вагинальный гель с иммуномодулирующей активностью
Классы МПК: | A61K9/06 мази; основы для них A61K31/513 содержащие оксогруппы, непосредственно связанные с гетероциклическим кольцом, например цитозин A61K47/14 сложные эфиры карбоновых кислот A61K47/30 высокомолекулярные соединения A61K47/38 целлюлоза; ее производные A61P31/04 антибактериальные средства |
Автор(ы): | Аюпова Гульнара Вазыховна (RU), Федотова Анастасия Анатольевна (RU), Плечева Дина Владимировна (RU), Катаев Валерий Алексеевич (RU), Давлетшина Разида Ягафаровна (RU), Батырова Елена Даригатовна (RU), Романко Татьяна Васильевна (RU), Булякова Альбина Рифовна (RU) |
Патентообладатель(и): | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО БГМУ Минздравсоцразвития России) (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2011-05-31 публикация патента:
10.04.2013 |
Изобретение относится к вагинальному гелю с иммуномодулирующей активностью, который содержит в качестве действующего вещества иммуномодулятор - 5,0 мас.% оксиметилурацила, качестве основы - натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, пропиленгликоль, коллидон VA 64 и воду, а в качестве консерванта - нипагин и нипазол в соотношении 1:1. Заявленный иммуномодулирующий вагинальный гель обладает выраженными адгезивными свойствами, высокой фармацевтической доступностью, удобностью дозирования и применения. 1 ил., 16 пр.
Формула изобретения
Вагинальный гель с иммуномодулирующей активностью, содержащий действующее вещество, консервант и гелевую основу, отличающийся тем, что в качестве действующего вещества содержит оксиметилурацил, в качестве основы натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, пропиленгликоль, коллидон VA 64 и воду очищенную, а в качестве консерванта нипагин-нипазол в соотношении 1:1 при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Оксиметилурацил | 5,0 |
Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы | 3,0 |
Пропиленгликоль | 5,0 |
Коллидон VA 64 | 1,0 |
Нипагин | 0,1 |
Нипазол | 0,1 |
Вода очищенная | До 100,0 |
Описание изобретения к патенту
Предлагаемое изобретение относится к медицине, в частности к фармации, и может быть использовано для коррекции местных иммунодифицитов женских урогениталиев, в том числе у больных с бактериальным вагинозом.
Самой распространенной патологией в акушерско-гинекологической практике остаются инфекции влагалища, снизить заболеваемость которыми до сих пор не удается, несмотря на очевидный прогресс антибактериальной терапии. В свою очередь, среди бактериальных заболеваний большой удельный вес составляют патологические состояния, связанные с нарушениями нормальной микрофлоры организма-хозяина и, в частности, с развитием вагинальных дисбактериозов у женщин. На фоне увеличения частоты заболеваний, передающихся половым путем, наблюдается рост инфекционно-воспалительных заболеваний, протекающих с участием микроорганизмов из состава нормальной микрофлоры влагалища. 30-50% от общей заболеваемости вульвовагинальными инфекциями составляет бактериальный вагиноз, сопровождающийся усиленным ростом преимущественно облигатно-анаэробных бактерий и резким снижением концентрации лактобактерий. Данная патология сопровождается нарушениями в системе местного иммунитета - уменьшением концентрации IgA, slgA, IgG, увеличением концентрации IgM, дисфункцией нейтрофилов вагинального содержимого (Олина, А.А. Папилломавирусная инфекция гениталий и бактериальный вагиноз / А.А.Олина, В.М.Падруль // Фарматека. - 2007, № 1, с.49-54). Широко используемая при бактериальном вагинозе антибактериальная терапия вызывает выраженные дисбиотические нарушения в многочисленных экологических нишах, подавляет общий и местный иммунитет, что усугубляет дисбиоз и создает благоприятные условия для развития рецидивирующих форм заболевания.
