лечение психологических состояний с применением антагонистов m1-мускариновых рецепторов

Формула изобретения

1. Способ лечения депрессии, включающий введение нуждающемуся в таком лечении индивидууму терапевтически эффективного количества комбинации телензепина и одного или нескольких антидепрессантов, которые выбирают из группы, состоящей из флуоксетина, сертралина и венлафаксина.

2. Способ по п.1, в котором антидепрессант представляет собой флуоксетин.

3. Способ по п.1, в котором антидепрессант представляет собой сертралин.

4. Способ по п.1, в котором антидепрессант представляет собой венлафаксин.

5. Способ по п.1, в котором телензепин и один или несколько антидепрессантов вводят системно.

6. Способ по п.1, в котором телензепин и один или несколько антидепрессантов вводят одновременно.

7. Способ по п.1, в котором телензепин и один или несколько антидепрессантов вводят последовательно.

8. Фармацевтическая композиция для лечения депрессии, включающая смесь терапевтически эффективных количеств телензепина и одного или нескольких антидепрессантов, которые выбирают из группы, состоящей из флуоксетина, сертралина и венлафаксина.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой антидепрессант представляет собой флуоксетин.

10. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой антидепрессант представляет собой сертралин.

11. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой антидепрессант представляет собой венлафаксин.

12. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой доставку телензепина и одного или нескольких антидепрессантов осуществляют путем замедленного высвобождения.

13. Набор для лечения депрессии, включающий комбинацию терапевтически эффективных количеств телензепина и одного или нескольких антидепрессантов, которые выбирают из группы, состоящей из флуоксетина, сертралина и венлафаксина.

14. Набор по п.13, в котором телензепин и один или несколько антидепрессантов находятся в различных лекарственных формах.

15. Набор по п.13, в котором телензепин и один или несколько антидепрессантов находятся в одной лекарственной форме.

Описание изобретения к патенту

Ссылки на родственные заявки на патенты

Настоящая заявка на патент претендует на приоритет Предварительной заявки на патент США № 60/805066 от 16 июня 2006 года и Предварительной заявки на патент США № 60/829225 от 12 октября 2006 года, раскрытие которых во всей их полноте включается в настоящую заявку путем отсылки.

Заявление прав на изобретение, выполненное при финансировании исследований и разработок федеральным правительством, неприменимо.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается лечения физиологических расстройств, включая депрессию, путем введения селективного антагониста M₁-мускаринового рецептора (M₁R) самого по себе или в комбинации с антидепрессантом.

Предшествующий уровень техники

Нейротрансмиттер ацетилхолин (Ach) взаимодействует с двумя типами рецепторов на мембранах эффекторных клеток: с никотиновыми рецепторами (nAChR), которые представляют собой лиганд-управляемые ионные каналы, и с мускариновыми рецепторами (mAChR), которые представляют собой рецепторы, сопряженные с G-белками. У млекопитающих идентифицировано пять подтипов mAChR, обозначаемых символами от M₁ до М₅. M ₁-мускариновые рецепторы (M₁R) обнаружены как в центральной, так и в периферической нервной системе, в частности в коре головного мозга и в симпатических ганглиях. Мускариновые эффекты, опосредованные через M₁R, исследуются, главным образом, с применением M₁R-селективных антагонистов, и более недавно на модели мышей, нокаутированных по M₁ R (M₁R-ноль мыши).

Хотя ни один из известных в настоящее время антагонистов mAChR не демонстрирует абсолютной селективности к одному из подтипов мускариновых рецепторов, такие лекарства, как пирензепин и телензепин, показывают высокое относительное сродство к M₁R и поэтому часто рассматриваются как M₁R-селективные антагонисты. Пирензепин применяется для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в Европе, Японии и Канаде. Телензепин прошел клинические испытания при тех же показаниях. В терапевтических дозах оба эти агента умеренно снижают секрецию кислоты и пепсина в желудке без ингибирования активности гладких мышц, что характерно для неселективных антагонистов mAChR.

Имеется ряд доказательств того, что подтип рецепторов M₁R может быть вовлечен в некоторые аспекты депрессивных расстройств и тревожности. Прямая инъекция пирензепина в прилежащее ядро (центр удовольствия, или nucleus accumbens) переднего мозга крыс приводит к увеличению времени плавания в плавательном тесте Порсолта (Porsolt swim test) (см. Chau D.T. et al., Neuroscience, 2001, vol.104, № 3, p.791-8), который является стандартной мерой антидепрессантной активности. M₁R-ноль мыши также демонстрируют увеличенное время плавания в плавательном тесте Порсолта, а также повышенные общественные связи (социальные контакты) в тесте на социальное взаимодействие (см. Miyakawa Т. et al., J. Neurosci., 2001, vol.21, № 14, p.5239-50).

Хотя пирензепин и телензепин по своей структуре похожи на трициклические антидепрессанты, такие как имипрамин, не известно, чтобы они обладали психотропными эффектами при пероральном приеме для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Кроме того, в проведенных ранее исследованиях на мышах и крысах при системном введении пирензепин не проявлял никаких поведенческих эффектов (см. Rogoz Z., Skuza G., Sowinska H., Pol. J. Pharmacol. Pharm., 1981, vol.31, p.615-26). Отсутствие таких эффектов может объясняться имеющимся наблюдением, что пирензепин не может в значительной степени проникать сквозь гематоэнцефалический барьер у разных видов животных, включая грызунов и человека (см. Hammer R, Koss F.W., Scand. J. Gastroenterol, Suppl, 1979, vol.14, № 57, p.1-6; Bymaster P.P. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, vol.267, no.1, p.16-24). Именно по этой причине в упомянутом выше исследовании влияния пирензепина в плавательном тесте Порсолта применялась прямая инъекция лекарства в мозг исследуемых животных.

В настоящее время существует потребность в новых и эффективных лекарствах для лечения психологических состояний, включая депрессию. Настоящее изобретение направлено на удовлетворение этой и других потребностей.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение предоставляет способы лечения различных психологических расстройств, включая депрессию, путем системного введения терапевтически эффективного количества одного или более антагонистов мускариновых M₁-рецепторов (M₁R-селективных антагонистов). При применении способов настоящего изобретения на практике один или более M₁ R-селективный антагонист может вводиться без других фармакологических агентов или в комбинации с другими фармакологическими агентами, например с одним или более антидепрессантом, не являющимся M ₁R-селективным антагонистом.

В соответствии с этим в своем первом аспекте настоящее изобретение предоставляет способы лечения одного или более психологических состояний или расстройств путем системного введения индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества одного или более M₁R-селективных антагонистов, в результате чего излечивается одно или более психологическое состояние.

В связанном аспекте настоящее изобретение предоставляет способы лечения одного или более психологических состояний или расстройств путем введения индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества комбинации из одного или более M₁R-селективных антагонистов и одного или более антидепрессантов, не являющихся M₁R-селективными антагонистами, в результате чего излечивается одно или более психологическое состояние.

В одном воплощении психологическое расстройство представляет собой эмоциональное (аффективное) расстройство. В одном воплощении психологическое расстройство представляет собой депрессию. В одном воплощении психологическое расстройство выбирается из группы, состоящей из депрессии, тревожности, социального тревожного расстройства, агорафобии (патологической боязни открытого пространства), обсессивно-компульсивного расстройства (навязчивого невроза), посттравматического стрессового расстройства («вьетнамского синдрома»), телесного дисморфического расстройства, предменструального дисфорического расстройства и злоупотребления или зависимости от психоактивных веществ.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, включающие смесь терапевтически эффективных количеств одного или более M₁R-селективных антагонистов и одного или более антидепрессантов, не являющихся M₁R-селективными антагонистами.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет готовые наборы, включающие смесь терапевтически эффективных количеств одного или более M ₁R-селективных антагонистов и одного или более антидепрессантов, не являющихся M₁R-селективными антагонистами.

В отношении воплощений для осуществления способов и для фармацевтических композиций и готовых наборов в одном воплощении один или более M₁R-селективный антагонист выбирается из группы, состоящей из пирензепина, телензепина и их комбинаций. В одном воплощении M₁R-селективный антагонист представляет собой телензепин (рацемат или оптический изомер). В одном воплощении M₁ R-селективный антагонист представляет собой пирензепин.

В одном воплощении один или более M₁R-селективные антагонисты вводятся без второго фармакологического агента.

В одном воплощении один или более M₁R-селективные антагонисты вводятся в комбинации или совместно с одним или более антидепрессантами, не являющимися M₁R-селективными антагонистами. В одном воплощении антидепрессант выбирается из группы, состоящей из селективного ингибитора обратного захвата серотонина (selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI) и селективного ингибитора обратного захвата серотонина-норадреналина (selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI).

В одном воплощении антидепрессант представляет собой SSRI. В одном воплощении SSRI выбирается из группы, состоящей из циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, флувоксамина, пароксетина и сертралина. В одном воплощении SSRI выбирается из группы, состоящей из циталопрама, сертралина, пароксетина и флуоксетина.

В одном воплощении антидепрессант представляет собой SNRI. В одном воплощении SNRI выбирается из группы, состоящей из милнаципрана, миртазапина, венлафаксина, дулоксетина, десвенлафаксина и сибутрамина. В одном воплощении SNRI представляет собой венлафаксин.

Эффективные результаты могут быть достигнуты без длительного введения (timed administration) одного или более M₁ R-селективных антагонистов. Совместное введение активных агентов, включая антидепрессанты, также обеспечивает эффективные результаты без длительного введения.

В одном воплощении один или более M₁R-селективный антагонист представляет собой телензепин (рацемат или оптический изомер) и один или более антидепрессант, не являющийся M₁R-селективным антагонистом, представляет собой флуоксетин (рацемат или оптический изомер).

В одном воплощении один или более M₁R-селективный антагонист представляет собой телензепин (рацемат или оптический изомер) и один или более антидепрессант, не являющийся M ₁R-селективным антагонистом, представляет собой флувоксамин.

В одном воплощении один или более M₁R-селективный антагонист представляет собой телензепин (рацемат или оптический изомер) и один или более антидепрессант, не являющийся M ₁R-селективным антагонистом, представляет собой сертралин или его S-энантиомер, Zoloft®.

В одном воплощении один или более M₁R-селективный антагонист представляет собой телензепин (рацемат или оптический изомер) и один или более антидепрессант, не являющийся M₁R-селективным антагонистом, представляет собой циталопрам (или эсциталопрам).

