных с возникновением оргазма. Сексуальная активность связана с различными когнитивными, эмоциональными и, наконец, органическими факторами. Оказалось, что ни один из данных параметров, изучаемый отдельно, не является исчерпывающим, и, следовательно, их комбинацию нужно подвергнуть тщательному изучению для того, чтобы найти подходящие лекарственные средства. После открытия функциональных механизмов у мужчин, связанных с васкулярной компонентой, также начались исследования по выявлению данных механизмов у женщин. Логорегионарную микроциркуляцию выбирали в качестве критерия оценки, принимая во внимание чрезвычайную важность данного параметра для удовлетворительной сексуальной жизни.

Неожиданно было обнаружено, что в отличие от мужчин веществ, влияющих только на сосудодвигательную функцию, так же как ингибиторов фосфодиэстеразы, недостаточно для нормализации полового акта у женщин, поскольку существуют также проблемы секреции, которые не зависят от эректильной функции сексуальных органов.

Описание настоящего изобретения

В настоящее время обнаружено, что улучшения качества полового акта, повышения либидо и выделения физиологической смазки в основном достигают посредством местного применения комбинации веществ, активирующих артериальную циркуляцию и расширение вен посредством специфического ингибирования фосфодиэстеразы, с эстрогенами.

Композиции настоящего изобретения содержат:

- вазокинетические природные кумарины;

- антифосфодиэстеразные агенты, выбранные из 3,7-О-ди-(2- гидроксиэтил)икаритина или 7-О-гидроксиэтиликаризида II и/или форсколина или содержащих их экстрактов;

- фитоэстрогены, выбранные из ферутинина или экстрактов, содержащих ферутинин, из Ferula sp., или п-пивалоилферутинина.

Настоящее изобретение также относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства или медицинского устройства для лечения сексуальной дисфункции у женщин.

Вазокинетическими природными кумаринами предпочтительно являются эскулетин, эскулозид и виснадин, более предпочтительно эскулозид или виснадин. Экстракты, содержащие данные соединения, можно применять в качестве альтернативы чистым соединениям.

Указанные вазокинетические агенты усиливают локорегионарный кровоток в пещеристых телах и способствуют расслаблению гладких мышц; данное действие вызывает расширение синусоидных капилляров пещеристых тел для того, чтобы оставить место для приливающей крови, и, следовательно, вызывает набухание. Данное набухание пещеристых тел влечет за собой сдавливание близлежащих вен, таким образом препятствуя оттоку крови из пещеристых тел.

Виснадин является кумарином, преимущественно найденным в семенах Ammi visnaga - растения, которое традиционно применяют для лечения ангинальных расстройств. Данное соединение широко применяют в фармацевтической области в качестве дилататора коронарных сосудов. При местном введении данное соединение проявляло заметное вазокинетическое действие на артериолы и прекапиллярные артерии увеличением потока крови и тканевой перфузии (EP 0418806). Приток артериальной крови к эректильным тканям вызывает их набухание и поддерживает в таком состоянии в течение времени за счет функции изгнания в артерии и артериолы в течение периодов времени от одного до трех часов. Виснадин также проявляет антифосфодиэстеразное действие, поддерживая количество циклических нуклеотидов.

Эскулозид является кумарином, найденным в ряде растений, таких как Aesculus hippocastanus, Fraxinus communis и т.д., и он обладает вазокинетическим действием, воздействуя на вены, так же как на артерии. Эскулозид и содержащие его экстракты являются имеющимися в продаже.

Форсколин является лабдановым дитерпеном, найденным в индийском растении Coleus forskohlii. Форсколин и/или экстракты, содержащие форсколин, являются агонистами аденилатциклазы. Данный фермент превращает АТФ в циклический AMP (цАМФ), который, в свою очередь, вызывает понижение внутриклеточной концентрации кальция и расслабление гладких мышц. Форсколиновые очищенные экстракты из Coleus forskohlii, содержащие форсколин, являются имеющимися в продаже.

3,7-O-ди-(2-гидроксиэтил)икаритин (1) или 7-O-гидроксиэтиликаризид II (2), полученные согласно примерам 4 и 5 соответственно, являются новыми соединениями и также являются целью настоящего изобретения. Они являются мощными ингибиторами фосфодиэстеразного цГМФ.