Препаратами выбора для лечения бактериального вагиноза в настоящее время считаются антимикробные средства: метронидазол, орнидазол и клиндацин, которые обладают антианаэробными свойствами. Указанные препараты используются в различных лекарственных формах - таблетки, кремы, мази, суппозитории и др.
Известно применение 3,5% геля хитозана-аскорбата, содержащего метронидазол в дозе 2 мг в 1 мл, для местного лечения бактериального вагиноза [патент RU 2236851, 2004 г.].
Наиболее близким аналогом изобретения является гель вагинальный «Метрогил», содержащий в качестве действующего вещества метронидазол, прочие ингредиенты - пропилгидроксибензоат, пропиленгликоль, карбомер-940, динатрия эдетат, натрия гидроксид, воду [Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. ЗАО «АстраФармСервис», 2009 г., С. Б-869]. Гель метронидазола (10 мг/г) применяется по 5 г 2 раза в день в течение 5 дней. Лечение может быть проведено повторно.
Следует особо отметить, что антибактериальная терапия способна привести к еще большей иммуносупрессии, вызвать ряд нежелательных побочных эффектов, а применение некоторых препаратов противопоказано при беременности (Метронидазол в первом триместре не применяется).
Задачей изобретения является создание нового лекарственного средства в форме вагинального геля с иммуномодулирующей активностью, удобного в применении.
Технический результат изобретения заключается в получении средства в форме вагинального геля, эффективного при выраженной иммуносупрессии за счет иммуномодулирующей активности.
Технический результат достигается тем, что предлагаемое средство, содержащее действующее вещество с иммуномодулирующей активностью, основу и консервант, в качестве действующего вещества содержит оксиметилурацил, в качестве основы - натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, пропиленгликоль, коллидон VA 64 и воду очищенную, а в качестве консерванта - нипагин-нипазол в соотношении 1:1 при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Оксиметилурацил | 5,0 |
Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы | 3,0 |
Пропиленгликоль | 5,0 |
Коллидон VA 64 | 1,0 |
Нипагин | 0,1 |
Нипазол | 0,1 |
Вода очищенная | до 100,0 |
Средство в указанных концентрациях обеспечивает легкое введение геля и достаточную вязкость для его продолжительного контакта со слизистой.
Изобретение иллюстрируется чертежом, на котором представлено высвобождение оксиметилурацила из гелей по примерам 5-7, 13.
Авторами в патентной и научно-медицинской литературе не обнаружено сведений об известности качественного и количественного состава компонентов предлагаемого препарата для местной иммунокоррекции, в том числе при бактериальном вагинозе. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна».
Характеристика входящих компонентов
Оксиметилурацил (ФСП 42-0415-2776-02, номер госрегистрации 001663/01-2002) - отечественный иммуномодулятор, относящийся к классу пиримидинов. Белый кристаллический порошок без запаха. Очень мало и медленно растворим в воде, практически нерастворим в эфире, хлороформе, спирте 96%, рН водного раствора от 5,7 до 6,7. Посторонней примесью оксиметилурацила является метилурацил, содержание которого не должно превышать 2,5%. Препарат содержит не менее 97,5% оксиметилурацила. Разрешен к применению в виде таблеток по 0,25 (ФСП 42-0415-2777-02, номер госрегистрации 001662/01-2002).
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза (OCT 6-05-386-73). Гигроскопичный белый порошок, растворим в воде, нерастворим в органических растворителях, минеральных маслах, гидролизуется в растворах кислот и щелочей.
Пропиленгликоль (ТУ-6-09-2434-81). Бесцветная прозрачная вязкая жидкость сладковатого вкуса без ощутимого запаха. Смешивается с водой, 95% спиртом, хлороформом во всех соотношениях. Продукт гидратации окиси пропилена. Гигроскопичен.
Коллидон VA 64 (Германия, П-8-242 № 010342) - порошок белого или желтоватого цвета со слабым специфическим запахом. Гигроскопичен, растворим в воде, концентрированных и разбавленных минеральных кислотах и во многих органических растворителях. Нерастворим в эфире, алифатических и циклоалифатических углеводородах.