В одном воплощении один или более M₁R-селективный антагонист представляет собой телензепин (рацемат или оптический изомер) и один или более антидепрессант, не являющийся M ₁R-селективным антагонистом, представляет собой пароксетин.

В одном воплощении один или более M₁R-селективный антагонист представляет собой телензепин (рацемат или оптический изомер) и один или более антидепрессант, не являющийся M ₁R-селективным антагонистом, представляет собой венлафаксин (рацемат или оптический изомер).

В одном воплощении один или более M₁R-селективный антагонист представляет собой телензепин (рацемат или оптический изомер) и один или более антидепрессант, не являющийся M₁R-селективным антагонистом, представляет собой десвенлафаксин.

В одном воплощении один или более M₁R-селективный антагонист представляет собой телензепин (рацемат или оптический изомер) и один или более антидепрессант, не являющийся M₁R-селективным антагонистом, представляет собой дулоксетин.

В одном воплощении один или более M₁R-селективный антагонист представляет собой телензепин (рацемат или оптический изомер) и один или более антидепрессант, не являющийся M₁R-селективным антагонистом, представляет собой сибутрамин.

В одном воплощении один или более M₁R-селективный антагонист представляет собой телензепин (рацемат или оптический изомер) и один или более антидепрессант, не являющийся M₁R-селективным антагонистом, представляет собой милнаципран.

В одном воплощении один или более M₁R-селективный антагонист представляет собой телензепин (рацемат или оптический изомер) и один или более антидепрессант, не являющийся M₁R-селективным антагонистом, представляет собой миртазапин.

В одном воплощении один или более M₁R-селективный антагонист представляет собой телензепин (рацемат или оптический изомер) и один или более антидепрессант, не являющийся M₁R-селективным антагонистом, представляет собой бупропион.

В связанном аспекте настоящее изобретение предоставляет способы приготовления или применения медикамента для лечения одного или более психологических состояний, медикамента, содержащего терапевтически эффективное количество одного или более M₁R-селективных антагонистов. Медикамент не обязательно может также содержать один или более антидепрессант, не являющийся M₁R-селективным антагонистом. Воплощения для медикамента также здесь описаны.

В некоторых воплощениях способы и композиции настоящего изобретения включают комбинации описанных здесь фармакологических агентов. В некоторых воплощениях способы и композиции настоящего изобретения состоят, главным образом, из комбинаций описанных здесь фармакологических агентов.

Определения

Термин «психологическое расстройство» или «психологическое состояние» взаимозаменяемо обозначают расстройство мышления или эмоций, или расстройство мозга, которое приводит к нарушению у субъекта мышления, ощущений (чувств), настроения и способности общаться с другими субъектами. Психологическое расстройство или состояние может проявляться как несоответствующее обстоятельствам или ничем не вызванное выражение, например, раздражения, печали, страха, тревоги или других видов социопатического поведения. Примерные категории психологических расстройств включают, но ими не ограничиваются, эмоциональные расстройства, связанные со страхом расстройства, когнитивные расстройства, расстройства контроля над побуждениями, злоупотребление или зависимость от психоактивных веществ, синдром дефицита внимания и гиперактивности, нарушения пищевого поведения, двигательные расстройства и нарушения сексуальных функций. Примеры психологических состояний, которые излечиваются способами и композициями настоящего изобретения, включают, но ими не ограничиваются, депрессию, тревожность, социальное тревожное расстройство, агорафобию (патологическую боязнь открытого пространства), обсессивно-компульсивное расстройство (навязчивый невроз), посттравматическое стрессовое расстройство («вьетнамский синдром»), телесное дисморфическое расстройство, предменструальное дисфорическое расстройство и злоупотребление или зависимость от психоактивных веществ. Психологические расстройства описаны, например, в Halgin and Whitboume, Abnormal Psychology: Clinical Perspectives On Psychological Disorders, 4th Edition, 2005, McGraw-Hill College; Barlow and Antony, Handbook of Assessment and Treatment Planning for Psychological Disorders, 2002, Guilford Press; Claridge and Davis, Personality and Psychological Disorders, 2003, Oxford Univ Pr; and Clinical Handbook of Psychological Disorders: A Step-by-Step Treatment Manual, Barlow, Ed., 2001, Guilford Press. Диагностические показатели для известных психологических расстройств могут быть разработаны со ссылкой на Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM IV, 2000, American Psychiatric Association).

Термин «эмоциональное расстройство» относится к любому расстройству настроения. Эмоциональные расстройства включают депрессию, манию, биполярное расстройство (маниакально-депрессивный психоз), сезонную (зимнюю) депрессию, тревожность, панику. См., например, Paykel, Handbook of Affective Disorders, 1992, Longman Group Ltd.

Термин «депрессия» относится к клиническому синдрому в соответствии с его значением, принятым в данной области техники (см., например. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision [DSM-IV-TR]; American Psychiatric Association, 2000; American Psychiatric Publishing, Inc., Arlington, VA). Симптомы депрессии включают, но ими не ограничиваются, постоянное уныние, чувство пессимизма, отчаяние, чувство беспомощности, чувство собственной бесполезности, изменения в настроении, возбуждение, раздражительность, беспокойство, потерю интереса к видам деятельности, которые раньше нравились, или получения удовольствия от них, мысли о смерти или самоубийстве, неспособность сконцентрироваться или принимать решения, замедленное мышление, утомление, сниженную энергию, бессонницу или сонливость, потерю аппетита или переедание (обжорство), потерю веса или увеличение веса, постоянные головные боли или расстройства пищеварения, хроническую боль и ненормальные гормональные циркадные ритмы.

Термин «зависимость от психоактивного вещества» применяется в соответствии с его обычно понимаемым значением, известным специалистам в данной области техники. Например, клинический диагноз «зависимость от психоактивного вещества» согласно Международной классификации болезней требует, чтобы у индивидуума соблюдалось или проявлялось три или более условий из перечисленного ниже списка в течение некоторого времени в предшествующем году: (1) трудности в контроле поведения, касающегося приема вещества в плане начала приема, окончания или уровней употребления; (2) сильное желание или непреодолимое влечение к приему вещества; (3) прогрессирующее пренебрежение к альтернативным источникам удовольствия или интереса, связанное с применением психоактивного вещества, увеличение количества времени, необходимого для получения или приема вещества или для восстановления от действия вещества; (4) упорство в отношении приема вещества, несмотря на явные признаки очевидных вредных последствий, депрессивное состояние духа после приема повышенной дозы или связанное с веществом нарушение когнитивных функций; (5) признаки устойчивости, такие как необходимость повышенных доз психоактивного вещества для достижения эффектов, ранее обеспечиваемых меньшими дозами; (6) состояние психологического синдрома отмены, когда прием вещества прекращается или снижается, о чем свидетельствуют: характерный синдром отмены для вещества; применение того же самого (или близкого) вещества для того, чтобы снять или избежать симптомов синдрома отмены. Дополнительную информацию о зависимости от психоактивного вещества можно найти, например, на сайте nida.nih.gov Национального Института Лекарственной Зависимости (National Institute on Drug Abuse (NIDA)).

В используемом здесь значении термин «введение» означает пероральное («п.о.» введение, введение в виде суппозиториев, топическое (кожное) введение, внутривенное («в.в.»), внутрибрюшинное («в.б.»), внутримышечное («в.м.»), внутриочаговое (в пораженный участок), назальное или подкожное («п.к.») введение или имплантацию субъекту приспособления для медленного высвобождения, например мини-осмотического насоса. Введение осуществляется по любому пути, включая парентеральное введение и введение через слизистые оболочки (например, пероральное, назальное, вагинальное, ректальное или трансдермальное). Парентеральное введение включает, например, внутривенное, внутримышечное, внутриартериальное, внутрикожное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрижелудочковое и внутричерепное введение. Другие способы доставки включают, но ими не ограничиваются, применение липосомных препаратов, внутривенное вливание, трансдермальные пластыри и т.д.

Термины «системное введение» и «системно введенный» относятся к способу введения соединения или композиции млекопитающему, при котором соединение или композиция доставляются к разным частям тела, включающим участок-мишень для фармакологического действия, через кровеносную систему. Системное введение включает, но ими не ограничивается, пероральное, назальное, ректальное и парентеральное (например, введение не через пищеварительный тракт, а другим способом, таким как внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, трансдермальное и подкожное введение), с условием того, что в применяемом здесь значении системное введение не включает прямого введения в участок мозга не через кровеносную систему, а другим способом, таким как интратекальная (подоболочечная) инъекция и внутричерепное введение.

Термин «совместное введение» относится к одновременному присутствию двух активных агентов в крови у индивидуума. Активные агенты, которые вводятся совместно, могут доставляться одновременно или последовательно.

В используемом здесь значении термины «лечение» и «лечить» относятся к отсрочке начала, замедлению или обращению развития или облегчению или предотвращению либо болезни, либо состояния, к которому применяется данный термин, либо одного или более симптомов такой болезни или состояния.

В используемом здесь значении термины «селективный антагонист M₁-мускариновых рецепторов» и «M₁R-селективный антагонист» относятся к антагонисту мускаринового ацетилхолинового рецептора, который демонстрирует предпочтительное взаимодействие с мускариновым рецептором M₁-подтипа по сравнению с мускариновыми рецепторами подтипов M₂ и М₃. Примеры M ₁R-селективных антагонистов включают, но ими не ограничиваются, пирензепин и телензепин. Предпочтительное связывание не должно быть полным. Например, несмотря на сравнимое сродство к M ₁ и М₄ подтипам рецепторов, пирензепин классифицируется как M₁R-селективный антагонист.

