полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний, вызванных грибками и/или дрожжами

Классы МПК:C07D409/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
A61K31/4178  не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например пилокарпин, нитрофурантоин
A61P31/00 Противоинфекционные средства, те антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства
A01N43/50 1,3-диазолы; гидрированные 1,3-диазолы
A01P3/00 Фунгициды
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Феррер Интернасионал С.А. (ES)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-12-09
публикация патента:

Изобретение относится к кристаллической полиморфной модификации фармацевтически приемлемой соли оптически активного противогрибкового соединения имидазола формулы (III), способам ее получения, фармацевтическим и сельскохозяйственным композициям, содержащим указанную полиморфную модификацию, ее использованию при лечении или профилактике кожных инфекций или инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками или дрожжами у людей или домашних животных, и ее использованию в лечении или профилактике заболеваний сельскохозяйственных культур, вызванных такими возбудителями инфекций. 8 н. и 2 з.п. ф-лы, 5 ил., 7 табл., 6 пр.

полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280

Рисунки к патенту РФ 2477280

полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к противогрибковым средствам, в частности к соединениям имидазола. Более конкретно, изобретение относится к кристаллической полиморфной модификации фармацевтически приемлемой соли оптически активного противогрибкового соединения имидазола, фармацевтическим и сельскохозяйственным композициям, содержащим указанную полиморфную модификацию, их использованию при лечении или профилактике кожных инфекций или инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками или дрожжами у людей или домашних животных и их использованию при лечении или профилактике заболеваний сельскохозяйственных культур, вызываемых такими инфекционными возбудителями.

Уровень техники

EP 151477 B1 раскрывает соединения имидазола общей формулы (I):

полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280

где R1 и R2 имеют описанные там же значения, так же как фармацевтические композиции, содержащие их и их использование для лечения микозов у людей и животных или для борьбы с заболеваниями сельскохозяйственных культур. Соединение (I) - в частности, когда [A]=СН, R1 =H, R2=7-Cl и группа СН2 соединены в бензо[b]тиофенное кольцо в 3 положении - известно как сертаконазол и широко используется в терапии как противогрибковое средство, предпочтительно в форме соли мононитрата.

В свою очередь, EP 1474422 В1 раскрывает R-энантиомер сертаконазола, то есть R-(-)-1-[2-(7-хлорбензо[b]тиофен-3-ил-метокси)-2-(2,4-дихлорфенил-этил]-1H-имидазол, формулы II (арасертаконазол):

полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280

и его предпочтительная соль, которая является мононитратом, формулы III (мононитрат арасертаконазола):

полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280

так же как его фармацевтические и сельскохозяйственные композиции и его использование в изготовлении фармацевтических композиций для лечения инфекций, вызванных грибками и дрожжами у людей и животными или сельскохозяйственными композициями для лечения заболеваний сельскохозяйственных культур, вызванных такими микроорганизмами. Мононитрат арасертаконазола (III), необязательно смешанный с фармацевтически приемлемыми носителями, может назначаться людям или животным орально в форме таблеток, капсул, таблеток, покрытых оболочкой, сиропов, растворов, порошков, гранул, эмульсий, ротовых гелей, ротовых паст, щечноглоточных растворов, щечноглоточных суспензий, щечноглоточных гелей, щечноглоточных паст и т.д., инъекционно, ректально и влагалищно-внутриматочным путем в форме овули, влагалищной таблетки, влагалищной капсулы, пропитанного лекарством влагалищного тампона, мази, крема, геля, пены, раствора, эмульсии, суспензии, маточного кольца, лосьона и т.д., в суточных дозах в пределах от 50 до 400 мг; и местным путем в форме крема, лосьона, пасты, суспензии, мази, эмульсии, раствора, пены, шампуня, порошка, геля и т.д., в концентрациях в пределах от 0,05 до 3%. Также соединение изобретения может быть необязательно применяться в смеси с разбавителем или носителем против заболеваний сельскохозяйственных культур смачиванием, разбрызгиванием, распылением, присыпанием или в форме порошка, крема, пасты и т.д. в количестве 0,05-10 кг на гектар почвы.

EP 1474422 B1 раскрывает соединение (III), полученное в Примере 4 с пиком ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) при 116,87°C. В ходе наших настоящих исследований было установлено, что присутствовала опечатка в вышеупомянутом пике ДСК, который должен быть исправлен как 171,6°C.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к полиморфной модификации II мононитрата арасертаконазола (III), так же как и способам для его изготовления, его использования в фармацевтике и сельском хозяйстве и фармацевтических и сельскохозяйственных композициях, включающих новые полиморфные модификации.

Полиморфная модификация II мононитрата арасертаконазола (III) составляет главный объект настоящего изобретения. Полиморфная модификация II, в отличие от полиморфной модификации I, обладает неожиданным свойством - его плотность намного ниже, чем плотность полиморфной модификации I. Фактически полиморфная модификация II показывает объемную плотность 0,39 г/мл и плотность прессовки 0,53 г/мл по сравнению с полиморфной модификацией I, чья объемная плотность составляет 0,78 г/мл и плотность прессовки составляет 1,08 г/мл.

Низкая плотность новой полиморфной модификации дает важные преимущества и в способах изготовления фармацевтических композиций в промышленных масштабах, и в присущих природе определенных типах фармацевтических композиций для местного применения, как в случае пены, аэрозолей и твердых порошков. Преимущества полиморфной модификации II мононитрата арасертаконазола (III) описаны далее.

Основные преимущества в способах изготовления фармацевтических композиций

Низкая плотность может помочь растворению или диспергированию активного ингредиента более быстро и поэтому может представлять интерес в некоторых стадиях изготовления фармацевтических композиций в промышленных масштабах. Кроме того, неожиданно, полиморфная модификация II более устойчива при высокой температуре, таким образом полиморфная модификация II предпочтительна в тех случаях, когда необходимо проводить стадии изготовления при высоких температурах (выше чем 80°C).

Преимущества некоторых видов фармацевтических композиций для местного применения

Пена

Пена обладает более низкой объемной плотностью, чем крем, поскольку включает воздух. Основной принцип изготовления фармацевтических композиций рекомендует приблизить плотности и размеры различных частиц в суспензии или твердой эмульсии для того, чтобы минимизировать эффекты выпадения в течение долгого времени и, таким образом, увеличить стабильность конечной фармацевтической композиции.

Аэрозоли и спреи

Низкая объемная плотность аэрозолей обычно включает низко энергетическую фрагментацию твердых тел, таким образом способствуя размолу на меньшие частицы, которые должны быть измельчены или распылены.

Твердый порошок

Большая область лечения доступна при использовании менее плотного активного ингредиента.