Нипагин (ФС 42-1460-89) и нипазол (ВФС 42-2079-91). Эфиры пара-оксибензойной кислоты, представляют собой белые кристаллические порошки без запаха и вкуса. Они плохо растворимы в воде, растворимы в маслах и очень хорошо - в органических растворителях. С учетом растворимости метиловый эфир (нипагин) чаще применяется в водных растворах, а пропиловый (нипазол) - в маслах, он более активен и менее токсичен по сравнению с другими эфирами. Смесь наиболее эффективна при концентрации 0,2% при консервировании мазей и эмульсий.
В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы в количестве 3,0 г обеспечивает гелю оптимальные реологические свойства, пропиленгликоль 5,0 г и коллидон 1,0 г - высокую адгезивную способность.
Средство для вагинального применения в указанных концентрациях обеспечивает легкое введение геля и достаточную вязкость для его продолжительного контакта со слизистой.
Пример 1. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; аэросил 1,0 г; диметилсульфоксид 5,0 г; гидрооксипропилметилцеллюлоза 1,0 г; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и гидрооксипропилметилцеллюлозы наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. После этого при постоянном перемешивании добавляют рассчитанное количество диметилсульфоксида до получения гомогенного геля. К рассчитанному количеству оксиметилурацила и аэросила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель устойчив при центрифугировании. Обладает слабыми адгезивными свойствами.
Пример 2. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; аэросил 2,0 г; диметилсульфоксид 5,0 г; поливинилпирролидон 1,0 г; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и поливинилпирролидона наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. После этого при постоянном перемешивании добавляют рассчитанное количество растворителя диметилсульфоксида до получения гомогенного геля. К рассчитанному количеству оксиметилурацила и аэросила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель устойчив при центрифугировании. Обладает слабыми адгезивными свойствами.
Пример 3. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; аэросил 3,0 г; диметилсульфоксид 5,0 г; коллидон 1,0 г; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и коллидона наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. После этого при постоянном перемешивании добавляют рассчитанное количество диметилсульфоксида до получения гомогенного геля. К рассчитанному количеству оксиметилурацила и аэросила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель устойчив при центрифугировании. Обладает слабыми адгезивными свойствами.
Пример 4. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; диметилсульфоксид 5,0 г; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. После этого при постоянном перемешивании добавляют рассчитанное количество диметилсульфоксида до получения гомогенного геля. К рассчитанному количеству оксиметилурацила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель не устойчив, расслаивается при центрифугировании. Обладает слабыми адгезивными свойствами.
Пример 5. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; аэросил 2,0 г; пропиленгликоль 5,0 г; гидрооксипропилметилцеллюлоза 1,0 г; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и гидрооксипропилметилцеллюлозы наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. После этого при постоянном перемешивании добавляют рассчитанное количество пропиленгликоля до получения гомогенного геля. К рассчитанному количеству оксиметилурацила и аэросила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель устойчив при центрифугировании. Обладает выраженными адгезивными свойствами.
Пример 6. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; аэросил 3,0 г; пропиленгликоль 5,0 г; поливинилпирролидон 1,0; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и поливинилпирролидона наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. После этого при постоянном перемешивании добавляют рассчитанное количество пропиленгликоля до получения гомогенного геля. К рассчитанному количеству оксиметилурацила и аэросила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель устойчив при центрифугировании. Обладает выраженными адгезивными свойствами.
Пример 7. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; пропиленгликоль 5,0 г; коллидон 1,0; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и коллидона наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. После этого при постоянном перемешивании добавляют рассчитанное количество пропиленгликоля до получения гомогенного геля. К рассчитанному количеству оксиметилурацила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель устойчив при центрифугировании. Обладает выраженными адгезивными свойствами.