Предпочтительное связывание M₁R-селективного антагониста может быть измерено с помощью метода конкурентного вытеснения. M₁ R-селективный антагонист будет предпочтительно вытеснять известный M₁R-селективный лиганд (например, пирензепин и/или телензепин) по сравнению с известными селективными M₂ (например, трипитрамин, химбацин, метоктрамин) и М₃ (например, дарифенацин, гексагидросиладифенидол) лигандами. Альтернативно этому M₁R-селективный антагонист будет предпочтительно вытеснять неселективный мускариновый лиганд (например, хинуклидинилбензоат (QNB), N-метилскополамин (NMS)) из M ₁-подтипа рецептора по сравнению с вытеснением неселективного мускаринового лиганда из связанного состояния с подтипами рецепторов M₂ и М₃. Сравнительная эффективность для вытеснения радиоактивно меченных конкурентов может быть выражена в виде концентрации, при которой 50% конкурента вытесняется (IC ₅₀), или с помощью равновесной константы диссоциации (K _d). Значение IC₅₀ и/или равновесная константа диссоциации могут быть рассчитаны с помощью подходящего программного обеспечения путем введения измеренных значений меченого лиганда в присутствии разных точных количеств немеченого исследуемого соединения (например, LIGAND (Munson P.J., and Rodbard D., Anal. Biochem. (1980) 107:220-39) или DATAPLOT, National Technical Information Services). M₁R-селективный антагонист будет иметь значение IC₅₀ или значение K_d для связывания с M₁-подтипом рецептора, которое, по меньшей мере, в 3 раза меньше, предпочтительно, по меньшей мере, в 10 раз меньше и, более предпочтительно, по меньшей мере, в 30 раз меньше, чем значение IC₅₀ или значение K _d для его связывания с подтипами рецептора M₂ и М₃. Подходящий анализ связывания радиолигандов с использованием радиоактивно меченных NMS или QNB, раскрыт в Buckley et al., Molecular Pharmacology (1989) 35:469-76 and Bolden et al., J Pharmacol Exp Ther. (1992) 260:576-80.

В используемом здесь значении выражение «состоящий в основном из» относится к родам или видам активных фармацевтических агентов, включенных в способ или композицию, а также к любым наполнителям, не обладающим активностью, для которой предназначены способы или композиции. В некоторых воплощениях выражение «состоящий в основном из» специально исключает включение одного или более дополнительных активных агентов, не являющихся M₁ R-селективным антагонистом и не являющихся антидепрессантом. В некоторых воплощениях дополнительные активные агенты, которые могут исключаться, включают один или более из ингибитора пролактина, стимулятора пролактина, антагониста 5-НТ-рецепторов, агониста 5-НТ-рецепторов, антагониста рецепторов NK-1 и/или ингибитора дипептидилпептидазы IV.

Термины «контролируемое высвобождение», «длительное высвобождение», «отсроченное высвобождение» и «продолжительное высвобождение» предназначены для обозначения взаимозаменяемо любой содержащей лекарство композиции, в которой высвобождение лекарства не является немедленным, например для композиции с «контролируемым высвобождением» пероральное введение не приводит к немедленному поступлению лекарства в абсорбируемый пул. Данные термины используются взаимозаменяемо для обозначения «не-немедленного высвобождения», как это определено в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^s1 Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2006). Как здесь обсуждается, немедленное и не-немедленное высвобождение могут быть определены кинетически с помощью следующего уравнения:

«Абсорбируемый пул» представляет собой раствор введенного лекарства в определенном участке всасывания, а константы k_r, k_a и k_e представляют собой константы скорости первого порядка для (1) высвобождения лекарства из композиции, (2) поглощения и (3) выведения соответственно. Для лекарственных форм с немедленным высвобождением константа скорости высвобождения лекарства k_r значительно больше, чем константа скорости поглощения k_a. Для композиций с контролируемым высвобождением справедливо обратное, т.е. k _r<<k_a, так что скорость высвобождения лекарства из лекарственной формы представляет собой скорость-лимитирующую стадию в доставке лекарства в участок-мишень.

Термины «длительное высвобождение» и «отсроченное высвобождение» используются в их обычном смысле для обозначения композиции лекарства, которая обеспечивает постепенное высвобождение лекарства в течение длительного периода времени, например 12 часов или более, и, что предпочтительно, но не обязательно, приводит к поддержанию определенных стационарных уровней лекарства в крови в течение длительного периода времени.

В используемом здесь значении термин «отложенное высвобождение» относится к фармацевтическим препаратам, которые проходят через желудок в интактном виде и растворяются только в тонком кишечнике.

В используемом здесь значении термины «синергизм» или «синергический» взаимозаменяемо относятся к комбинированным эффектам двух активных агентов, которые больше, чем аддитивные (суммарные) эффекты этих агентов. Синергизм также может быть достигнут путем получения действенного эффекта при комбинировании неэффективных доз двух активных агентов. Мерой синергизма является независимая статистическая достоверность.

Краткое описание фигур

Фигура 1 показывает влияние внутрибрюшинного введения пирензепина (PZP) на время неподвижности мышей CD-I в тесте подвешивания за хвост (tail suspension test). Самцам мышей CD-I (n=10 в каждой группе) вводили пирензепин в виде свободного основания в дозах 5 мг/кг, 25 мг/кг или 50 мг/кг, как описано в приведенных ниже Примерах. Контрольным мышам (VEH) вводили 10% раствор ДМСО. * означает р<0,05 против VEH.

Фигура 2 показывает влияние внутрибрюшинного введения телензепина (TZP) на время неподвижности мышей CD-I в тесте подвешивания за хвост. Самцам мышей CD-I (n=10 в каждой группе) вводили телензепин в виде свободного основания в дозах 5 мг/кг, 25 мг/кг или 50 мг/кг, как описано в приведенных ниже Примерах. Контрольным мышам (VEH) вводили 10% раствор ДМСО. * означает р<0,05 против VEH. ** означает р<0,001 против VEH.

Фигура 3 показывает влияние перорального введения телензепина (TZP) на время неподвижности мышей CD-I в тесте подвешивания за хвост. Самцам мышей CD-I (n=10 в каждой группе) вводили телензепин в виде свободного основания в дозах 60 мг/кг, 80 мг/кг или 100 мг/кг, как описано в приведенных ниже Примерах. Контрольным мышам (VEH) вводили физраствор. * означает р<0,05 против VEH. ** означает р<0,01 против VEH.

Фигура 4 показывает влияние совместного введения телензепина (TZP) и сертралина (SRT) на время неподвижности мышей CD-I в тесте подвешивания за хвост. Самцам мышей CD-I (n=10 в каждой группе) внутрибрюшинно вводили только телензепин в виде свободного основания (5,0 мг/кг), только сертралин (1,0 мг/кг) или совместно вводили телензепин (5,0 мг/кг) и сертралин (1,0 мг/кг), как описано в приведенных ниже Примерах. Контрольным мышам (VEH) вводили 10% раствор ДМСО. ** означает р<0,01 против VEH.

Фигура 5 показывает влияние совместного введения телензепина (TZP) и венлафаксина (VEN) на время неподвижности мышей CD-I в тесте подвешивания за хвост. Самцам мышей CD-I (n=10 в каждой группе) внутрибрюшинно вводили только телензепин в виде свободного основания (5,0 мг/кг), только венлафаксин (10 мг/кг) или совместно вводили телензепин (5,0 мг/кг) и венлафаксин (10 мг/кг), как описано в приведенных ниже Примерах. Контрольным мышам (VEH) вводили 10% раствор ДМСО. * означает р<0,05 против VEH. ** означает р<0,01 против VEH. «aa» означает р<0,01 против VEN. «b» означает р<0,05 против TZP.

Фигура 6 показывает влияние совместного введения телензепина (TZP) и флуоксетина (FLX) на время неподвижности мышей CD-I в тесте подвешивания за хвост. Самцам мышей CD-I (n=10 в каждой группе) внутрибрюшинно вводили только телензепин в виде свободного основания (10 мг/кг), только флуоксетин (4 мг/кг) или совместно вводили телензепин (10 мг/кг) и флуоксетин (4 мг/кг), как описано в приведенных ниже Примерах. Контрольным мышам (VEH) вводили 10% раствор ДМСО. ** означает р<0,01 против VEH.

Осуществление изобретения

1. Введение

Как обсуждалось выше, проведенные ранее исследования на крысах и мышах показали, что пирензепин при системном введении не приводит к проявлению каких-либо поведенческих эффектов (см. Rogoz Z., Skuza G., Sowinska H., Pol. J. Pharmacol. Pharm., 1981, vol.31, p.615-26) и что пирензепин не демонстрирует значительного проникновения через гематоэнцефалический барьер у разных видов, включая грызунов и человека (см. Hammer R., Koss F.W., Scand. J. Gastroenterol, Suppl., 1979, vol.14, № 57, p.1-6; Bymaster F.P. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, vol.267, № 1, p.16-24). Неожиданно, вопреки имеющимся в литературе публикациям, настоящее изобретение показало, что M₁ R-селективные антагонисты, включая пирензепин и телензепин, могут проходить сквозь гематоэнцефалический барьер в терапевтических количествах и вследствие этого обладают полезной антидепрессантной активностью при системном введении. Эти агенты также применимы для лечения других психологических состояний, которые часто лечатся с помощью антидепрессантов.

Настоящее изобретение также показывает, что применение M₁R-селективных антагонистов в комбинации с некоторыми другими терапевтическими агентами обеспечивает неожиданные синергические эффекты, что выгодно для лечения психологических состояний, включая депрессию.

Настоящее изобретение предоставляет эффективное фармакологическое лечение депрессии, тревожности, социального тревожного расстройства, агорафобии (патологической боязни открытого пространства), обсессивно-компульсивного расстройства (навязчивого невроза), посттравматического стрессового расстройства («вьетнамского синдрома»), телесного дисморфического расстройства, предменструального дисфорического расстройства и злоупотребления или зависимости от психоактивных веществ (например, никотина, алкоголя, седативных препаратов и т.д.). Системное введение селективного антагониста M₁-мускаринового рецептора (M₁R-селективного антагониста) неожиданно обеспечивает антидепрессантное действие. Неожиданно оказалось, что терапевтически эффективные количества одного или более M ₁R-селективных антагонистов, эффективные в лечении психологических расстройств, включая депрессию, могут проходить сквозь гематоэнцефалический барьер при их системном введении субъекту. Кроме того, совместное введение одного или более M₁R-селективных антагонистов и одного или более антидепрессантных агентов, не являющихся M ₁R-селективными антагонистами, неожиданно обеспечивает более сильное антидепрессантное действие, чем действие, которое достигается при введении любой из этих категорий лекарств по отдельности.

2. Способы лечения психологических расстройств

а. Состояния, являющиеся объектом лечения

Способы и композиции настоящего изобретения нашли применение в лечении психологических расстройств. Примеры общих категорий психологических расстройств, которые поддаются излечению с помощью способов и композиций настоящего изобретения, включают, но ими не ограничиваются: (1) эмоциональные расстройства, тревожные состояния и расстройства контроля над побуждениями (включая патологическое переедание (обжорство)), (2) расстройства, связанные со злоупотреблением/зависимостью от психоактивных веществ (например, привыкание к наркотикам), (3) когнитивные расстройства, синдром дефицита внимания и гиперактивности, (4) двигательные расстройства и нарушения сексуальных функций и (5) нарушения пищевого поведения (например, нервная анорексия и нервная булимия).