Таким образом, в первом воплощении, настоящее изобретение обеспечивает новую полиморфную модификацию II мононитрата арасертаконазола (III), охарактеризованную следующими характеристиками: температурой плавления в пределах диапазона 170-172°С; следующими кристаллографическими характеристиками:

Длина волны (Å) 0,71069
Кристаллическая система, пространственная группа Призматическая, Р212121
Постоянные кристаллической решетки
A (Å)9,3550(10)
B (Å) 9,5010(10)
C (Å) 25,3810(10)
Объем (Å3) 2255,9(3)
Z, Плотность (рассчитанная) 4, 1,474 мг/м3
µ (мм-1) 0,531
F(000) 1024
Размер кристалла (мм) 0,1×0,2×0,2
полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 Диапазон 1,60-25,00 градусов
Диапазоны индекса 0полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 hполиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 11, 0полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 kполиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 10, 0полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 lполиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 30
Отражения, собранные / Независимые отражения 5610/1976 [R(инт)=0,10]
Целостность при 2полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 85,5%
Данные/параметры 1976/283
Критерий соответствия F20,912
Финальные R индексы [I>2sigma(I)] R1=0,048, wR2=0,104
Индексы R (все данные) R1=0,141, wR2=0,136
Абсолютный параметр структуры -0,11(16)
Наибольшее различие пика и ямы 0,241 и -0,136 е.A-3

и следующими пиками интенсивности дифракции рентгеновских лучей на порошке и пространственного распределения:

hk lD Ih kl dI hk ld I
0 1 18,8980 740 18 3,009327 11 112,1804 22
1 0 18,7777 401 30 2,999830 13 82,1797 20
0 1 27,6057 2802 16 2,979245 12 102,1772 11
1 1 06,6660 141 31 2,97909 22 92,1529 10
1 1 16,4473 1830 33 2,966026 04 52,1514 15
0 0 46,3453 852 24 2,950731 33 32,1491 9
0 1 36,3184 403 11 2,9428141 32 72,1166 24
1 0 36,2749 101 32 2,9193106 03 92,1061 18
1 1 25,9014 583 12 2,885241 14 52,0966 18

hk lD Ih kl dI hk ld I
0 1 45,2767 1000 27 2,882210 42 12,0911 26
1 0 45,2513 281 18 2,864710 42 22,0701 42
1 1 35,2360 6360 34 2,833718 10 122,0630 8
0 2 04,7505 412 25 2,786123 13 92,0547 13
0 2 14,6694 162 17 2,74368 31 92,0427 32
2 0 14,6000 661 34 2,712037 42 32,0366 11
1 1 44,5960 2250 35 2,686910 33 52,0355 20
0 1 54,4772 832 26 2,618010 12 112,0262 18
1 0 54,4617 1602 31 2,608619 21 112,0219 36
0 2 24,4490 3823 20 2,606910 11 122,0160 10
1 2 04,2357 211 19 2,597214 32 82,0142 27
0 0 64,2302 893 15 2,558911 24 42,0089 20
0 2 34,1422 3123 22 2,553623 41 62,0009 10
2 1 14,1403 210 010 2,53819 03 101,9806 9
2 0 34,0935 180 36 2,53529 24 51,9545 8
1 1 54,0385 1752 18 2,53089 31 101,9275 10
2 1 23,9843 442 33 2,50499 22 111,8971 17
0 1 63,8644 231 36 2,447010 43 11,8762 15

hk lD Ih kl dI hk ld I
1 0 63,8544 1712 34 2,42368 11 131,8737 12
0 2 43,8028 1070 41 2,364912 34 21,8689 13
1 2 33,7875 453 07 2,36429 03 111,8649 9
2 0 43,7651 3151 29 2,347412 15 21,8424 17
2 1 33,7594 1762 35 2,329926 24 71,8287 10
1 1 63,5717 474 01 2,328910 51 21,8168 9
1 2 43,5229 313 25 2,31908 00 141,8129 31
2 1 43,5002 1281 37 2,311310 51 31,7940 10
2 0 53,4398 343 17 2,294333 22 121,7858 9
0 1 73,3876 10001 41 2,292810 14 91,7834 16
1 0 73,3808 254 11 2,261912 43 51,7641 14
2 2 13,3046 1590 38 2,241414 42 81,7501 9
1 2 53,2522 540 210 2,23869 11 141,7494 17
2 1 53,2344 102 010 2,230814 13 121,7286 20
2 2 23,2237 542 36 2,228910 25 31,7236 9
1 1 73,1852 323 30 2,222026 22 131,6846 10
0 0 83,1726 1623 26 2,219336 51 61,6840 13
0 2 63,1592 773 31 2,213510 01 151,6659 12

hk lD Ih kl dI hk ld I
2 2 33,1010 1194 04 2,194429 35 21,6096 8
0 3 23,0728 393 32 2,188711 16 11,5583 9

где h, k, l - плоскостные индексы, d - межплоскостное расстояние, I - абсолютная интенсивность.

Кроме того, новая полиморфная модификация характеризуется представленным ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) эндотермическим пиком при 171,5°C.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения новой полиморфной модификации, включающий нагревание сольвата мононитрата арасертаконазола с ½ моль ацетона формулы (IV):

полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280

при температуре 81,2°C.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения новой полиморфной модификации, включающей нагревание полиморфной модификации I при 100°C в течение от 2 до 24 часов.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения новой полиморфной модификации, включающий кристаллизацию полиморфной модификации I или сольвата мононитрата арасертаконазола с ½ моль ацетона (IV) в воде.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает использование новой полиморфной модификации для изготовления фармацевтических композиций для лечения или профилактики кожных инфекций или инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками или дрожжами у людей или домашних животных. Этот аспект изобретения также может быть сформулирован как способ лечения или предотвращения кожных инфекций или инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками или дрожжами у людей или домашних животных, включающий назначение указанному человеку или домашнему животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества полиморфной модификации, раскрытой в настоящем изобретении.

Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству полиморфной модификации согласно настоящему изобретению, которого, при применении, достаточно, чтобы предотвратить развитие или облегчить до некоторой степени один или более симптомов инфекции. Термин "терапевтически эффективное количество" также относится к количеству полиморфной модификации настоящего изобретения, которого достаточно для выявления биологической или медицинской реакции клетки, ткани, системы, животного или человека, который разыскивается исследователем, ветеринаром, медицинским сотрудником, доктором или клиническим врачом.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает использование новой полиморфной модификации для изготовления сельскохозяйственных композиций для лечения или профилактики заболеваний сельскохозяйственных культур, вызванных грибками и дрожжами.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие новую полиморфную модификацию и фармацевтически приемлемые носители для лечения или профилактики кожных инфекций или инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками или дрожжами у людей или домашних животных.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает сельскохозяйственные композиции, включающие новую полиморфную модификацию и приемлемые, с точки зрения сельского хозяйства, носители для лечения или профилактики заболеваний сельскохозяйственных культур, вызванных грибками и дрожжами.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 и 2 показывают термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии соединения (III) как полиморфной модификации I и полиморфной модификации II соответственно. Ордината представляет тепловой поток, выраженный в мВт. Абсцисса показывает температуру, выраженную в °C.

На Фиг.3 показаны кривые дифракции рентгеновских лучей на порошке соединения (III) как полиморфной модификации I, полиморфной модификации II и сольвата с ½ моль ацетона (IV). Интенсивность, на ординате, выражена в герцах. Абсцисса соответствует 2полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 ° углу.