В таблице ниже показаны цГМФ фосфодиэстеразная активность 1 и 2 по сравнению с силденафилом.

СоединениеcAMP-PDE

мкм (среднее значение+со)
PDE5A1

мкм (среднее значение+со)
196,3±12,9 0,074±0,007
2 135,7±14,2 0,36±0,006
Силденафил27,6±5,3 0,075±0,004

Высокие концентрации цГМФ удерживают эректильные ткани в набухшем состоянии после стимуляции до достижения оргазма.

Ферутинин или экстракт, содержащий ферутинин, или п-пивалоилферутинин обладают эстрогенным действием, сравнимым с действием эстрадиола, но без нежелательных системных эффектов. Пример способа получения ферутинина или экстракта, содержащего ферутинин, или п -пивалоилферутинина описан в WO2004/087179.

Кумарины могут присутствовать в количествах в диапазоне от 0,1 до 10% по весу, предпочтительно от 0,2 до 1%.

Форсколин или содержащие его экстракты могут присутствовать в количествах в диапазоне от 0,01 до 2% по весу, предпочтительно от 0,03 до 0,5%.

3,7-гидроксиэтиликаритин может присутствовать в количествах в диапазоне от 0,01 до 1% по весу, предпочтительно от 0,1 до 0,5%.

Ферутинин или экстракты, содержащие ферутинин, могут присутствовать в количествах в диапазоне от 0,01 до 2% по весу, предпочтительно от 0,05 до 0,5%.

Активные ингредиенты композиции настоящего изобретения действуют синергически, восстанавливая деятельность сексуальных органов. Активность данной смеси соединений осуществляется посредством инкреции или ингибирования медиаторов и рецепторов; например, важную роль в набухании пещеристых тел играет ацетилхолин - хорошо известный парасимпатический нейромедиатор, который вызывает высвобождение оксида азота (NO), VIP и CGRP (Ген-кальцитониновый пептид) вблизи нервных окончаний. Отсутствие высвобождения ответственно за последовательность событий, отвечающих за набухание и оргазм.

Композиции настоящего изобретения испытывали определением микроциркуляции клитора и малой половой губы, также степени смазывания, определенных исходя из интенсивности реакции и продолжительности, после их местного применения.

Лекарственные формы настоящего изобретения усиливают сексуальную деятельность у женщин. Например, комбинация в виде геля, содержащая виснадин 1%, экстракт форсколина из Coleus forskohlii, содержащий 80% форсколина, 0,25%, 3,7-O-ди-(2-дигидроксиэтил)икаритина 0,2% и экстракт из Ferula Communis, содержащий 40% ферутинина 0,25%, вводили группе, состоящей из 18 женщин-добровольцев, способных к деторождению, при испытании на эффективность, в котором помимо субъективных данных измеряли параметры кровотока во внешних гениталиях, применяя неинвазивный способ (лазерную доплеровскую и видеокапилляроскопию с оптическим датчиком); в данном испытании оказалось, что комбинация способна увеличивать кровоток до 260% по сравнению с базовой величиной. Пациенты сообщали о хорошем общем субъективном ощущении и сексуальном возбуждении в пределах получаса после применения. Один компонент, испытуемый отдельно, увеличивал поток крови на приблизительно 20-25%. Лекарственная форма, которая оказалась наиболее одобренной, являлась липофильным гелем, как описано в примере 1; также представляет интерес суспензия, введенная в мягкие желатиновые капсулы со специальной непрочной оболочкой; при сдавливании в области клитора и малой половой губы из капсул высвобождается жидкость. Данные капсулы содержат 10 мг виснадина, 2 мг экстракта из Coleus forskohlii с 80% форсколина, 5 мг 3,7-гидроксиэтиликаритина и 8 мг экстракта из Ferula communis с 40% ферутинина (пример 3). Саше с одной дозой, содержащие те же самые активные ингредиенты или средства, обеспечивающие стандартными дозами, могут также быть подходящими в качестве альтернативы капсулам.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример 1 - вагинальный гель