Действие ацетилхолина на мускариновые рецепторы в центральной нервной системе оказывает влияние на различные типы поведения, включая когнитивность, понимание, витальность (бессонницу), эмоции, сенсомоторные связи и как рефлекторную, так и произвольную подвижность (Bymaster et al., Curr Drug Targets CNS Neural Disord (2002) 1:163-181). Мускариновые рецепторы оказывают влияние на эти функции не только через взаимодействие с холинергическими нейронами, но также и через модуляцию активности дофаминергических, ГАМК-ергических и глутаматергических нейронов переднего/среднего мозга. Исследования нейролокализации и микродиализ подтвердили, что мускариновые рецепторы и их агонисты и антагонисты оказывают влияние на эти системы, причем направление модуляции (возбуждение/ингибирование) зависит от специфического подтипа рецепторов. В частности, локальная микроинъекция предпочтительного М₁/М₄-антагониста, пирензепина, приводит к пониженному выбросу дофамина в полосатом теле (Smolders et al., J Neurochem (1997) 68:1942-1948). Подобно этому, при прямой инъекции в средний мозг предпочтительного М ₁/М₄-антагониста, телензепина, наблюдается снижение выброса ГАМК (Smolders et al., 1997, supra). Подобным же образом неселективные к подтипам рецепторов антагонисты, такие как скополамин, вызывают повышение уровней ацетилхолина в переднем мозге (Izurieta-Sanchez et al., Eur J Pharmacol (2000) 399:151-160).

В отношении злоупотреблений и зависимостей от психоактивных веществ считается, что мезолимбические дофаминовые сети играют важную роль в формировании и закреплении такой зависимости (Berridge and Robinson, Brain Res Brain Res Rev (1998) 28:309-369; Crespo et al., J Neurosci (2006) 26:6004-6010; Di Chiara and Imperato, Proc Nati AcadSci USA (1988) 85:5274-5278; Hemandez and Hoebel, Life Sci (1988) 42:1705-1712). Исследования на грызунах показали, что специфическая структура в полосатом теле, прилежащее ядро (центр удовольствия) (nucleus accumbens, NAc), вовлечена в регуляцию поощрения и отвращения (reward and aversion). NAc расположен в медиовентральном стриатуме и может далее быть подразделен на субтерритории оболочки (коры), ядра и клювовидного отростка (Zahm and Brog, Neuroscience (1992) 50:751-767).

Крысы будут сами вводить себе агонисты дофамина в область NAc (Hoebel et al., Psychopharmacology (Berl) (1983) 81:158-163), и было показано, что большое число соединений, которые, как известно, вызывают зависимость и привыкание у людей, увеличивают внеклеточные уровни дофамина в области NAc (Di Chiara and Imperato, 1988, supra; Hemandez and Hoebel, 1988, supra; Rada et al., Pharmacol Biochem Behav (1996) 53:809-816). В противоположность этому было обнаружено, что пониженный уровень внеклеточного дофамина в прилежащем ядре (центре удовольствия) сопровождает чувство отвращения во время индуцированного морфином и индуцированного никотином синдрома отмены (Acquas and Di Chiara, (1992) J Neurochem 58:1620-1625; Diana et al., J Pharmacol Exp Ther (1995) 272:781-785; Pothos et al., Brain Res (1991) 566:348-350; Rada et al., Psychopharmacology (Berl) (2001) 157:105-110). По-видимому, эффекты дофамина опосредованы через подтипы рецепторов D1 и D2. Было показано, что введение D1 или D2 агонистов дофамина в область коры, но не ядра NAc, восстанавливает поведение, направленное на поиски психоактивного вещества у крыс, которые были оперантно приучены к подавлению тяги к кокаину, но после введения они демонстрировали поведение, направленное на замену физиологического раствора кокаином (Schmidt et al., Eur J Neurosci (2006) 23:219-228).

По всей вероятности, в пределах NAc холинергические и дофаминергические сети фармакологически действуют в противоположных направлениях. Сообщалось, что локальное введение в центр удовольствия либо атропина (неспецифический мускариновый антагонист), либо мекамиламина (неспецифический никотиновый антагонист) блокирует усиление тяги к опиатам (Crespo et al., 2006, supra), тогда как морфин снижает уровни ацетилхолина в NAc (Fiserova et al., Psychopharmacology (Beri) (1999) 142:85-94; Rada et al., Neuropharmacology (1991) 30:1133-1136), а индуцированный налоксоном синдром отмены опиатов увеличивает уровни ацетилхолина (Fiserova et al., 1999, supra; Rada et al., 1991 supra; Rada et al., 1996, supra). Подобный феномен наблюдался в связи с индуцированным мекамиламином синдромом отмены у никотин-зависимых крыс (Rada et al., 2001, supra). В поддержку широкой общей связи между повышенным уровнем ACh и тревожными состояниями говорит то, что ACh высвобождается в NAc при ощущении отвратительного вкуса (Mark et al., Brain Res (1995) 688:184-188), стимуляции чувства отвращения в мозге (Rada and Hoebel, Brain Res (2001) 888:60-65) и при синдроме отмены диазепама (Rada and Hoebel, Eur J Pharmacol (2005) 508:131-138), алкоголя (Rada et al., Pharmacol Biochem Behav (2004) 79:599-605) или сахара (Colantuoni et al., Obes Res (2002) 10, 478-488). Таким образом, ослабление холинергической передачи представляет собой терапевтически привлекательный подход для лечения расстройств, связанных со злоупотреблениями и зависимостями. Такие расстройства не обязательно должны быть чисто фармакологическими, как это видно на примере синдрома отмены сахарозы.

В соответствии с этим нейропсихиатрическое применение соединений, которые обладают способностью предпочтительно модулировать M₁-мускариновые рецепторы, является широко распространенным. Таким образом, способы настоящего изобретения находят применение в лечении большого числа состояний, включая такие, которые возникают при нарушении: i) когнитивного восприятия, ii) эмоционального восприятия и/или iii) чувства аппетита. Состояния в рамках этих категорий включают: (1) эмоциональные расстройства, тревожные состояния и расстройства контроля над побуждениями (включая патологическое обжорство), (2) расстройства, связанные со злоупотреблением/зависимостью от психоактивных веществ (например, привыкание к наркотикам), (3) когнитивные расстройства, синдром дефицита внимания и гиперактивности, (4) двигательные расстройства и нарушения сексуальных функций и (5) нарушения пищевого поведения (например, нервная анорексия и нервная булимия).

Примеры эмоциональных расстройств, тревожных состояний и расстройств контроля над побуждениями включают эмоциональные расстройства (включая, но ими не ограничиваясь, депрессию, биполярное расстройство (маниакально-депрессивный психоз), дистимическое расстройство, предменструальное дисфорическое расстройство), тревожные расстройства (включая, но ими не ограничиваясь, генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое расстройство (эпизодическую пароксизмальную тревогу), посттравматическое стрессовое расстройство («вьетнамский синдром»), обсессивно-компульсивное расстройство (навязчивый невроз), агорафобию (патологическую боязнь открытого пространства), специфические фобии, конверсионные расстройства, телесное дисморфическое расстройство) и расстройства контроля над побуждениями (включая, но ими не ограничиваясь, клептоманию, пироманию, трихотилломанию, патологическую страсть к игре, патологическое переедание).

Примеры расстройств, связанных со злоупотреблением и/или зависимостью от психоактивных веществ, включают физическую и/или психологическую зависимость от фармакологических агентов, включая, но ими не ограничиваясь, никотин, алкоголь, опиоиды, психостимуляторы, седативные агенты/снотворные. Термин «опиоиды» включает, но ими не ограничивается, натуральные, полусинтетические и ненатуральные агонисты или частичные агонисты опиоидных рецепторов. Термин «психостимуляторы» включает, но ими не ограничивается, антагонисты, участвующие в обратном захвате переносчиков дофамина, и/или агенты, которые прямо стимулируют выброс дофамина и включают, но ими не ограничиваются, кокаин, синтетические ингибиторы переносчиков дофамина, амфетамины, фенметазин и метилендиоксиамфетамины.

Примеры когнитивных расстройств, синдрома дефицита внимания и гиперактивности включают когнитивные расстройства/дисфункции (включая, но ими не ограничиваясь, шизофрению, болезнь Альцгеймера, легкое когнитивное нарушение, деменции) и синдром дефицита внимания и гиперактивности (например, ADD, ADHD).

Примеры двигательных расстройств включают, но ими не ограничиваются, такие расстройства, которые являются вторичными по отношению к болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, дискинезии, дистонии и треморы. Примеры нарушения сексуальных функций включают, но ими не ограничиваются, преждевременную эякуляцию и нарушение эрекции.

Примеры нарушения пищевого поведения включают, но ими не ограничиваются, нервную анорексию и нервную булимию.

b. Фармакологические агенты

Фармакологические агенты, применяемые в способах и композициях настоящего изобретения, включают один или более активных агентов, подробно описанных ниже, в любой фармацевтически приемлемой форме, включая любые фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, рацемические смеси, конформационные и/или оптические изомеры, кристаллические полиморфы и изотопные варианты одного или более фармакологического агента.

i. Селективные агонисты M₁-мускариновых рецепторов

Способы настоящего изобретения излечивают психологические состояния, включая депрессию, путем введения индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, терапевтического количества одного или более селективных антагонистов M₁-мускариновых рецепторов. Мускариновые антагонисты описаны в общем виде в Главе 7 Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, supra, которая включается в настоящее изобретение путем отсылки. Примеры селективных антагонистов M₁-мускариновых рецепторов включают пирензепин и телензепин, структуры которых показаны ниже.

Пирензепин (5,11-Дихлор-11-[(4-метил-1-пиперазинил)ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он) производится и продается как дигидрохлорид пирензепина несколькими фармацевтическими компаниями, включая Azupharma (Stuttgart, Germany), Boehringer Ingelheim (Ingelheim, Germany; продается как Gastrozepin®), Dolorgiet (Bonn, Germany). Пирензепин может вводиться в дозах от примерно 50 мг/день до примерно 200 мг/день, например примерно 100-150 мг/день, или 50, 100, 150, или 200 мг/день. Альтернативно этому пирензепин может вводиться в дозах от примерно 0,1 мг/кг/день до примерно 10 мг/кг/день, обычно от примерно 0,7 мг/кг/день до примерно 5 мг/кг/день. Аналоги пирензепина также нашли применение в осуществлении способов настоящего изобретения. Химические аналоги пирензепина раскрыты, например, в Патентах США № 3,660,380; 3,743,734 и 5,324,832, раскрытие каждого из которых во всей полноте включается в настоящее изобретение путем отсылки для всех целей.