На Фиг.4 показан ИК-спектр соединения (III) как полиморфной модификации I, полиморфной модификации II и сольвата с ½ моль ацетона (IV).

На Фиг.5 показана зона, выбранная из ИК-спектра соединения (III) как полиморфной модификации I, полиморфной модификации II и сольвата с ½ моль ацетона (IV).

Осуществление изобретения

Кристаллографические исследования в настоящем изобретении проводились в соответствии со следующими спецификациями.

Инструменты

Микровесы (Mettler, MTS)

Аналитические весы (Mettler, АТ261)

Дифференциальный сканирующий калориметр, ДСК (Mettler, DSC820C)

Калибровка и титрование веществ (Mettler, ME-119422)

- 40 мкл алюминиевый тигель без крепления (Mettler, ME 26763) Термогравиметрический анализатор (Mettler-Toledo, TG50/МТ5, TA-8000)

- 70 мкл Al2O3 тигель с перфорированной крышкой

ИК-Спектрофотометр (Thermo Nicolet, Nexus) оборудованный ДТГС (дейтерированный триглицин сульфат) KBr детектором. Программное обеспечение: Advanced OMNIC CD, v 6.0а для Nexus, вместе со всеми необходимыми принадлежностями, необходимыми для подготовки твердых образцов, которые диспергированы в 13-миллиметровых таблетках KBr.

Микроскоп (Nikon, Eclipse Е-600),

- Линзы: 4×, 10×, 20× и 40×,

- Фильтр и анализатор поляризованного света,

- Видеокамера (Sony, SSC-C370P),

- Программное обеспечение для Windows (Linkam, LinkSys-310RTVMS), программное обеспечение для оперативной видеооцифровки с калиброванными линзами.

Экспериментальные условия

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

- Пробоподготовка

Приблизительно 3 мг тестируемых веществ были осторожно взвешены в 40 мл-тигеле из алюминия. Крышка была перфорирована и герметично запечатана, тигель был закупорен, и крышка была выровнена. Затем тигель был помещен в печь, и эксперимент начался.

- Получение и накопление данных и технологии производства

Образцы были нагреты при температуре от 30 до 200°C со скоростью 10°C/мин под потоком азота, скорость потока составляла 80 мл/мин.

- Термогравиметрия (ТГ)

- Пробоподготовка

Необходимое количество было осторожно взвешено для заполнения s части 70-мкл тигеля из Al2O3 с перфорированной крышкой, который был герметично запечатан. Затем тигель был помещен в печь, и эксперимент начался.

- Получение и накопление данных и технологии производства

Образцы были нагреты при температуре от 30 до 120°C со скоростью 5°C/мин под потоком азота, скорость потока составляла 80 мл/мин. Скорость потери массы была вычислена относительно базовой линии построением горизонтальной касательной.

Инфракрасная спектроскопия (ИК)

- Пробоподготовка

Приблизительно 1 мг тестируемого вещества и 200 мг бромистого калия были перемолоты в агатовой ступке. Основание и гомогенизированная смесь были затем штампованы до 13-миллиметрового диаметра под давлением приблизительно 800 мегапаскаль, таким образом давая гомогенную таблетку. Заготовка была извлечена, таблетка была помещена в контейнер для таблеток, используя зажим, и таблетка помещалась в аппарат. Затем проводили измерение спектра.

Получение и накопление данных и технологии производства

Разрешающая способность: 4 см-1

Диапазон спектра (x-частота): от 4000 см-1 до 400 см-1

Лазерный диапазон: 15798.3 см-1

Конечная полиморфная модификация (y): Прозрачность %

Количество накоплений спектра: 32

Количество исторических накоплений: 32

Историческое обнаружение: автоматический способ до каждого спектра и заключительной супрессии.

Аподизация: Happ-Genzel

Фазовая коррекция: Mertz

Базовая коррекция: автоматически

Исследование полиморфизма

Полное наблюдение за спектрами показало, что те же самые функциональные группы присутствуют в обеих полиморфных модификациях, соответствуя той же самой молекуле. Более детализированное сравнение спектров показало минимальные изменения в положении и интенсивности полос трех определенных спектральных областей, которые были выбраны для сравнения поисковым программным обеспечением. Эти три спектральные области были следующие:

Область 1: Диапазон от 3175-3000 см-1

Область 2: Диапазон от 1360-1150 см-1

Область 3: Диапазон от 540-510 см-1

Пример 1. Полиморфная модификация I мононитрата арасертаконазола (III)

Раствор мононитрата арасертаконазола (III), предварительно полученный согласно EP 1474422 B1 (Пример 4) в любом из растворителей, выбранных из гептана, метанола, этанола, толуола, 4-хлортолуола, уксусной кислоты, этилацетата, хлороформа или их комбинации с водой (50:50, об./об.), был верифицирован добавлением воды на образование кристаллического преципитата, главным образом содержащего продукт, согласно тем же самым кристаллографическим характеристикам как у исходного материала; однако полиморфная модификация была получена в чистой форме, только когда использовались смеси этанол/вода и этилацетат/вода (Таблица 1).

Таблица 1
Кристаллические данные и особенности структуры для полиморфной модификации I мононитрата арасертаконазола (III)
Молекулярная формула C20H16Cl3N3O 4S
Молекулярная масса 500,77
Длина волны (Å) 0,71069
Кристаллическая система, пространственная группа Моноклинная, P21
Постоянные кристаллической решетки
A (Å) 9,2710(10)
B (Å) 9,3160(10)
C (Å) 13,3360(10)
полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 (°)= 103,3380(10)
Объем (Е3) 1120,74(19)
Z, плотность (рассчитанная) 2, 1,484 мг/м3
µ (мм-1) 0,534
F(000) 512
Размер кристалла (мм) 0,1×0,1×0,2
полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 диапазон 2,26-31,60 градусов
Диапазоны индекса 0полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 hполиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 13, 0полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 kполиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 12, -19полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 lполиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 19
Отражения, собранные / Независимые отражения 3478/3477 [R(инт)=0,01]
Целостность при 2полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 87,4%
Данные/параметры 3477/353
Критерий соответствия F2 1,103
Конечные R индексы [I>2sigma(I)] R1=0,064, wR2=0,153
R индексы (все данные) R1=0,119, wR2=0,176
Абсолютный параметр структуры -0,02(10)
Коэффициент экстинции 0,010(5)
Наибольшее различие пика и ямы 0,216 и -0,225 е.A-3

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Главный пик был обнаружен при 171,6°C, то есть характерный пик плавления в пределах диапазона 170-172°C, Фиг.1.