Виснадин 1%
Экстракт из Coleous forskolii > 80% 0,25%
3,7-O-гидроксиэтиликаритин 0,2%
Экстракт из Ferula communis 40% 0,25%
Гидроксиэтилцеллюлоза 3%
Полисорбат 803%
п-Гидроксиметилбензоат 0,1%
Пропиленгликоль до 100%

Пример 2 - эмульсия типа масло в воде

Виснадин 10,0 мг
Экстракт из Coleous forskolii > 80% 2,0 мг
3,7-O-гидроксиэтиликаритин 5,0 мг
Экстракт из Ferula communis 8,0 мг
Полиэтиленгликольпалмитоилстеарат 80,0 мг
Полиоксиэтиленглицериды 60,0 мг
Бензойная кислота 5,0 мг
Бутилгидроксианизол 0,5 мг
Вазелиновое масло 450,0 мг
Очищенная вода до 3,0 г

Пример 3 - суспензия для мягких желатиновых капсул

Виснадин 10,0 мг
Экстракт из Coleous forskolii > 80% 2,0 мг
3,7-O-гидроксиэтиликаритин 5,0 мг
Экстракт из Ferula communis 8,0 мг
Полисорбат100 мг
PEG 600 q.b. a600,0 мг

Пример 4 - получение 3,7-O-ди-(2-гидроксиэтил)икаритина

145 г карбоната калия, 39 мг (68 г) 2-бромэтанола и 5,4 г тетрабутиламмонийбромида добавляли к раствору 27 г икаритина в 1,95 л ацетона. Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 20 часов и затем фильтровали на воронке Бюхнера. Твердый остаток промывали ацетоном (300 мл). Органические фазы объединяли и упаривали при пониженном давлении. Твердый остаток растворяли в 250 мл кипящего ацетонитрила, охлаждали до комнатной температуры и затем охлаждали в течение ночи при 4°C. Выпавший осадок отфильтровывали при пониженном давлении и промывали 30 мл ацетона. Продукт получали в виде белого твердого остатка (10 г).

1H-ЯМР (DMSO-d 6) комбинации вазоактивных веществ с эстрогенами и их применение   для лечения сексуальных дисфункций у женщин, патент № 2478382 1,65 (д, 3H); 1,77 (д, 3H); 3,51 (д, 2H); 3,68 (м, 2H); 3,78 (м, 2H); 3,89 (с, 3H), 4,12 (м, 4H); 4,80 (т, 1H); 4,89 (т, 1H); 5,20 (м, 1H); 6,57 (с, 1H); 7,15 (д, 2H); 8,19 (д, 2H), 12,7 (с, 1H).

Пример 5 Получение 7-O-гидроксиэтил-икаризида II

137,5 г безводного карбоната калия, 5 г тетрабутиламмонийбромида и 35 мл 2-бромэтанола добавляли к суспензии 25 г икаризида II в 3,12 л ацетона. Смесь перемешивали при 40°C. Через один день реакцию завершали. Неочищенную смесь фильтровали через целит для того, чтобы удалить неорганические соли; остаток на фильтре промывали ацетоном (100 мл) и раствором метанол/ацетон (1: 10, 200 мл). Органические фазы собирали и упаривали при пониженном давлении. Остаток (55 г) растворяли в 1 л этилацетата. Раствор промывали два раза (1 л и 0,3 л соответственно) водой. Водные слои экстрагировали 0,3 л этилацетата. Органические слои собирали и промывали еще раз 0,2 л воды, сушили над Na2SO 4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Продукт получали в виде белого твердого остатка (14,3 г).

1H-NMR (ацетон-d6) комбинации вазоактивных веществ с эстрогенами и их применение   для лечения сексуальных дисфункций у женщин, патент № 2478382 0,85 (д, 3H); 1,61 (с, 3H); 1,72 (с, 3H); 3,21-3,75 (м, 5H); 3,81-3,90 (м, 2H); 3,92 (с, 3H); 3,94 (т, 2H); 4,21 (т, 2H); 5,15-5,26 (м, 1H); 5,47 (д, 1H); 6,47 (1H'); 7,14 (д, 2H); 7,95 (д, 2H).