Телензепин (4,9-Дигидро-3-метил-4-[(4-метил-1-пиперазинил)ацетил]-10Н-тиено[3,4-b][1,5]бензодиазепин-10-он) коммерчески доступен, например, от Tocris Bioscience (Ellisville, МО) и Sigma-Aldrich, Inc. (St. Louis, МО) как дигидрохлорид телензепина. Кроме того, синтез телензепина раскрыт в Патенте США № 4,381,301, который включается в настоящее изобретение путем отсылки. Телензепин может вводиться в дозах от примерно 0,5 мг в день до примерно 10 мг в день, например примерно 1-5 мг/день или 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мг/день. Аналоги телензепина также нашли применение в осуществлении способов настоящего изобретения. Химические аналоги и энантиомеры телензепина раскрыты, например, в Патентах США № 3,953,430; 4,168,269; 4,172,831; 4,381,301; 5,140,025 и 5,324,832, раскрытие каждого из которых во всей полноте включается в настоящее изобретение путем отсылки для всех целей.

В некоторых воплощениях вводятся рацемические препараты телензепина, содержащие смесь (+) и (-) энантиомеров телензепина. В некоторых воплощениях вводится (+) или (-) энантиомер телензепина. Телензепин существует в двух хирально различных состояниях, разделенных активационным барьером в 35,5 ккал/моль (Eveleigh et al., Mol Pharmacol (1989) 35:477-483; and Schudt et al., Eur J Pharmacol (1989) 165:87-96). Форма (+) телензепина обладает мощной антимускариновой активностью, тогда как форма (-) является значительно менее активной. Селективность телензепина, вероятно, варьирует в разных анатомических участках, причем форма (+) в 400 раз более эффективна на рецепторах коры по сравнению с (-) изомером; на рецепторах сердца селективность меньше, и форма (+) более эффективна по сравнению с формой (-) только в 50 раз (Eveleigh et al., supra). Две формы медленно превращаются друг в друга с временем полупревращения примерно 200 часов при 90 градусах (Eveleigh et al., supra). Многочисленные исследования подтвердили, что две формы обладают разной активностью (Eitze, Eur J Pharmacol (1990) 180:161-168; Eveleigh et al., supra; Feifel et al., Eur J Pharmacol (1991) 195:115-123; Kilian et al., Agents Actions Suppl 34:131-147; Schudt et al., supra).

ii. Антидепрессанты

Антидепрессантные агенты, которые не являются M₁R-селективными антагонистами, для применения в настоящем изобретении не ограничиваются по механизму их действия, и любой класс антидепрессантов является применимым. Например, в комбинации с одним или более M₁R-селективными антагонистами могут вводиться трициклические антидепрессанты (TCAs) и их аналоги, ингибиторы обратного захвата серотонина и их пролекарства, ингибиторы моноаминоксидазы (MAOIs), агонисты серотонина и их пролекарства, ингибиторы обратного захвата норадреналина, ингибиторы обратного захвата дофамина и активаторы обратного захвата серотонина. Ингибиторы обратного захвата серотонина включают как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs), так и ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (SNRIs). Ингибиторы обратного захвата норадреналина включают как специфические ингибиторы обратного захвата норадреналина, так и смешанные ингибиторы обратного захвата норадреналина-дофамина (NDRIs). Ингибиторы обратного захвата серотонина, норадреналина и дофамина, или «тройные ингибиторы обратного захвата», также нашли применение в настоящем изобретении. Могут также применяться и другие категории антидепрессантов, например тетрациклические антидепрессанты мапротилин или миансерин, или такие агенты, как тразодон, нефазодон или буспирон; антагонисты рецептора 1 рилизинг-фактора кортикотропина (CRF1), а также соединения, которые обладают активностью в отношении психозов или биполярных расстройств, включая амоксапин, клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин и арипипразол.

Трициклические антидепрессанты для применения в настоящем изобретении включают аминептин, амитриптилин, кломипрамин, десипрамин, доксепин, дотиепин, имипрамин, нортриптилин, протриптилин, тримипрамин, амоксапин и миорелаксант циклобензаприн. Также могут применяться и другие не названные здесь трициклические антидепрессанты и их аналоги.

В одном воплощении эффективное количество одного или более M₁R-селективных антагонистов вводится совместно с эффективным количеством селективного ингибитора обратного захвата серотонина. Примеры селективных ингибиторов обратного захвата серотонина включают циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин (рацемат или оптический изомер), флувоксамин, пароксетин и сертралин (и его S-энантиомер, Zoloft®), хотя и не приведенные здесь SSRIs также могут применяться. В одном воплощении совместно с одним или более M₁R-селективным антагонистом вводится циталопрам (или эсциталопрам). В одном воплощении совместно вводится эффективное количество флуоксетина (рацемата или оптического изомера). В одном воплощении совместно вводится эффективное количество флувоксамина. В одном воплощении совместно вводится эффективное количество сертралина (или его S-энантиомера, Zoloft®). В одном воплощении совместно вводится эффективное количество пароксетина. В одном воплощении совместно вводится эффективное количество дулоксетина.

В одном воплощении эффективное количество одного или более ингибиторов обратного захвата серотонина-норадреналина совместно вводится с одним или более M₁R-селективным антагонистом. Примеры ингибиторов обратного захвата серотонина-норадреналина включают милнаципран, миртазапин, венлафаксин (рацемат или оптический изомер), дулоксетин, (-)1-диметиламинометил-5-метоксибензоциклобутан-1-ил)циклогексанол (S33005), DVS-233 (десвенлафаксин), DVS-233 SR и сибутрамин, хотя и не приведенные здесь SNRIs также могут применяться. Хотя механизм действия миртазапина может отличаться от механизма действия других SNRIs, с учетом его кажущегося двойного серотонинергического и норадреналинергического действия, в настоящем изобретении он рассматривается как представитель антидепрессантов SNRI-класса. В одном воплощении совместно вводится эффективное количество венлафаксина (рацемат или оптический изомер). В одном воплощении совместно вводится эффективное количество десвенлафаксина. В одном воплощении совместно вводится эффективное количество сибутрамина. В одном воплощении совместно вводится эффективное количество дулоксетина. В одном воплощении совместно вводится эффективное количество милнаципрана. В одном воплощении совместно вводится эффективное количество миртазапина.

В других воплощениях эффективное количество одного или более ингибиторов обратного захвата норадреналина вводится совместно с одним или более M ₁R-селективными антагонистами. Примеры селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина включают робоксетин и атомоксетин.

В одном воплощении эффективное количество одного или более ингибиторов обратного захвата норадреналина-дофамина вводится совместно с одним или более M₁R-селективными антагонистами. Примеры ингибиторов обратного захвата норадреналина-дофамина включают аминептин, модафинил, GW353162 и бупропион. В случае бупропиона предполагается, что за блокирование обратного норадренергического захвата отвечают его метаболиты. В одном воплощении совместно вводится эффективное количество бупропиона.

В одном воплощении эффективное количество одного или более тройных ингибиторов обратного захвата (серотонин-норадреналин-дофамин) вводится совместно с одним или более M₁R-селективным антагонистом. Примеры тройных ингибиторов обратного захвата включают индатралин, SEP-225289, DOV 216,303 и (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло-[3.1.0]гексан гидрохлорид (DOV 21,947).

Ингибиторы моноаминооксидазы для применении в настоящем изобретении включают бефлоксатон, брофаромин, депренил, изокарбоксазид, моклобемид, паргилин, фенелзин, селегилин и транилципромин вместе с их формами для контролируемого высвобождения и трансдермальной доставки.

Антидепрессанты, которые могут вводиться совместно с M₁R-селективным антагонистом, включают мапротилин, тианептин, нефазодон и тразодон.

Подходящие дозировки антидепрессантов, среди прочего, будут зависеть от выбранного пути введения и состава композиции. Например, трициклические антидепрессанты вводятся в дозе от примерно 25 до примерно 600 мг/день и обычно в дозе от примерно 75 до примерно 300 мг/день.

Ингибиторы обратного захвата серотонина вводятся в дозе от примерно 5 до примерно 400 мг/день и обычно вводятся в дозе от примерно 20 до примерно 250 мг/день. В частности, при применении на практике способов настоящего изобретения венлафаксин (рацемат или оптический изомер) может вводиться в количестве от примерно 9 мг до примерно 225 мг на дозу и обычно вводится в количестве примерно 37,5 мг, 75 мг, 150 мг или 225 мг на дозу. Венлафаксин обычно вводится в количестве примерно 25-550 мг/день и обычно примерно 37,5-375 мг/день, более обычно примерно 75-225 мг/день и наиболее обычно примерно 37,5, 75, 150, 225 или 300 мг/день. Если это приемлемо для определенного пациента, дневная доза венлафаксина может быть разделена и может вводиться в один, два, три, четыре или более приемов в день. Десвенлафаксин может вводиться в дозе примерно 50-600 мг/день, например примерно 50, 100, 200, 400 или 600 мг/день. Сертралин (или его S-энантиомер, Zoloft®) может вводиться в дозах в диапазоне примерно 50-200 мг/день, обычно примерно 100-150 мг/день. Флуоксетин (рацемат или оптический изомер) может вводиться в дозах в диапазоне примерно 5-50 мг/день, обычно примерно 20-40 мг/день. Флувоксамин может вводиться в дозах в диапазоне примерно 50-300 мг/день, обычно примерно 100-200 мг/день. Пароксетин может вводиться в дозах в диапазоне примерно 10-50 мг/день, обычно примерно 20-40 мг/день.

При осуществлении способов настоящего изобретения циталопрам (или эсциталопрам) может вводиться в дозе примерно 5-60 мг/день и предпочтительно примерно 10, 20 или 30 мг/день. Обычно циталопрам вводится один раз в день, например утром или вечером. Однако некоторым пациентам циталопрам дается два или более раз в день. Миртазапин может вводиться в дозе примерно 5-100 мг/день, например примерно 7,5, 15, 30, 45 или 90 мг/день. Милнаципран может вводиться в дозе примерно 25-200 мг/день, например примерно 25, 50, 100, 150 или 200 мг/день.