Таблица 2
Интенсивности пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке и пространственное распределение для полиморфной модификации I мононитрата арасертаконазола (III)
hk lD Ih kl dI hk ld I
1 0 09,0209 3780 24 2,662113 33 21,9548 24
0 1 17,5677 411 32 2,602630 22 -61,9546 26
1 0 16,7163 210 05 2,595310 23 -51,9540 44
0 0 26,4881 1403 2-1 2,57519 24 -31,9488 29
1 1 06,4806 3072 3-1 2,574238 31 41,9446 13
1 1 -16,2248 572 30 2,557817 40 -51,9380 18
1 0 -25,9591 4853 2-2 2,525451 24 21,9138 13

hk lD Ih kl dI hk ld I
1 1 15,4481 5520 33 2,522624 42 -41,9081 12
0 1 25,3242 1862 0-5 2,514122 10 -71,9045 15
1 1 -25,0199 3073 0-4 2,513237 04 41,8919 9
1 0 24,7713 1720 15 2,50018 23 41,8918 14
2 0 -14,6024 122 3-2 2,493425 13 51,8759 36
2 0 04,5105 7962 31 2,449444 00 71,8538 26
0 2 14,3841 561 24 2,431311 50 -11,8460 9
0 0 34,3254 762 1-5 2,427323 05 11,8443 21
1 0 -34,3068 173 1-4 2,426511 34 01,8413 11
1 1 24,2467 2793 21 2,394230 34 -21,8410 22
2 1 -14,1263 2123 2-3 2,392818 12 61,8386 12
1 2 -14,0698 732 04 2,385632 24 -41,8349 17
2 1 04,0597 2801 33 2,348815 42 21,8319 17
2 0 13,9849 1882 3-3 2,339886 32 41,8288 13
0 1 33,9232 3032 14 2,311122 32 -61,8272 18
1 1 -33,9092 2350 41 2,292413 15 01,8247 21
1 2 13,8276 2310 25 2,267110 01 71,8181 12

hk lD Ih kl dI hk ld I
2 1 -23,8162 2651 3-4 2,263116 51 -21,8165 9
0 2 23,7838 7724 1-1 2,245618 43 -31,8064 10
1 2 -23,6699 1771 4-1 2,243726 41 31,7993 10
2 1 13,6638 1360 34 2,243216 42 -51,7893 12
1 0 33,5907 10003 03 2,238820 34 11,7882 10
2 0 -33,5589 614 1-2 2,234129 34 -31,7876 9
2 0 23,3581 1374 0-3 2,220819 51 -31,7873 25
1 1 33,3504 3791 41 2,200513 03 61,7747 30
1 2 23,3330 620 42 2,192037 51 01,7713 27
1 0 -43,3051 4793 3-1 2,190521 30 -71,7710 10
2 2 -13,2739 1273 13 2,176877 23 -61,7696 20
0 0 43,2441 3073 1-5 2,174632 21 61,7629 22
0 2 33,1696 310 06 2,16278 31 -71,7399 13
1 2 -33,1622 151 1-6 2,161945 22 -71,7380 9
2 1 23,1592 1294 1-3 2,160214 04 51,7334 10
1 1 -43,1149 1913 3-2 2,159722 25 -11,7270 18
2 2 -23,1124 2532 3-4 2,149911 25 01,7221 9

hk lD Ih kl dI hk ld I
3 0 -13,0903 604 01 2,140225 52 -21,7210 10
0 1 43,0636 1110 16 2,106717 23 51,7131 10
0 3 13,0201 761 34 2,099910 05 31,7112 17
3 0 03,0070 491 42 2,093021 11 71,7090 18
3 0 -23,0055 444 0-4 2,091612 24 -51,7085 10
2 0 -42,9795 204 11 2,085928 34 -41,7083 12
1 3 02,9362 592 4-1 2,078110 10 -81,6647 12
3 1 -12,9332 403 31 2,075943 32 51,6568 9
1 3 -12,9113 563 3-3 2,074932 41 41,6524 22
3 1 02,8616 124 2-1 2,072221 11 -81,6388 37
3 1 -22,8604 222 40 2,069430 44 -21,6369 8
1 0 42,8505 254 2-2 2,063211 44 01,6201 16
1 2 32,8438 501 4-3 2,048615 51 21,6182 11
2 1 -42,8379 84 1-4 2,040821 44 -31,6072 19
2 2 -32,8279 552 4-2 2,034935 35 -11,5956 18
1 3 12,8186 904 20 2,029841 31 61,5677 14
2 0 32,8144 371 3-5 2,02139 12 -81,5676 9

hk lD Ih kl dI hk ld I
0 3 22,8010 653 23 2,017825 25 31,5536 13
3 0 12,7912 163 2-5 2,016119 06 01,5527 9
3 0 -32,7889 122 41 2,010826 24 51,5405 13
1 3 -22,7539 361 2-6 2,005950 33 51,5396 8
1 1 42,7257 82 15 2,005833 33 -71,5384 9
2 2 22,7240 784 2-3 2,00468 61 -21,5243 8
2 1 32,6941 731 06 2,001122 44 21,5140 12
3 1 12,6737 720 35 1,991423 полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280
31 -32,6717 631 16 1,956423 полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280

Пример 2. Сольватированная форма арасертаконазола мононитрата с ½ моль ацетона (IV)

Осаждение или кристаллизация полиморфной модификации I из мононитрата сертаконазола (III) при температуре ниже 60°C в ацетоне или любой смеси (50:50, об./об.) ацетона с другим растворителем, под высокой температурой испарения, таким как метанол, этанол, толуол, 4-хлортолуол, уксусная кислота, этилацетат, хлороформ, вода, или их бинарная смесь, приводят к сольвату мононитрата арасертаконазола с ½ моль ацетона (IV). Кристаллографические данные полученного продукта представлены в Таблицах 3 и 4.

Таблица 3
Кристаллические данные и особенности структуры для сольватированной формы арасертаконазола мононитрата с ½ моль ацетона (IV)
Молекулярная формула C20H16Cl13N3O 4S·0,5C3H6O
Молекулярная масса 510,67
Длина волны (Å) 0,71069
Кристаллическая система, пространственная группа Моноклинная, Р21
Постоянные кристаллической решетки
А (Å) 15,3710(10)
В (Å) 9,7800(10)
С (Å) 17,5570(10)
полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 (°)= 92,7800(10)
Объем (Å3) 2636,2(4)
Z, плотность (рассчитанная) 4, 1,287 мг/м3
µ (мм-1) 0,534
F(000) 512
Размер кристалла (мм) 0,1×0,1×0,2
полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 диапазон 1,3-28,5 градусов
Диапазоны индекса 0полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 hполиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 18, 0полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 kполиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 12, -22полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 lполиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 21
Отражения, собранные / Независимые отражения 5644/ 5033 [R(инт)=0,03]
Целостность при 2полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 87,4%
Данные/параметры 5033/596
Критерий соответствия F2 1,98
Конечные R индексы [I>2sigma(I)] R1=0,1001, wR2=0,301
Абсолютный параметр структуры -0,02(10)
Наибольшее различие пика и ямы 0,38 и -0,47 е.A-3