MS m/z 581 (M+1). Тпл 194-96 (этанол).

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Композиция для лечения сексуальных дисфункций у женщин, содержащая:

- вазокинетические природные кумарины или содержащие их экстракты в количестве 0,1-10 вес.%;

- антифосфодиэстеразные агенты, выбранные из 3,7-O-ди-(2-гидроксиэтил)икаритина или 7-O-гидроксиэтиликаризида II в количестве 0,01-1 вес.% и/или форсколина или содержащих их экстрактов в количестве 0,01-2 вес.%;

- фитоэстрогены, выбранные из ферутинина или экстрактов, содержащих ферутинин, из Ferula sp., или п-пивалоилферутинина в количестве 0,01-2 вес.%.

2. Композиция по п.1, в которой природные кумарины выбраны из виснадина, эскулетина, эскулозида.

3. Композиция по п.1, содержащая 3,7-O-ди-(2-гидроксиэтил)икаритин и форсколин или экстракты из Coleous forskolii.

4. Композиция по п.2, содержащая 3,7-O-ди-(2-гидроксиэтил)икаритин и форсколин или экстракты из Coleous forskolii.

5. Композиция по п.1, в которой фитоэстрогены выбраны из ферутинина или содержащих его экстрактов из растений вида Ferula.

6. Композиция по п.2, в которой фитоэстрогены выбраны из ферутинина или содержащих его экстрактов из растений вида Ferula.

7. Композиция по п.3, в которой фитоэстрогены выбраны из ферутинина или содержащих его экстрактов из растений вида Ferula.

8. Композиция по п.4, в которой фитоэстрогены выбраны из ферутинина или содержащих его экстрактов из растений вида Ferula.

9. Композиция по любому одному из пп.1-8 в форме вагинального геля или мягких желатиновых капсул или суппозиторий.

10. Применение комбинации:

- вазокинетических природных кумаринов или содержащих их экстрактов;

- антифосфодиэстеразных агентов, выбранных из 3,7-O-ди-(2-гидроксиэтил)икаритина или 7-O-гидроксиэтиликаризида II и/или форсколина или содержащих их экстрактов;

- фитоэстрогенов, выбранных из ферутинина или экстрактов, содержащих ферутинин, из Ferula sp., или п-пивалоилферутинина;

для получения лекарственного средства со следующим содержанием компонентов: вазокинетические природные кумарины или содержащие их экстракты - 0,1-10 вес.%; антифосфодиэстеразные агенты, выбранные из 3,7-O-ди-(2-гидроксиэтил)икаритина или 7-O-гидроксиэтиликаризида II - 0,01-1 вес.% и/или форсколина или содержащих их экстрактов - 0,01-2 вес.%; фитоэстрогены, выбранные из ферутинина или экстрактов, содержащих ферутинин, из Ferula sp., или п-пивалоилферутинина в количестве 0,01-2 вес.%, для лечения сексуальных дисфункций у женщин.

11. Соединение, выбранное из 3,7-O-ди-(2-гидроксиэтил)икаритина или 7-O-гидроксиэтиликаризида II.

12. Соединение по п.11 в качестве ингибитора цГМФ фосфодиэстеразы.

13. Соединение по п.11 для лечения сексуальных дисфункций у женщин.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2478382

patent-2478382.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/352  конденсированные с карбоциклическими кольцами, например каннабинолы, метантелин

Патенты РФ в классе A61K31/352:
мягкие катионные митохондриальные разобщители -  патент 2527519 (10.09.2014)
способ стимуляции заживления ран различного генеза природным антиоксидантом дигидрокверцетином -  патент 2522214 (10.07.2014)
композиция для лечения и предупреждения остеоартрита, остеопороза и остеоартроза суставов -  патент 2521227 (27.06.2014)
композиция для лечения и предупреждения остеоартрита и остеоартроза суставов -  патент 2509569 (20.03.2014)
способы сохранения функции почек с использованием ингибиторов ксантин оксидоредуктазы -  патент 2508099 (27.02.2014)
2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2н-хромен-4,8-диол в качестве анальгезирующего средства -  патент 2506079 (10.02.2014)
способ получения рутина -  патент 2505307 (27.01.2014)
средство, имитирующее феномен посткондиционирования сердца -  патент 2502508 (27.12.2013)
фармацевтическая композиция с противовоспалительной, кардио- и хондропротекторной активностью, действием против гастропатий, вызываемых нпвп, и способ ее получения -  патент 2502507 (27.12.2013)
композиции производных флавоноидных полифенолов и их применение для борьбы с патологиями и со старением живых организмов -  патент 2499596 (27.11.2013)