Пример 8. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; аэросил 1,0 г; пропиленгликоль 5,0 г; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. После этого при постоянном перемешивании добавляют рассчитанное количество пропиленгликоля до получения гомогенного геля. К рассчитанному количеству оксиметилурацила и аэросила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель не устойчив при центрифугировании. Обладает слабыми адгезивными свойствами.
Пример 9. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; аэросил 3,0 г; глицерин 5,0 г; гидрооксипропилметилцеллюлоза 1,0 г; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и гидрооксипропилметилцеллюлозы наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. После этого при постоянном перемешивании добавляют рассчитанное количество глицерина до получения гомогенного геля. К рассчитанному количеству оксиметилурацила и аэросила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель не устойчив при центрифугировании. Обладает выраженными адгезивными свойствами.
Пример 10. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; глицерин 5,0 г; поливинилпирролидон 1,0 г; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и поливинилпирролидона наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. После этого при постоянном перемешивании добавляют рассчитанное количество глицерина до получения гомогенного геля. К рассчитанному количеству оксиметилурацила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель не устойчив при центрифугировании. Обладает выраженными адгезивными свойствами.
Пример 11. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; аэросил 1,0 г; глицерин 5,0 г; коллидон 1,0 г; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и коллидона наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. После этого при постоянном перемешивании добавляют рассчитанное количество глицерина до получения гомогенного геля. К рассчитанному количеству оксиметилурацила и аэросила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель не устойчив при центрифугировании. Обладает слабыми адгезивными свойствами.
Пример 12. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; аэросил 2,0 г; глицерин 5,0 г; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. После этого при постоянном перемешивании добавляют рассчитанное количество глицерина до получения гомогенного геля. К рассчитанному количеству оксиметилурацила и аэросила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель устойчив при центрифугировании. Обладает слабыми адгезивными свойствами.
Пример 13. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; гидрооксипропилметилцеллюлоза 1,0 г; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и гидрооксипропилметилцеллюлозы наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. К рассчитанному количеству оксиметилурацила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель устойчив при центрифугировании. Обладает выраженными адгезивными свойствами.
Пример 14. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; аэросил 1,0 г; поливинилпирролидон 1,0 г; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и поливинилпирролидона наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. К рассчитанному количеству оксиметилурацила и аэросила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель не устойчив при центрифугировании. Обладает выраженными адгезивными свойствами.
Пример 15. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; аэросил 2,0 г; коллидон 1,0 г; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и коллидона наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. К рассчитанному количеству оксиметилурацила и аэросила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель не устойчив при центрифугировании. Обладает слабыми адгезивными свойствами.
Пример 16. Состав на гель массой 100,0 г: оксиметилурацил 5,0 г; натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,0 г; аэросил 3,0 г; вода очищенная до 100,0 г.
Получают интравагинальный гель следующим образом. В производственной емкости с рассчитанным количеством воды очищенной растворяют консерванты (нипагин, нипазол) на водяной бане при температуре 60-70°С. Порошок натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы наслаивают на поверхность, затем систему перемешивают с помощью мешалки MR - 25 со скоростью 100-120 об/мин и оставляют набухать в течение 1-2 часов. К рассчитанному количеству оксиметилурацила и аэросила добавляют воду очищенную при постоянном диспергировании до получения однородной пульпы. Готовую пульпу смешивают с полученной основой и гомогенизируют.
Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию. Гель легко помещается в шприц-дозатор, легко дозируется. Гель устойчив при центрифугировании. Обладает слабыми адгезивными свойствами.
Полученные составы вагинальных гелей оценивали по показателям: описание, внешний вид, консистенция, стабильность после центрифугирования (3000 об/мин в течении 5 минут) и адгезивные свойства (по силе отрыва).
Из приведенных примеров видно, что оптимальными составами с точки зрения консистенции, удобства применения, агрегативной устойчивости и адгезивных свойств являются составы 5, 6, 7 и 13.
У гелей составов 5, 6, 7 и 13 была определена фармацевтическая доступность.