Таблица 4
Интенсивности пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке и пространственное распределение для сольватированной формы арасертаконазола мононитрата с ½ моль ацетона (IV)
hk lD IH kl DI hk ld I
1 0 015,3529 1015 00 3,0706109 31 -72,2338 19
0 0 28,7682 2655 0-1 3,049812 02 72,2296 14
0 1 18,5415 341 3-2 3,006617 62 -22,2182 15
1 0 -27,7781 695 01 2,999928 41 62,2138 9
1 1 -17,5402 814 13 2,989134 30 72,2082 9
1 0 27,4597 761 32 2,987216 34 02,2061 17
1 1 17,3903 1503 23 2,981390 61 -42,2002 26

hk lD IH kl DI hk ld I
2 0 -17,1610 92 24 2,965615 52 42,1973 23
2 0 16,9102 403 0-5 2,960818 70 02,1933 17
0 1 26,5285 6115 0-2 2,942947 00 82,1920 20
1 1 -26,0876 235 10 2,929614 03 62,1762 14
2 1 06,0385 1151 0-6 2,897158 62 22,1725 8
1 1 25,9313 1854 2-2 2,888932 50 -62,1702 22
0 0 35,8454 185 11 2,868118 22 -72,1663 17
2 1 -15,7777 1872 3-2 2,855617 10 82,1555 8
2 1 15,6436 1295 02 2,85519 34 -22,1501 17
2 0 25,6417 1700 25 2,850011 53 22,1479 19
1 0 -35,5532 810 33 2,847212 42 -62,1412 36
1 0 35,3769 543 1-5 2,833813 71 02,1401 22
2 1 -25,0643 1224 1-4 2,83309 01 82,1390 19
0 1 35,0175 92 32 2,822672 43 42,1331 21
3 0 -14,9781 301 2-5 2,822215 11 -82,1323 18
0 2 04,8900 624 22 2,821824 22 72,1168 10
2 1 24,8869 1115 1-2 2,818114 14 42,1082 24
3 0 14,8499 573 2-4 2,798332 70 22,1038 13

hk lD IH kl DI hk ld I
1 1 -34,8290 2061 33 2,787610 71 -22,1021 14
2 0 -34,7633 171 1-6 2,777819 23 62,0741 10
1 1 34,7117 1915 0-3 2,774310 24 -42,0699 15
0 2 14,7103 253 30 2,74959 61 -52,0687 12
1 2 04,6594 2785 12 2,740712 44 02,0621 15
2 0 34,5456 241 16 2,732641 62 -42,0501 17
3 1 04,5344 1963 3-1 2,727220 52 52,0490 14
1 2 -14,5197 254 2-3 2,72539 24 42,0448 12
3 0 -24,5163 1863 15 2,718315 51 62,0228 15
1 2 14,4868 304 14 2,710410 04 52,0057 11
3 1 -14,4364 1023 24 2,708116 72 02,0012 17
3 1 14,3450 702 2-5 2,70688 43 51,9981 13
3 0 24,3294 2603 31 2,705613 14 -51,9960 24
2 1 -34,2824 1112 1-6 2,671023 44 21,9958 15
1 0 -44,2706 2163 3-2 2,643369 50 -71,9889 25
1 0 44,1626 144 23 2,641812 03 71,9864 10
1 2 -24,1398 1480 34 2,616025 62 41,9794 18
2 2 04,1243 1163 32 2,604321 61 51,9792 8

hk lD IH kl DI hk ld I
3 1 -24,1002 305 20 2,600412 63 -21,9783 11
1 2 24,0896 2242 16 2,592320 12 81,9723 9
0 1 44,0005 841 3-4 2,591343 42 -71,9651 8
2 2 13,9916 2295 0-4 2,574416 53 41,9635 16
3 1 23,9588 8955 13 2,571839 44 -31,9608 16
3 0 -33,9465 351 34 2,566623 71 -41,9601 14
1 1 -43,9138 3273 2-5 2,532749 34 41,9544 52
2 0 -43,8891 164 2-4 2,532128 40 -81,9445 9
4 0 03,8382 445 2-2 2,521516 62 -51,9424 9
1 1 43,8301 1102 3-4 2,49848 44 31,9290 13
4 0 -13,7880 2861 0-7 2,491819 24 51,9275 8
2 2 -23,7701 1956 0-2 2,48908 43 -61,9231 23
0 2 33,7507 176 10 2,475511 80 01,9191 9
2 2 23,6951 656 1-1 2,467311 54 01,9127 10
1 2 -33,6699 305 22 2,465639 01 91,9109 14
3 1 -33,6598 1183 33 2,46349 05 21,9091 11
1 2 33,6177 1512 34 2,454610 15 -21,8969 18
2 1 -43,6138 981 07 2,453611 32 -81,8916 11

hk lD IH kl DI hk ld I
4 0 -23,5805 10004 15 2,44838 81 01,8832 11
4 1 03,5729 1724 24 2,44349 54 -21,8806 12
3 2 03,5355 2496 11 2,435416 71 -51,8666 13
4 1 -13,5323 1726 02 2,424914 51 71,8619 10
3 1 33,5105 220 41 2,421616 81 -21,8595 15
0 0 53,5073 271 40 2,414613 80 21,8560 11
3 2 -13,4885 122 2-6 2,414511 53 51,8555 9
2 1 43,4850 266 1-2 2,41219 05 31,8549 17
4 1 13,4705 434 3-2 2,410512 80 -31,8501 14
1 0 -53,4558 103 16 2,409928 25 21,8481 9
4 0 23,4551 1931 4-1 2,394534 61 61,8467 20
3 2 13,4435 651 41 2,38958 41 81,8319 15
3 0 -43,4122 570 35 2,387824 81 21,8235 10
2 2 -33,4121 125 14 2,385326 03 81,8191 15
4 1 -23,3622 1344 0-6 2,381612 81 -31,8179 13
2 2 33,3293 662 26 2,355920 73 -11,8176 16
3 2 -23,3177 582 07 2,348236 35 -21,7949 12
0 1 53,3014 361 35 2,347717 43 -71,7925 10

hk lD IH kl DI hk ld I
0 2 43,2643 1912 40 2,329723 81 31,7681 11
1 1 -53,2583 131 42 2,323429 64 01,7677 9
4 1 23,2578 976 1-3 2,318924 81 -41,7610 15
3 0 43,2524 92 4-1 2,31388 45 01,7427 12
3 2 23,2415 306 03 2,303413 25 41,7323 11
3 1 -43,2217 93 34 2,302512 63 51,7177 10
0 3 13,2051 265 1-5 2,301423 45 21,7022 9
1 1 53,1978 533 0-7 2,294432 64 31,6766 11
1 3 03,1889 673 2-6 2,290713 25 -51,6759 13
1 2 43,1697 724 06 2,272818 13 -91,6702 12
1 3 -13,1430 276 20 2,267212 91 11,6653 11
4 0 33,1393 216 2-1 2,26098 34 71,6388 9
2 0 53,1332 792 4-2 2,259818 90 -41,6165 12
1 3 13,1319 442 35 2,259018 92 01,6107 8
4 1 -33,1117 316 0-4 2,258112 25 -61,5991 9
3 1 43,0862 180 43 2,25568 91 41,5447 9
2 1 -53,0844 582 42 2,24349 54 -71,5429 11
3 2 -33,0711 751 4-3 2,23779 полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280

Сушка продукта при температуре полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 80°C приводит к полиморфной модификации I, тогда как при температуре >80°C также получается полиморфная модификация II, его доля зависит от времени сушки.