Нетипичные антидепрессанты, включая бупропион, нефазодон и тразодон, вводятся в дозе примерно 50-600 мг/день и обычно примерно 150-400 мг/день. Бупропион может вводиться в дозе примерно 25-300 мг/день, например примерно 25, 50, 100, 150, 200, 300 мг/день. Ингибиторы моноаминооксидазы обычно вводятся в дозе примерно 5-90 мг/день и обычно примерно 10-60 мг/день.

iii. Комбинации фармакологических агентов

В некоторых воплощениях один или более M₁R-селективный антагонист вводится совместно или комбинируется с одним или более антидепрессантом, который не является M₁R-селективным антагонистом. M₁ R-селективные антагонисты и антидепрессанты описаны выше.

В некоторых воплощениях один или более M₁ R-селективный антагонист вводится совместно или комбинируется с одним или более агонистом рецепторов 5-НТ2с. Примеры агонистов рецепторов 5-НТ2 с включают 1-(т-хлорфенил)пиперазин (m-CPP), миртазапин, APD-356 (лорказерин), SCA-136 (вабиказерин), ORG-12962, ORG-37684, ORG-36262, ORG-8484, Ro-60-175, Ro-60-0332, VER-3323, VER-5593, VER-5384, VER-8775, LY-448100, WAY-161503, WAY-470, WAY-163909, MK-212, BVT.933, YM-348, IL-639, IK-264, ATH-88651, ATHX-105 и тому подобное (см., например, Nilsson BM, J. Med. Chem. 2006, 49:4023-4034).

В некоторых воплощениях один или более M₁R-селективный антагонист вводится совместно или комбинируется с m-CPP. В некоторых воплощениях один или более M₁R-селективный антагонист вводится совместно или комбинируется с миртазапином. В некоторых воплощениях один или более M₁R-селективный антагонист вводится совместно или комбинируется с лорказерином. В некоторых воплощениях один или более M₁R-селективный антагонист вводится совместно или комбинируется с Ro-60-175. В некоторых воплощениях один или более M₁R-селективный антагонист вводится совместно или комбинируется с Ro-60-0332.

В некоторых воплощениях вводится комбинация одного или более M₁ R-селективных антагонистов, одного или более антидепрессантов, которые не являются M₁R-селективными антагонистами, и одного или более агонистов рецепторов 5-НТ2с.

iv. Изомеры

Все конформационные изомеры (например, цис- и транс-изомеры) и все оптические изомеры (например, энантиомеры и диастереоизомеры), рацематы, диастереомерические и другие смеси таких изомеров, а также сольваты, гидраты, изоморфы, полиморфы и таутомеры терапевтических агентов входят в состав настоящего изобретения.

v. Изотопы

Настоящее изобретение также включает меченные изотопами варианты терапевтических агентов, где один или более атомов заменяются одним или более атомами, имеющими специфическую атомную массу или массовые номера. Меченные изотопами варианты терапевтических агентов и их пролекарств, а также меченные изотопами фармацевтически приемлемые соли терапевтических агентов и их пролекарств входят в состав настоящего изобретения. В определенных обстоятельствах замена на более тяжелый изотоп, такой как дейтерий (²Н), может обеспечить повышенную метаболическую стабильность, что обеспечивает терапевтические преимущества, такие как увеличенное время полужизни in vivo или снижение требуемой дозы. Меченные изотопами варианты терапевтических агентов настоящего изобретения и их пролекарств обычно могут быть получены согласно способам, известным квалифицированным специалистам в данной области техники, путем замены не меченного изотопом реагента на меченный изотопом реагент.

с. Введение

i. Длительность введения

Обычно один или более M₁R-селективный антагонист вводится индивидууму в течение длительного периода времени. Способы настоящего изобретения могут длиться в течение, по меньшей мере, 20 дней, в некоторых воплощениях в течение, по меньшей мере, 40, 60, 80 или 100 дней и в некоторых воплощениях в течение, по меньшей мере, 150, 200, 250, 300, 350 дней, 1 года или более. Определенные индивидуумы получают лечение способами настоящего изобретения более одного года, например в течение, по меньшей мере, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 800, 900, 1000 дней. Однако индивидуумы могут успешно лечиться способами настоящего изобретения в течение 2 лет, 3 лет, 4 лет или более.

ii. График введения

Как правило, при осуществлении способов настоящего изобретения эффективные количества одного или более M₁ R-селективных антагонистов, вводимых совместно с одним или более антидепрессантами, могут вводиться совместно или по отдельности, одновременно или в разное время. M₁R-селективные антагонисты и антидепрессанты независимо друг от друга могут вводиться один, два, три, четыре раза в день или более или менее часто в зависимости от потребности. Предпочтительно один или более M₁R-селективный антагонист и один или более антидепрессант вводятся один раз в день. Предпочтительно один или более M₁R-селективный антагонист и один или более антидепрессант вводятся в одно и то же время, например, в виде смеси. Один или более M₁ R-селективный антагонист и один или более антидепрессант могут вводиться в виде композиции с длительным высвобождением.

Для определенных пациентов способы настоящего изобретения осуществляются путем одновременного введения одного или более M₁R-селективных антагонистов и одного или более антидепрессантов с самого начала лечения. Для определенных пациентов способы настоящего изобретения осуществляются путем введения сначала одного или более M ₁R-селективных антагонистов и только затем последовательного совместного введения одного или более антидепрессантов. Пациент сначала может получать один или более M₁R-селективный антагонист сам по себе в течение 3 дней, 5 дней, 7 дней, 10 дней, 14 дней, 20 дней или 30 дней до того, как начнется введение одного или более антидепрессантов.

Один или более M ₁R-селективные антагонисты могут вводиться профилактически для предотвращения симптомов психологических состояний у субъекта, имеющего риск развития таких состояний, или терапевтически для улучшения симптомов психологического состояния в течение длительного периода времени.

iii. Пути введения

В целом введение одного или более M₁R-селективных антагонистов самих по себе или в комбинации с одним или более антидепрессантами может быть достигнуто разными путями, включая пероральное, буккальное, парентеральное введение, включая внутривенное, внутрикожное, подкожное, внутримышечное, трансдермальное, трансмукозальное, интраназальное и т.п. введение. Один или более M₁R-селективные антагонисты могут вводиться одним и тем же или разными путями введения, когда они вводятся совместно с одним или более антидепрессантами.

В некоторых воплощениях один или более M₁ R-селективные антагонисты, сами по себе или в комбинации, могут вводиться скорее локальным, а не системным способом, например, в виде композиции для депонирования или для длительного высвобождения.

iv. Способы определения подходящих дозировок

Вводимые дозы для M₁R-селективных антагонистов и антидепрессантов находятся в соответствии с дозировками и режимами введения, применяемыми специалистами в данной области техники. Общие указания относительно приемлемых дозировок всех фармакологических агентов, применяемых в способах настоящего изобретения, приводятся в Goodman and Oilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Edition, 2006, supra, и в Physicians' Desk Reference (PDR), например, в 59^th (2005) или 60^th (2006) Изданиях, Thomson PDR, каждое из которых включено в настоящее изобретение путем отсылки. Опубликованные дозировки для M ₁R-селективных антагонистов приводятся для показаний, отличных от лечения, направленного на улучшение состояния при депрессии или других психологических состояниях. В композициях и способах настоящего изобретения эффективные дозировки M₁R-селективных антагонистов и антидепрессантов для осуществления на практике настоящего изобретения могут быть равными или меньше (например, 25, 50, 75 или 100%), чем дозировки, опубликованные для других показаний.

Подходящие дозировки одного или более M₁R-селективных антагонистов и антидепрессантов будут варьировать в зависимости от нескольких факторов, включая выбранный путь введения, состав композиции, реакцию пациента на лечение, тяжесть состояния, вес субъекта и решение лечащего врача. Дозировка может быть увеличена или уменьшена с течением времени, как это требуется для индивидуального пациента. Обычно пациенту сначала назначается низкая доза, которая затем повышается до эффективных доз, переносимых пациентом.

Определение эффективного количества находится в компетенции квалифицированного специалиста в данной области техники, особенно в свете представленного здесь детального раскрытия настоящего изобретения. Как правило, действенное или эффективное количество комбинации одного или более M ₁R-селективных антагонистов и одного или более антидепрессантов определяется путем первого введения низкой дозы или небольшого количества M₁R-селективного антагониста самого по себе и затем постепенно увеличивая вводимые дозы или дозировки, добавляя второй или третий медикамент, если это необходимо, пока не будет наблюдаться желаемый эффект у получающего лечение субъекта с минимальными или вообще без токсических побочных эффектов. Применимые методы для определения подходящей дозы и схемы введения доз для введения комбинации настоящего изобретения описаны, например, в Goodman and Oilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11-e Издание, 2006, supra; в Physicians' Desk Reference (PDR), supra; в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21-e Издание, 2006, supra; и в Martindale: The Complete Drug Reference, Sweetman, 2005, London: Pharmaceutical Press., и в Martindale, Martindale: The Extra Pharmacopoeia, 31-e Издание, 1996, Amer Pharmaceutical Assn, каждое из которых включено в настоящее изобретение путем отсылки.

Количество и интервал дозировки могут быть подобраны индивидуально для того, чтобы обеспечить в плазме уровни активных соединений, которые достаточны для обеспечения терапевтического действия. Предпочтительно, чтобы терапевтически эффективные уровни в сыворотке достигались путем введения одной дневной дозы, хотя введение эффективных многократных дневных доз также включено в настоящее изобретение. В случае локального введения или селективного поглощения, эффективные локальные концентрации лекарства могут не соответствовать концентрации в плазме крови. Квалифицированный специалист в данной области техники будет способен оптимизировать терапевтически эффективные локальные дозировки без длительного экспериментирования.

3. Фармацевтические композиции

Настоящее изобретение дополнительно предоставляет фармацевтические композиции, включающие смесь терапевтически эффективного количества одного или более M₁R-селективного антагониста и одного или более антидепрессанта. В некоторых воплощениях M₁R-селективные антагонисты выбираются из группы, состоящей из телензепина, пирензепина и их смесей.