Класс A61K36/23 Apiaceae или Umbelliferae (семейство моркови), например укроп, кервель, кориандр или тмин

Патенты РФ в классе A61K36/23:
фармацевтическая композиция, содержащая ephedrae herba, для лечения бронхита, и способ ее получения -  патент 2519643 (20.06.2014)
способ повышения радиационной устойчивости организма мышей -  патент 2508118 (27.02.2014)
иммуномодулятор -  патент 2504371 (20.01.2014)
камнерастворяющий сбор -  патент 2498812 (20.11.2013)
иммуномодулятор -  патент 2497514 (10.11.2013)
лекарственный сбор растений для лечения сердечно-сосудистых заболеваний -  патент 2484843 (20.06.2013)
композиция для подавления аппетита, улучшения тонуса и настроения с природной антидепрессантной активностью и с антиастеническим действием -  патент 2484840 (20.06.2013)
комбинации вазоактивных агентов, их применение в фармацевтической и косметической отраслях и содержащие их композиции -  патент 2481852 (20.05.2013)
антидиабетический сбор лекарственных растений -  патент 2480231 (27.04.2013)
средство "ректофит 2" -  патент 2470660 (27.12.2012)

Класс A61K36/53 Lamiaceae или Labiatae (семейство губоцветных), например тимьян, чабрец, розмарин или лаванда

Патенты РФ в классе A61K36/53:
биологически активная композиция -  патент 2529812 (27.09.2014)
биологически активное средство для профилактики и лечения болезней мочеполовой системы у мужчин и женщин, поверхностных повреждений кожи, а также как средство интимной гигиены для профилактики заболеваний, передаваемых половым путем -  патент 2529801 (27.09.2014)
соединение сальвианоловой кислоты л, способ его приготовления и применения -  патент 2529491 (27.09.2014)
композиция для лечения и предупреждения остеоартрита, остеопороза и остеоартроза суставов -  патент 2521227 (27.06.2014)
сбор лекарственных растений гипотензивного действия -  патент 2519135 (10.06.2014)
вагинальные суппозитории (варианты) -  патент 2514630 (27.04.2014)
композиция для лечения и предупреждения остеоартрита и остеоартроза суставов -  патент 2509569 (20.03.2014)
средство, обладающее адаптогенной активностью -  патент 2506090 (10.02.2014)
способ лечения язвы роговицы -  патент 2494735 (10.10.2013)
лигнан, обладающий анальгетическим действием -  патент 2491950 (10.09.2013)

Класс A61P15/00 Лекарственные средства для лечения половых или сексуальных расстройств; контрацептивы

Патенты РФ в классе A61P15/00:
способ выбора лечения акне у женщин -  патент 2529789 (27.09.2014)
внутриматочная система для лечебного использования -  патент 2529477 (27.09.2014)
способ комплексного лечения коров при послеродовом эндометрите -  патент 2528916 (20.09.2014)
метод получения антилютеальной крови - алк, способ лечения и профилактики послеродовых акушерско-гинекологических заболеваний у коров -  патент 2526203 (20.08.2014)
способ лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий -  патент 2525533 (20.08.2014)
способ лечения больных хроническим простатитом с парциальным андрогенодефицитом -  патент 2525182 (10.08.2014)
способ коррекции тромбофилических нарушений гемостаза во время беременности -  патент 2524653 (27.07.2014)
способ комплексного лечения хронического эндометрита у коров -  патент 2524623 (27.07.2014)
средство для профилактики мастита -  патент 2524622 (27.07.2014)
прогестерон для лечения или предупреждения самопроизвольных преждевременных родов -  патент 2524617 (27.07.2014)


Наверх