Пример 3. Полиморфная модификация II мононитрата арасертаконазола (III)

Полиморфная модификация II была получена нагреванием сольватированной формы с ½ моль ацетона (IV) при 81,2°C. Это значение соответствует температуре начала дифференциального термического анализа (ДТА) и термогравиметрии (ТГ). Полиморфная модификация II была также получена нагреванием полиморфной модификации I при 100°C в течение от 2 до 24 часов. ДТА, ТГ или дифракция рентгеновских лучей на порошке (ДРЛ) показали указанное превращение. Точно так же полиморфная модификация II в чистой форме была получена кристаллизацией полиморфной модификации I или сольватированной формы (IV) в воде (Таблицы 5 и 6).

Таблица 5
Кристаллические данные и особенности структуры для полиморфной модификации II мононитрата арасертаконазола (III)
Молекулярная формула C20H16Cl3N3O 4S
Молекулярная масса 500,77
Длина волны (Å) 0,71069
Кристаллическая система, пространственная группа Призматическая, Р212121
Постоянные кристаллической решетки
A (Å) 9,3550(10)
B (Å) 9,5010(10)
C (Å) 25,3810(10)
Объем (E3) 2255,9(3)
Z, плотность (рассчитанная) 4, 1,474 мг/м3
µ (мм-1) 0,531
F(000) 1024
Размер кристалла (мм) 0,1×0,2×0,2
полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 диапазон 1,60-25,00 градусов
Диапазоны индекса 0полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 hполиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 11, 0полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 kполиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 10, 0полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 lполиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 30
Отражения, собранные / Независимые отражения 5610/1976 [R(инт)=0,10]
Целостность при 2полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 85,5%
Данные/параметры 1976/283
Критерий соответствия F2 0,912
Конечные R индексы [I>2sigma(I)] R1=0,048, wR2=0,104
R индексы (все данные) R1=0,141, wR2=0,136
Абсолютный параметр структуры -0,11(16)
Наибольшее различие пика и ямы 0,241 и -0,136 е.A-3

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Только эндотермический пик был зарегистрирован при 171.5°С, то есть характерный пик плавления в пределах диапазона 170-172°С, Фиг.2.

Таблица 6
Интенсивности пика дифракции рентгеновских лучей на порошке и пространственное распределение для полиморфной модификации II мононитрата арасертаконазола (III)
hk ld IH kl dI hk ld I
0 1 18,8980 740 18 3,009327 11 112,1804 22
1 0 18,7777 401 30 2,999830 13 82,1797 20
0 1 27,6057 2802 16 2,979245 12 102,1772 11
1 1 06,6660 141 31 2,97909 22 92,1529 10
1 1 16,4473 1830 33 2,966026 04 52,1514 15
0 0 46,3453 852 24 2,950731 33 32,1491 9
0 1 36,3184 403 11 2,9428141 32 72,1166 24
1 0 36,2749 101 32 2,9193106 03 92,1061 18
1 1 25,9014 583 12 2,885241 14 52,0966 18
0 1 45,2767 1000 27 2,882210 42 12,0911 26
1 0 45,2513 281 18 2,864710 42 22,0701 42
1 1 35,2360 6360 34 2,833718 10 122,0630 8
0 2 04,7505 412 25 2,786123 13 92,0547 13

hk ld IH kl dI hk ld I
0 2 14,6694 162 17 2,74368 31 92,0427 32
2 0 14,6000 661 34 2,712037 42 32,0366 11
1 1 44,5960 2250 35 2,686910 33 52,0355 20
0 1 54,4772 832 26 2,618010 12 112,0262 18
1 0 54,4617 1602 31 2,608619 21 112,0219 36
0 2 24,4490 3823 20 2,606910 11 122,0160 10
1 2 04,2357 211 19 2,597214 32 82,0142 27
0 0 64,2302 893 15 2,558911 24 42,0089 20
0 2 34,1422 3123 22 2,553623 41 62,0009 10
2 1 14,1403 210 010 2,53819 03 101,9806 9
2 0 34,0935 180 36 2,53529 24 51,9545 8
1 1 54,0385 1752 18 2,53089 31 101,9275 10
2 1 23,9843 442 33 2,50499 22 111,8971 17
0 1 63,8644 231 36 2,447010 43 11,8762 15
1 0 63,8544 1712 34 2,42368 11 131,8737 12
0 2 43,8028 1070 41 2,364912 34 21,8689 13
1 2 33,7875 453 07 2,36429 03 111,8649 9
2 0 43,7651 3151 29 2,347412 15 21,8424 17

hk ld IH kl dI hk ld I
2 1 33,7594 1762 35 2,329926 24 71,8287 10
1 1 63,5717 474 01 2,328910 51 21,8168 9
1 2 43,5229 313 25 2,31908 00 141,8129 31
2 1 43,5002 1281 37 2,311310 51 31,7940 10
2 0 53,4398 343 17 2,294333 22 121,7858 9
0 1 73,3876 10001 41 2,292810 14 91,7834 16
1 0 73,3808 254 11 2,261912 43 51,7641 14
2 2 13,3046 1590 38 2,241414 42 81,7501 9
1 2 53,2522 540 210 2,23869 11 141,7494 17
2 1 53,2344 102 010 2,230814 13 121,7286 20
2 2 23,2237 542 36 2,228910 25 31,7236 9
1 1 73,1852 323 30 2,222026 22 131,6846 10
0 0 83,1726 1623 26 2,219336 51 61,6840 13
0 2 63,1592 773 31 2,213510 01 151,6659 12
2 2 33,1010 1194 04 2,194429 35 21,6096 8
0 3 23,0728 393 32 2,188711 16 11,5583 9

Стабильность

Полиморфная модификация II была устойчива к влажности и при температуре ниже 150°C. Полиморфная модификация II оставалась устойчивой в ходе 1-месячного теста при температуре окружающей среды или влажности и после 1 дня при 25°C/80% относительной влажности (ОВ). Никакого перехода от полиморфной модификации II до полиморфной модификации I не наблюдалось во время указанного 1-месячного теста. Начало температуры эндотермического пика наблюдалось при 164,6°C, но первая зарегистрированная потеря массы началась при 176°C по данным анализа ДТА. Полиморфная модификация II, помещенная в печь при 150°C, начинала разлагаться через 2 часа.

Пример 4. Определение объемной плотности и плотности прессовки

Определение объемной плотности и плотности прессовки было выполнено с помощью объемометра Stampf STAV 2003, оборудованного стеклянной мерной колбой на 100 мл.

Процедура

Колбу заполняют до объема между 50 и 100 мл тестируемым образцом, регистрируют объем, занятый образцом перед тестом (мл), выполняют 2500 ударов объемометром, регистрируют объем, занятый после теста (мл), и взвешивают количество проанализированного образца (г).