В определенных воплощениях фармацевтические композиции включают один или более антидепрессантов, которые представляют собой селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI), ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина (SNRI), ингибитор обратного захвата норадреналина, ингибитор обратного захвата дофамина, ингибитор обратного захвата норадреналина-дофамина (NDRI), ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина-дофамина, активатор обратного захвата серотонина, агонист серотонина и их пролекарства. В одном воплощении фармацевтическая композиция включает один или более антидепрессант, выбираемый из группы, состоящей из венлафаксина (рацемата или оптического изомера), дулоксетина, флуоксетина (рацемата или оптического изомера), циталопрама, эсциталопрама, флувоксамина, пароксетина, S33005, DVS-233 (десвенлафаксина), DVS-233 SR, бупропиона, GW353162, сибутрамина, атомоксетина и сертралина (или его S-энантиомера, Zoloft®).

В одном воплощении фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и SSRI. В одном воплощении фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и циталопрама (или эсциталопрама). В одном воплощении фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и сертралина (или его S-энантиомер, Zoloft®). В одном воплощении фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепин и флуоксетина (рацемата или оптического изомера). В одном воплощении фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и флувоксамина. В одном воплощении фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и пароксетина.

В одном воплощении фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективные количества телензепин или пирензепина и SNRI. В одном воплощении фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и венлафаксина (рацемата или оптического изомера). В одном воплощении фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и десвенлафаксина. В одном воплощении фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и дулоксетина. В одном воплощении фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и милнаципрана. В одном воплощении фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и миртазапина.

В одном воплощении фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и бупропиона.

Вводимые в комбинации один или более M₁R-селективный антагонист и один или более антидепрессант могут вводиться субъекту, например пациенту-человеку, домашнему животному, такому как кошка или собака, независимо друг от друга или совместно в форме их фармацевтически приемлемых солей или в форме фармацевтической композиции, где эти соединения смешаны с подходящими носителями или наполнителем (наполнителями) в терапевтически эффективном количестве, например в дозах, эффективных для достижения желаемого результата в снижении симптомов психологического состояния.

Комбинация M₁R-селективного антагониста и антидепрессанта настоящего изобретения может быть включена в множество композиций для терапевтического введения. Более конкретно, комбинация настоящего изобретения может быть приготовлена в виде фармацевтических композиций, вместе или по отдельности, путем смешивания с подходящими фармацевтически приемлемыми носителями или растворителями и может быть приготовлена в виде препаратов в твердой, полутвердой, жидкой или газообразной формах, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, драже, гели, суспензии, мази, растворы, суппозитории, инъекции, ингаляции и аэрозоли.

Подходящие композиции для применения в настоящем изобретении можно найти, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21-e Издание, 2006, supra; Martindale: The Complete Drug Reference, Sweetman, 2005, London: Pharmaceutical Press.; Niazi, Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations, 2004, CRC Press; и Gibson, Pharmaceutical Preformulation and Formulation: A Practical Guide from Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Form, 2001, Interpharm Press, которые включены в настоящее изобретение путем отсылки. Описанные здесь фармацевтические композиции могут производиться способом, который известен квалифицированным специалистам в данной области техники, например путем обычного смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок, приготовления эмульсии, инкапсулирования, заключения в оболочку или процесса лиофилизации. Следующие далее способы и наполнители приведены с целью примеров и не являются ограничивающими.

В одном воплощении комбинация M₁R-селективного антагониста и антидепрессанта готовится для доставки в виде композиции для длительного высвобождения, контролируемого высвобождения, замедленного высвобождения, долговременного высвобождения или отсроченного высвобождения, например, в полупроницаемой матрице из твердых гидрофобных полимеров, содержащей терапевтический агент. Различные типы материалов для длительного высвобождения разработаны и хорошо известны специалистам в данной области техники. Имеющиеся в настоящее время композиции для длительного высвобождения включают покрытые оболочкой таблетки, многокомпонентные системы или системы шариков, матричные технологии с применением гидрофильных или липофильных материалов и таблетки на основе воска с порообразующими наполнителями (см., например, Huang et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29:79 (2003); Pearnchob et al. DrugDev. Ind. Pharm. 29:925 (2003); Maggi et al. Eur. J. Pharm. Biopharm. 55:99 (2003); Khanvilkar et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 228:601 (2002); и Schmidt et al., Int. J. Pharm. 216:9 (2001)). Системы для замедленного высвобождения могут, в зависимости от их состава, высвобождать соединения в течение часов или дней, например в течение 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 часов или более. Обычно композиции для замедленного высвобождения могут быть приготовлены с применением натуральных или синтетических полимеров, например полимерных винилпирролидонов, таких как поливинилпирролидон (PVP); гидрофильных карбоксивинильных полимеров; гидрофобных и/или гидрофильных гидроколлоидов, таких как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза; и карбоксиполиметилена.

Композиции для длительного или отсроченного высвобождения могут также быть приготовлены с применением натуральных ингредиентов, таких как минералы, включая диоксид титана, диоксид кремния, окись цинка и глину (см. Патент США 6,638,521, который включается в настоящее изобретение путем отсылки). Примеры композиций для отсроченного высвобождения, которые могут применяться в доставке комбинации M₁ R-селективного антагониста и антидепрессанта настоящего изобретения, включают таковые, описанные в Патентах США № 6,635,680; 6,624,200; 6,613,361; 6,613,358, 6,596,308; 6,589,563; 6,562,375; 6,548,084; 6,541,020; 6,537,579; 6,528,080 и 6,524,621, каждый из которых включается в настоящее изобретение путем отсылки. Представляющие определенный интерес композиции для контролируемого высвобождения включают таковые, описанные в Патентах США № 6,607,751; 6,599,529; 6,569,463; 6,565,883; 6,482.440; 6,403,597; 6,319,919; 6,150,354; 6,080,736; 5,672,356; 5,472,704; 5,445,829; 5,312,817 и 5,296,483, каждый из которых включается в настоящее изобретение путем отсылки. Специалист в данной области техники легко подберет другие применимые композиции для длительного высвобождения.

Для перорального введения комбинация M₁R-селективного антагониста и антидепрессанта может быть легко приготовлена путем комбинирования с фармацевтически приемлемыми носителями, которые хорошо известны в данной области техники. Такие носители позволяют получать соединения в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, эмульсий, липофильных и гидрофильных суспензий, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и тому подобного для перорального употребления нуждающимся в лечении пациентом. Фармацевтические композиции для перорального применения могут быть получены путем смешивания соединений с твердым наполнителем, не обязательно с перемалыванием полученной смеси, и получения из этой смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, если это является желательным, для получения сердцевины таблеток или драже. Подходящие наполнители представляют собой, в частности, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннитол или сорбитол, препараты целлюлозы, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и/или поливинилпирролидон (PVP). Если это желательно, могут быть добавлены дезинтегрирующие агенты, такие как поперечно-сшитый поливинилпирролидон, агар, или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.

Фармацевтические композиции, которые могут применяться перорально, включают сделанные из желатина твердые капсулы из двух частей, а также запечатанные капсулы, сделанные из желатина и пластификатора, такого как глицерол или сорбитол. Составные капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующим агентом, таким как крахмал, и/или смазывающими агентами, такими как тальк или стеарат магния, и, не обязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы. Все композиции для перорального введения должны находиться в лекарственной форме (дозировке?), пригодной для такого введения.

Ядро драже обеспечивается соответствующим покрытием. Для этой цели могут применяться концентрированные растворы сахара, которые не обязательно могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, глазирующие растворы и пригодные органические растворители или смеси растворителей. К покрытию таблеток или драже могут быть добавлены красящие вещества или пигменты для идентификации или характеристики разных комбинаций и доз активных соединений.

Соединения могут быть приготовлены для парентерального введения путем инъекции, например путем болюсной инъекции или непрерывного вливания. Для инъекции комбинация M ₁R-селективного антагониста и антидепрессанта может быть приготовлена в виде композиции путем ее разведения, суспендирования или эмульгирования в водном или неводном растворителе, таком как растительное масло и другие подобные масла, синтетические глицериды алифатических кислот, сложные эфиры высших алифатических кислот или пропиленгликоль; и если это желательно, с обычными добавками, такими как солюбилизирующие агенты, изотонические агенты, суспендирующие агенты, эмульгаторы, стабилизаторы и консерванты. Предпочтительно комбинация настоящего изобретения может быть приготовлена в виде водного раствора, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хенкса, раствор Рингера или забуференный физиологический раствор. Композиции для инъекций могут предоставляться в форме для одноразового применения, например в ампулах, или в емкостях на много доз с добавлением консерванта. Композиции могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать необходимые агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты.

Фармацевтические композиции для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. Кроме того, суспензии активных соединений могут быть приготовлены в виде подходящих для инъекций масляных суспензий. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные нелетучие масла, такие как кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат, или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, сорбитол или декстран. Не обязательно суспензия также может содержать пригодные стабилизаторы или агенты, которые увеличивают растворимость соединений, что обеспечивает получение высококонцентрированных растворов. Альтернативно этому активный ингредиент может находиться в виде порошка для смешивания с подходящим носителем, например стерильной свободной от пирогенов водой, перед применением.

Системное введение также может осуществляться трансмукозально или трансдермально. Для трансмукозального или трансдермального введения в композиции применяется подходящее проникающее вещество, необходимое для преодоления соответствующего барьера. Для топического введения агенты готовятся в виде мазей, кремов, бальзамов, пудр и гелей. В одном воплощении агентом для трансдермальной доставки может быть ДМСО. Системы для трансдермальной доставки могут включать, например, пластыри. Для трансмукозального введения в композиции применяется подходящее проникающее вещество, необходимое для преодоления соответствующего барьера. Такие проникающие агенты широко известны в данной области техники. Примеры композиций для трансдермальной доставки, которые могут найти применение в настоящем изобретении, включают таковые, которые описаны в Патентах США № 6,589,549; 6,544,548; 6,517,864; 6,512,010; 6,465,006; 6,379,696; 6,312,717 и 6,310,177, каждый из которых включается в настоящее изобретение путем отсылки.

Для буккального введения композиции могут применяться в виде таблеток или лепешек, которые готовятся стандартными способами.

В дополнение к композициям, описанным ранее, комбинация M₁R-селективного антагониста и антидепрессанта настоящего изобретения может быть также приготовлена в виде депонированного препарата. Такие длительно действующие композиции могут вводиться путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, например, соединения могут быть смешаны с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле), или с ионообменными смолами, или в виде труднорастворимых производных, например труднорастворимой соли.

Фармацевтические композиции также могут включать подходящие носители или наполнители в виде твердой или гелевой фазы. Примеры таких носителей или наполнителей включают, но ими не ограничиваются, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.