Высвобождение оксиметилурацила из гелей изучают методом диализа через полупроницаемую мембрану. В качестве диализной мембраны используют целлофан марки МСАТ-200. Толщина пленки составляет 0,3 мм. Целлофановую пленку предварительно подготавливают путем погружения в очищенную воду на 30 минут.
Около 2,0 г (точная навеска) геля с помощью шпателя наносят равномерным слоем на целлофановую пленку (МСАТ-200, толщиной 0,3 мм), которую затем неподвижно укрепляют на конце диализной трубки резинкой-обхваткой. Диализную трубку вносят в химический стакан с водой очищенной (объем 20 мл) и погружают на глубину не более 2 мм. Диффузия лекарственных веществ через целлофановую мембрану должна протекать при температуре 37±5°С в термостате (перед проведением испытаний термостат включают в электросеть и устанавливают на заданную температуру).
Отбор проб диализата проводят через 20, 40, 60, 90, 120, 180 мин и так далее (до 12 ч) по 5 мл с обязательным восполнением диализной среды. Опыт проводят в 3-кратном повторении для каждого образца.
Концентрацию оксиметилурацила в пробах диализата определяют спектрофотометрически ( =278 нм) с помощью прибора СФ-46 в кюветах с толщиной слоя 10 мм. Определение проводят с использованием раствора стандартного образца оксиметилурацила.
Концентрацию оксиметилурацила рассчитывают по формуле:
где D1 - оптическая плотность исследуемого раствора,
С0 - концентрация РСО,
b - разведение,
D0 - оптическая плотность РСО,
а - навеска.
Примечание 1. Приготовление раствора стандартного образца (РСО) оксиметилурацила. Около 0,01 г (точная навеска) оксиметилурацила помещают в сухую коническую колбу вместимостью 200 мл, прибавляют 80 мл воды очищенной, нагревают на кипящей водяной бане в течение 30 минут до полного растворения; раствор количественно переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора до метки и перемешивают. 10 мкл РСО оксиметилурацила содержит 1 мкг оксиметилурацила.
Результаты представлены на чертеже.
Из данных, представленных на чертеже, видно, что наилучшее высвобождение оксиметилурацила наблюдается из состава № 7.
Способность предлагаемого геля (состав № 7) стимулировать иммунитет оценивалась по числу антителообразующих клеток (АОК) в селезенках мышей при иммунизации эритроцитами барана. Число АОК определялось по методике N.R.Ierne A.A.Nordin (1963) в модификации A.S.Cunningham (1965). Было отмечено статистически достоверное (р<0,05) повышение числа АОК после 7-дневной аппликации предлагаемого геля (состав № 7) на слизистой исследуемой группы мышей по сравнению с контрольной группой.
Общетоксическое, местнораздражающее и местноаллергизирующее действия были изучены на 24 крысах-самцах. Гель (состав 7) наносили на депилированный участок кожи спины крыс размером 2,5×2,5 см в количестве 3,0 г на животное, осторожно втирая, ежедневно, один раз в сутки в течение 60 дней. Через 15, 30 и 60 дней определялись масса тела, толщина кожной складки, картина периферической крови (лейкоциты, эритроциты, гемоглобин), биохимические показатели, активность некоторых ферментов сыворотки крови. Отмечалось время появления пушковых волос и день окончательного формирования меха. В результате исследований было установлено, что предлагаемый гель не оказывает общетоксического, местнораздражающего и местноаллергизирующего действия.
Предлагаемое средство просто в изготовлении, удобно в применении (удобство дозирования, введения, извлечения), обладает хорошими адгезивными свойствами, высокой фармацевтической доступностью, его эффективность не зависит от чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам.
Класс A61K9/06 мази; основы для них
Класс A61K31/513 содержащие оксогруппы, непосредственно связанные с гетероциклическим кольцом, например цитозин
Класс A61K47/14 сложные эфиры карбоновых кислот
Класс A61K47/30 высокомолекулярные соединения
Класс A61K47/38 целлюлоза; ее производные
Класс A61P31/04 антибактериальные средства