Вычисление

- Объемная плотность (г/мл)=вес/начальный объем

- Плотность прессовки (г/мл)=вес/конечный объем

Результаты

Таблица 7
Объемная плотность и плотность прессовки полиморфной модификации I и полиморфной модификации II мононитрата арасертаконазола (III)
полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 Полиморфная модификация IПолиморфная модификация II
Объемная плотность (г/мл) 0,780,39
Плотность прессовки (г/мл)1,08 0,53

Пример 5. 1%-ная фармацевтическая композиция в форме крема (100 г)

Полиморфная модификация II полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280
мононитрата арасертаконазола (III) 1,00 г
Пальмитиновой и стеариновой кислоты моно- полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280
и диглицерид6,00 г
Цетостеариловый спирт с 20 моль этиленоксида 1,00 г
Сложный эфир децила олеиновой кислоты 5,00 г
Моноэтаноламин ундециленовой кислоты 2,00 г
Карбомер 1,00 г
Триэтаноламин0,60 г
Метилпарабен 0,15 г
Пропилпарабен0,05 г
Дистиллированная вода, необходимая до 100,00 г

Пример 6. 1%-ная фармацевтическая композиция в форме геля (100 г)

Полиморфная модификация II полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280
мононитрата арасертаконазола (III) 1,00 г
Пропиленгликоль 10,00 г
Карбомер 1,00 г
Твин 200,10 г
Феноксиэтанол 0,35 г
ЭДТА, двунатриевый 0,15 г
Лимонная кислота0,25 г
1 н. гидроокись натрия1,50 г
Триэтаноламин 1,55 г
Дистиллированная вода, необходимая до 100,00 г

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Полиморфная модификация II противогрибкового соединения формулы (III):

полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280

характеризующаяся диапазоном температуры плавления 170-172°С, следующими кристаллографическими характеристиками:

Длина волны (полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 )0,71069
Кристаллическая система, пространственная группа Призматическая, P212121
Постоянные кристаллической решетки
А (полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 )9,3550(10)
В (полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 )9,5010(10)
С (полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 )25,3810(10)
Объем (полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 3) 2255,9(3)
Z, Плотность (рассчитанная) 4, 1,474 мг/м3
µ (мм-1) 0,531
F(000) 1024
Размер кристалла (мм) 0,1×0,2×0,2
полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 Диапазон 1,60-25,00 градусов
Диапазоны индекса 0полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 hполиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 11,0полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 kполиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 10, 0полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 1полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 30
Отражения собранные / Независимые отражения 5610/1976 [R(int)=0,10]
Целостность при 2полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280 85,5%
Данные/параметры 1976/283
Критерий соответствия F20,912
Финальные R индексы [I>2sigma(I)] R1=0,048, wR2=0,104
Индексы R (все данные) R1=0,141, wR2=0,136
Абсолютный параметр структуры -0,11(16)
Наибольшее различие пика и ямы 0,241 и -0,136 e.A-3


и следующими интенсивностями пика дифракции рентгеновских лучей на порошке и пространственным распределением:

h k lD I h k ld I h k lI I
0 1 1 8,8980 74 0 1 83,0093 27 1 1 112,1804 22
1 0 18,7777 40 1 3 02,9998 30 1 3 82,1797 20
0 1 27,6057 280 2 1 62,9792 45 1 2 102,1772 11
полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280
h k lD I h k l d Ih k l dI
1 1 0 6,666014 1 3 1 2,9790 92 2 9 2,152910
1 1 1 6,4473183 0 3 3 2,9660 260 4 5 2,151415
0 0 4 6,345385 2 2 4 2,9507 313 3 3 2,14919
0 1 3 6,318440 3 1 1 2,9428 1413 2 7 2,116624
1 0 3 6,274910 1 3 2 2,9193 1060 3 9 2,106118
1 1 2 5,901458 3 1 2 2,8852 411 4 5 2,096618
0 1 4 5,2767100 0 2 7 2,8822 104 2 1 2,091126
1 0 4 5,251328 1 1 8 2,8647 104 2 2 2,070142
1 1 3 5,2360636 0 3 4 2,8337 181 0 12 2,06308
0 2 0 4,750541 2 2 5 2,7861 231 3 9 2,054713
0 2 1 4,669416 2 1 7 2,7436 83 1 9 2,042732
2 0 1 4,600066 1 3 4 2,7120 374 2 3 2,036611
1 1 4 4,5960225 0 3 5 2,6869 103 3 5 2,035520
0 1 5 4,477283 2 2 6 2,6180 101 2 11 2,026218
1 0 5 4,4617160 2 3 1 2,6086 192 1 11 2,021936
0 2 2 4,4490382 3 2 0 2,6069 101 1 12 2,016010
1 2 0 4,235721 1 1 9 2,5972 143 2 8 2,014227
0 0 6 4,230289 3 1 5 2,5589 112 4 4 2,008920


h k l D I h k l dI h k l dI
0 2 3 4,1422 312 3 2 2 2,553623 4 1 6 2,000910
2 1 1 4,1403 21 0 0 10 2,53819 0 3 10 1,98069
2 0 3 4,0935 18 0 3 6 2,53529 2 4 5 1,95458
1 1 5 4,0385 175 2 1 8 2,53089 3 1 10 1,927510
2 1 2 3,9843 44 2 3 3 2,50499 2 2 11 1,897117
0 1 6 3,8644 23 1 3 6 2,447010 4 3 1 1,876215
1 0 6 3,8544 171 2 3 4 2,42368 1 1 13 1,873712
0 2 4 3,8028 107 0 4 1 2,364912 3 4 2 1,868913
1 2 3 3,7875 45 3 0 7 2,36429 0 3 11 1,86499
2 0 4 3,7651 315 1 2 9 2,347412 1 5 2 1,842417
2 1 3 3,7594 176 2 3 5 2,329926 2 4 7 1,828710
1 1 6 3,5717 47 4 0 1 2,328910 5 1 2 1,81689
1 2 4 3,5229 31 3 2 5 2,31908 0 0 14 1,812931
2 1 4 3,5002 128 1 3 7 2,311310 5 1 3 1,794010
2 0 5 3,4398 34 3 1 7 2,294333 2 2 12 1,78589
0 1 7 3,3876 1000 1 4 1 2,292810 1 4 9 1,783416
1 0 7 3,3808 25 4 1 1 2,261912 4 3 5 1,764114
2 2 1 3,3046 159 0 3 8 2,241414 4 2 8 1,75019
полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280
h k l D Ih k l d Ih k l d I
1 2 5 3,2522 540 2 10 2,2386 91 1 14 1,7494 17
2 1 5 3,2344 102 0 10 2,2308 141 3 12 1,7286 20
2 2 2 3,2237 542 3 6 2,2289 102 5 3 1,7236 9
1 1 7 3,1852 323 3 0 2,2220 262 2 13 1,6846 10
0 0 8 3,1726 1623 2 6 2,2193 365 1 6 1,6840 13
0 2 6 3,1592 773 3 1 2,2135 100 1 15 1,6659 12
2 2 3 3,1010 1194 0 4 2,1944 293 5 2 1,6096 8
0 3 2 3,0728 393 3 2 2,1887 111 6 1 1,5583 9


где h, k, l - плоскостные индексы; d - межплоскостное расстояние; I - абсолютная интенсивность.