4. Готовые наборы

Фармацевтические композиции настоящего изобретения также могут предоставляться в виде готовых наборов. В определенных воплощениях готовый набор настоящего изобретения включает один или более M₁R-селективный антагонист и один или более антидепрессант в виде отдельных композиций. В определенных воплощениях готовые наборы включают один или более M₁R-селективный антагонист и один или более антидепрессант в одной и той же композиции. В определенных воплощениях готовые наборы предоставляют один или более M₁R-селективный антагонист и один или более антидепрессант независимо в виде однородной дозировочной композиции в течение всего курса лечения. В определенных воплощениях готовые наборы предоставляют один или более M₁R-селективный антагонист и один или более антидепрессант независимо в виде изменяющихся дозировок в течение курса лечения, либо уменьшающихся, либо увеличивающихся, но обычно увеличивающихся до эффективного уровня дозировки в соответствии с потребностями индивидуума.

В одном воплощении готовые наборы включают одну или более фармацевтическую композицию, включающую один или более M₁R-селективный антагонист, выбираемый из группы, состоящей из телензепина и пирензепина.

В определенных воплощениях готовые наборы включают один или более антидепрессант, выбираемый из группы, состоящей из селективного ингибитора обратного захвата серотонина (SSRI), селективного ингибитора обратного захвата серотонина-норадреналина (SNRI), ингибитора обратного захвата норадреналина, ингибитора обратного захвата дофамина, ингибитора обратного захвата норадреналина-дофамина (NDRI), ингибитора обратного захвата серотонина-норадреналина-дофамина и их смесей. В одном воплощении готовые наборы включают одну или более фармацевтическую композицию, включающую один или более антидепрессант, выбираемый из группы, состоящей из венлафаксина (рацемата или оптического изомера), флуоксетина (рацемата или оптического изомера), дулоксетина, пароксетина, циталопрама, эсциталопрама, флувоксамина, S33005, DVS-233 (десвенлафаксина), DVS-233 SR, бупропиона, GW353162, сибутрамина, атомоксетина и сертралина (или его S-энантиомера, Zoloft®).

В одном воплощении готовый набор включает терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и SSRI. В одном воплощении готовый набор включает терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и циталопрама (или эсциталопрама). В одном воплощении готовый набор включает терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и сертралина (или его S-энантиомера, Zoloft®). В одном воплощении готовый набор включает терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и флуоксетина (рацемата или оптического изомера). В одном воплощении готовый набор включает терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и флувоксамина. В одном воплощении готовый набор включает терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и пароксетина.

В одном воплощении готовый набор включает терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и SNRI. В одном воплощении готовый набор включает терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и венлафаксина (рацемата или оптического изомера). В одном воплощении готовый набор включает терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и десвенлафаксина. В одном воплощении готовый набор включает терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и дулоксетина. В одном воплощении готовый набор включает терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и милнаципрана. В одном воплощении готовый набор включает терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и миртазапина.

В одном воплощении готовый набор включает терапевтически эффективные количества телензепина или пирензепина и бупропиона.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Следующие Примеры предназначены для иллюстрации, но не для ограничения рамок настоящего изобретения.

Пример 1

Андидепрессантное действие: Для оценки антидепрессантного действия соединений применялся тест с подвешиванием за хвост. Тест был адаптирован из оригинальной методики, описанной Steru et al. (Steru L et al., Psychopharmacol 85:367-70, 1985; Steru L et al., Prog Neuro-Psychopharmacol & Biol Psychiat 11:659-71, 1987) и более поздней модификации Crowley et al. (Crowley JJ et al., Pharmacol Biochem Beh 78(2):269-74,2004). Самцы CD-I мышей возрастом семь-восемь недель (25-35 граммов) содержались перед тестированием в течение одной недели в стандартных условиях. Мышам (n=8-10 на каждую дозовую группу) вводили внутрибрюшинно (вб) или перорально (по) исследуемое соединение, после чего перед испытанием их возвращали в клетки на определенный период времени (45-60 мин). После этого с помощью липкой ленты мышей подвешивали за хвост к устройству, измеряющему натяжение. В течение следующих 6 минут с помощью компьютера регистрировалась активность, которая классифицировалась как: 1) Неподвижность, 2) Попытки освободиться или 3) Активные попытки освободиться, на основании интенсивности движений, регистрируемых устройством для измерения натяжения. Общая Неподвижность рассчитывалась и выражалась в секундах. В данном исследовании мыши, получавшие только носитель, обычно проводили примерно 30% времени испытания в неподвижном состоянии, тогда как предварительная обработка антидепрессантами достоверно снижала продолжительность этой суммарной неподвижности. Влияние обработки показано в таблице 1 и на фигурах 1-6 как в виде Времени, Проведенного в Неподвижном Состоянии (в секундах ±SEM (стандартная ошибка среднего)), так и % Уменьшения Неподвижности = [1-(Неподвижность при Обработке/Неподвижность с Носителем)]×100%. Подобные надписи в Колонке Дозы в таблице 1 показывают значения, полученные в одном и том же эксперименте (чтобы облегчить сравнение между обработкой индивидуальными соединениями и совместными введениями). Статистический анализ проводили с помощью одностороннего теста ANOVA (анализ вариантов) с последующим тестом множественного сравнения Бонферрони с общей установкой значения альфа 0,05. В таблице 1 звездочки (*) означают достоверное действие по сравнению с мышами, получавшими носитель, тогда как буквы (а или b) означают достоверное действие по сравнению с мышами, получавшими только одно соединение («а» - достоверное отличие от антидепрессанта и «b» - достоверное отличие от телензепина). В таблице 1 один символ означает р<0,05, два символа означают р<0,01 и три символа означают р<0,001. На соответствующих фигурах символы для обозначения статистической достоверности могут быть другими.

Таблица 1
Соединение	Доза (мг/кг)	Носитель Время неподвижности (сек)	Обработка Время неподвижности (сек)	Уменьшение времени неподвижности	p-значения
	5 (в.б.) a	115±16	80±14	30%	н.д.
	5 (в.б.) b	114±19	90±18	21%	н.д.
	5 (в.б) d	125±14	159±23	-27%	н.д.
	10 (в.б.) c	97±20	64±15	34%	н.д.
Телензепин	25 (в.б.)d	125±14	84±07	33%	*
	50 (в.б.) d	125±14	61±11	51%	***
	60 (п.о.) e	130±21	71±15	45%	*
	80 (п.о.) e	130±21	82±18	37%	*
	100 (п.о.) e	130±21	59±10	55%	**
	5 (в.б.) f	123±20	137±15	-11%	н.д.
Пирензепин	25 (в.б)f	123±20	90±17	27%	н.д.
	50 (в.б.) f	123±20	76±12	38%	*
	4 (в.б.) c	97±20	97±11	0%	н.д.
Флуоксетин	4 (в.б)g	146±18	81±16	45%	**
	20 (в.б.) g	146±18	82±16	45%	**
	40 (в.б.) g	146±18	53±14	64%	***
	1 (в.б.) a	115±16	87±14	24%	н.д.
	5 (в.б.) h	121±17	63±08	48%	**
Сертралин	20 (в.б.)h	121±17	50±16	59%	**
	40 (в.б.) h	121±17	44±15	64%	***
	3 (в.б.) i	112±15	103±21	8%	н.д.
	10 (в.б.) i	112±15	116±20	-4%	н.д.
Венлафаксин	10 (в.б.)b	114±19	103±15	10%	н.д.
	30 (в.б.) i	112±15	31±09	72%	***
Телензепин + Флуоксетин	10+4c (в.б.)	97±20	45±09	54%	**
Телензепин + Сертралин	5+1a (в.б.)	115±16	66±12	43%	***
Телензепин + Венлафаксин	5+10 b (в.б.)	114±19	29±09	75%	**, aa, b

Комментарии к действию соединений

Как показано в таблице 1, системное введение одного пирензепина в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно (фигура 1) или одного телензепина в дозе 25 мг/кг внутрибрюшинно (фигура 2) или 60 мг/кг перорально (фигура 3) обеспечивает достоверное снижение неподвижности.

Когда телензепин вводился совместно с антидепрессантом, все три проверенные комбинации показали, что субактивные дозы каждого из соединений могут комбинироваться и обеспечивать достоверные эффекты, которые обычно считают синергичными. Комбинация телензепин + венлафаксин продемонстрировала самую высокую эффективность среди всех проверенных комбинаций. Совместное введение телензепина и венлафаксина обеспечило достоверное (р<0,01) снижение неподвижности на 75%, что значительно отличается от снижения на 31%, которого можно было ожидать при простой аддитивности (фигура 5). Подобно этому, совместное введение 10 мг/кг телензепина + 4 мг/кг флуоксетина обеспечило достоверное (р<0,01) снижение неподвижности на 54%, что выше эффекта, который ожидался от вклада каждого из индивидуальных соединений (фигура 6). Совместное введение телензепина и сертралина обеспечило достоверное снижение неподвижности на 43% (фигура 4).

Комбинации селективных M ₁R-антагонистов и антидепрессантов показали, что «эффективная доза» соединения-антидепрессанта может быть резко снижена путем совместного введения с M₁R-антагонистами (например, с телензепином). Доза венлафаксина может быть снижена в 3 раза (до 10 мг/кг) и при этом все еще сохранит эффективность при совместном введении с 5 мг/кг телензепина. Сравните снижение неподвижности на 72% при введении одного венлафаксина в дозе 30 мг/кг со снижением неподвижности на 75% при совместном введении 10 мг/кг венлафаксина и 5 мг/кг телензепина. Подобным образом доза сертралина может быть снижена в 5 раз (до 1 мг/кг) и при этом все еще сохранит эффективность при совместном введении с 5 мг/кг TZP. Сравните снижение неподвижности на 48% при введении одного сертралина в дозе 5 мг/кг со снижением неподвижности на 43% при совместном введении 1 мг/кг сертралина и 5 мг/кг телензепина. Установлено, что эффективная доза флуоксетина может быть снижена примерно в 7 раз (до 4 мг/кг) при совместном введении с 10 мг/кг TZP.

Необходимо понимать, что описанные здесь Примеры и воплощения выполняют исключительно иллюстративную функцию и что специалист в данной области техники может внести многочисленные модификации и изменения, которые будут находиться в духе и рамках настоящего изобретения и в пределах прилагаемой Формулы изобретения. Все процитированные здесь публикации, патенты и заявки на патенты включены в настоящее изобретение во всей своей полноте для любых целей.