2. Модификация по п.1, характеризующаяся термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), показывающей эндотермический пик при 171,5°С.

3. Модификация по п.1, которая является лечебным или профилактическим средством против кожных инфекций и инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками и/или дрожжами.

4. Способ получения полиморфной модификации по п.1, включающий нагревание сольватированной формы арасертаконазола мононитрата с 1/2 моля ацетона, формулы (IV)

полиморфная модификация ii противогрибкового соединения, способ   ее получения (варианты), фармацевтическая и сельскохозяйственная   композиции на ее основе, способ лечения или профилактики заболеваний,   вызванных грибками и/или дрожжами, патент № 2477280

при температуре 81,2°С.

5. Способ получения полиморфной модификации по п.1, включающий нагревание полиморфной модификации I указанного соединения при 100°С в течение от 2 до 24 ч.

6. Способ получения полиморфной модификации по п.1, включающий кристаллизацию полиморфной модификации I или сольватированной формы арасертаконазола мононитрата с 1/2 моля ацетона (IV) в воде.

7. Применение полиморфной модификации по п.1 при изготовлении фармацевтической композиции для лечения или профилактики кожных инфекций и инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками и/или дрожжами у людей или домашних животных.

8. Применение полиморфной модификации по п.1 для лечения или профилактики заболеваний сельскохозяйственных культур, вызванных грибками и/или дрожжами.

9. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики кожных инфекций и инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками и/или дрожжами у людей или домашних животных, включающая полиморфную модификацию по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

10. Сельскохозяйственная композиция для лечения или профилактики заболеваний сельскохозяйственных культур, вызванных грибками и/или дрожжами, включающая полиморфную модификацию по п.1 и по меньшей мере один приемлемый с точки зрения сельского хозяйства носитель.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2477280

patent-2477280.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D409/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы

Патенты РФ в классе C07D409/12:
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение -  патент 2526253 (20.08.2014)
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2525115 (10.08.2014)
5-фторпиримидиновые производные в качестве фунгицидов -  патент 2522430 (10.07.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
замещенные пирролидин-2-карбоксамиды -  патент 2506257 (10.02.2014)
производные хиназолина, ингибирующие активность egfr -  патент 2505534 (27.01.2014)
производное ацилтиомочевины или его соль, и его применение -  патент 2503664 (10.01.2014)
мостиковые шестичленные циклические соединения -  патент 2503663 (10.01.2014)

Класс A61K31/4178  не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например пилокарпин, нитрофурантоин

Патенты РФ в классе A61K31/4178:
диариловые эфиры -  патент 2528231 (10.09.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
алкил [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-метоксикарбониламино-ацетил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-фенил)-бута-1,3-диинил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил]-карбамат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний -  патент 2518369 (10.06.2014)
фармацевтическая композиция для купирования первичной реакции на облучение и ранней преходящей недееспособности -  патент 2509557 (20.03.2014)
алкил [(s)-1-((s)-2-{5-[4-(4-{2-[(s)-1-((s)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбамат нафталин-1,5-дисульфонат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний -  патент 2507201 (20.02.2014)
системы доставки лекарственных веществ, включающие в себя слабоосновные лекарственные вещества и органические кислоты -  патент 2504362 (20.01.2014)
производные 1,3-дигидроимидазол-2-тиона в качестве ингибиторов дофамин-бета-гидроксилазы -  патент 2501796 (20.12.2013)
фенилимидазольные соединения -  патент 2497811 (10.11.2013)
производные имидазолонов, способ получения и биологические применения -  патент 2491283 (27.08.2013)

Класс A61P31/00 Противоинфекционные средства, те антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства

Патенты РФ в классе A61P31/00:
способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат -  патент 2529487 (27.09.2014)
способ комплексного лечения коров при послеродовом эндометрите -  патент 2528916 (20.09.2014)
способ лечения ран мягких тканей различной этиологии -  патент 2528905 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
диариловые эфиры -  патент 2528231 (10.09.2014)
вакцины на основе солюбилизированных и комбинированных капсулярных полисахаридов -  патент 2528066 (10.09.2014)
штамм бактерий serratia species, являющийся продуцентом внеклеточной рибонуклеазы и дезоксирибонуклеазы, обладающих противовирусной активностью -  патент 2528064 (10.09.2014)
модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2528046 (10.09.2014)
использование альгинатных олигомеров в борьбе с биопленками -  патент 2527894 (10.09.2014)

Класс A01N43/50 1,3-диазолы; гидрированные 1,3-диазолы

Патенты РФ в классе A01N43/50:
сельскохозяйственная или садоводческая фунгицидная композиция и ее применения для борьбы с патогенами растений -  патент 2523285 (20.07.2014)
способ контроля деградации сельскохозяйственного химически активного ингредиента -  патент 2514646 (27.04.2014)
пестицидные композиции -  патент 2513723 (20.04.2014)
агент для контроля болезней растений -  патент 2504954 (27.01.2014)
гетероциклические азотсодержащие или кислородсодержащие соединения с инсектицидной активностью, образованные из диальдегидов, и их получение и применения -  патент 2495023 (10.10.2013)
пестицидная водная суспензионная композиция и способы снижения вязкости и пенообразования указанной композиции -  патент 2493701 (27.09.2013)
синергические фунгицидные комбинации биологически активных веществ и их применение для борьбы с нежелательными фитопатогенными грибами -  патент 2490890 (27.08.2013)
фунгицидная композиция для сельского хозяйства и садоводства и способ предотвращения заболеваний растений -  патент 2484630 (20.06.2013)
гербицидные композиции -  патент 2472343 (20.01.2013)
фторосодержащее сераорганическое соединение и содержащая его пестицидная композиция -  патент 2470920 (27.12.2012)

Класс A01P3/00 Фунгициды

Патенты РФ в классе A01P3/00:
средство для борьбы с мокрой гнилью и способ борьбы с нею -  патент 2529166 (27.09.2014)
твердые формы азоциклического амида -  патент 2528975 (20.09.2014)
ацилгидразоны и семикарбазоны, состав на их основе, способ для привлечения зооспор, способ контроля оомицетного ложного патогенного гриба (варианты) и способ контроля болезни растений -  патент 2528955 (20.09.2014)
фунгицидная композиция -  патент 2528698 (20.09.2014)
фунгицидные композиции на основе солей меди -  патент 2527307 (27.08.2014)
способ контроля qoi резистентных патогенных грибов -  патент 2527029 (27.08.2014)
пестицидная композиция, содержащая производное тетразолилоксима и активное фунгицидное или инсектицидное вещество (варианты) и способ борьбы с фитопатагенными грибами или вредоносными насекомыми -  патент 2527024 (27.08.2014)
агрохимические композиции на основе масла с повышенной вязкостью -  патент 2526393 (20.08.2014)
стабилизированные эмульсии масло-в-воде, включающие активные с точки зрения сельского хозяйства ингредиенты, и способы их применения в качестве пестицидов -  патент 2526284 (20.08.2014)
фунгицидное средство -  патент 2525911 (20.08.2014)


Наверх