способ деацетилирования -аминоацеталей

Классы МПК:C07C269/04 из аминов с образованием карбаматных групп
C07C271/16 с атомами углерода углеводородных радикалов, замещенных атомами кислорода с простыми связями
C07C271/18 с атомами углерода углеводородных радикалов, замещенных атомами кислорода с двойными связями
C07C271/22 с атомами углерода углеводородных радикалов, замещенных карбоксильными группами
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):КЛАРИАНТ СПЕШЕЛТИ ФАЙН КЕМИКАЛЗ (ФРАНС) (FR)
Приоритеты:
подача заявки:
2008-04-02
публикация патента:

Изобретение относится к способу получения N-защищенных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоальдегидов в рацемической или оптически активной форме, включающему следующие стадии: (а) защиту аминной функциональной группы соответствующих способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацеталей введением арилалкилоксикарбонильной группы общей формулы (I), в которой R представляет собой водород, фенильную группу или линейную или разветвленную C16 алкильную группу, Ar представляет собой фенильную группу, нафтильную группу или антрильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими фенильными группами, линейными или разветвленными C16 алкильными группами линейными или разветвленными C16 алкоксигруппами, нитро, циано или метилсульфинильными группами; (b) деацетилирование ацетальной функциональной группы указанных N-защищенных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацеталей с помощью муравьиной кислоты. Также изобретение относится к соединению формулы (II), (R)-(II) или (S)-(II), где- R1 и R2, одинаковые или разные, представляют собой линейную или разветвленную C1-C12 алкильную группу; -R3 представляет собой циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная группа представляет собой С 310 циклоалкильную группу, а линейная или разветвленная алкильная группа представляет собой C1 -C12 алкильную группу; Р представляет собой бензилоксикарбонильную группу и символ (*) означает, что атом углерода представляет собой асимметрический атом. Технический результат - получение N-защищенных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоальдегидов с сохранением защиты аминной функциональной группы, подходящий для промышленных масштабов. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл., 11 пр.

способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477270/2477270-23.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="30" WI="30"> способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477270/2477270-24.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="30" WI="28">

способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477270/2477270-25.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="26" WI="54">

Формула изобретения

1. Способ получения N-защищенных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоальдегидов в рацемической или оптически активной форме, отличающийся тем, что он включает следующие стадии:

защиту аминной функциональной группы соответствующих способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацеталей введением арилалкилоксикарбонильной группы общей формулы (I):

способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477270/2477270-14.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="30" WI="30">

в которой R представляет собой водород, фенильную группу или линейную или разветвленную C16 алкильную группу,

Ar представляет собой фенильную группу, нафтильную группу или антрильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими фенильными группами, линейными или разветвленными C16 алкильными группами линейными или разветвленными C16 алкоксигруппами, нитро, циано или метилсульфинильными группами; и

деацетилирование ацетальной функциональной группы указанных N-защищенных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацеталей с помощью муравьиной кислоты.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что арилалкилоксикарбонильная группа выбрана из бензилоксикарбонильной, 4-фенилбензилоксикарбонильной, 2-метилбензилоксикарбонильной, 4-метоксибензилоксикарбонильной, 4-этоксибензилоксикарбонильной, 4-фторбензилоксикарбонильной, 4-хлорбензилоксикарбонильной, 3-хлорбензилоксикарбонильной, 2-хлорбензилоксикарбонильной, 2,4-дихлорбензилоксикарбонильной, 4-бромбензилоксикарбонильной, 3-бромбензилоксикарбонильной, 4-нитробензилоксикарбонильной, 4-цианобензилоксикарбонильной, 4-метилсульфинилбензилоксикарбонильной, 9-антрилметилоксикарбонильной и дифенилметилоксикарбонильной групп.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что применяют N-замещенные способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацетали в рацемической форме формулы (II):

способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477270/2477270-15.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="29" WI="28">

где R1 и R2, одинаковые или разные, представляют собой линейную или разветвленную C 1-C12 алкильную группу или же R1 и R2 связаны, образуя 1,3-диоксолан-2-ильную группу, которая не замещена или замещена в 4 и/или 5 положениях одним или несколькими линейными или разветвленными С1 6 алкильными заместителями, или 1,3-диоксан-2-ильную группу, которая не замещена или замещена в 4, и/или 5, и/или 6 положениях одним или несколькими линейными или разветвленными C16 алкильными заместителями;

R3 представляет собой водород; линейную или разветвленную C 1-C12 алкил группу; C2-C12 алкенильную группу; С112 алкинильную группу; С310 циклоалкильную группу; С 310 циклоалкенильную группу; циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная и алкильная группы, такие, как определено выше; гетероциклоалкильную группу, содержащую 3-10 атомов, гетероциклоалкилалкильную группу, в которой гетероциклоалкильная и алкильная группы, такие, как определено выше; моноциклическую, бициклическую или трициклическую C6-C14 арильную группу; гетероарильную группу, содержащую 5-14 атомов; арилалкильную группу или гетероарилалкильную группу, в которой арильная, гетероарильная и алкильная группы, такие, как определено выше; группу С(=O)R4, в которой R4 представляет собой линейную или разветвленную С112 алкильную группу, С310 циклоалкильную группу, С310 циклоалкенильную группу, гетероциклоалкильную группу, содержащую 3-10 атомов, арильную группу или гетероарильную группу, как определено выше, или R 4 представляет собой OR5 группу, в которой R 5 представляет собой водород, линейную или разветвленную C1-C12 алкильную группу, С3 10 циклоалкильную группу, С310 циклоалкенильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, как определено выше, или R 4 представляет собой NHR6 группу, в которой R6 представляет собой водород, линейную или разветвленную C1-C12 алкильную группу, С3 10 циклоалкильную группу, С310 циклоалкенильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, как определено выше; причем все указанные выше алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, циклоалкилалкильные, гетероциклоалкильные, гетероциклоалкилалкильные, арильные, гетероарильные, арилалкильные или гетероарилалкильные радикалы являются незамещенными или замещенными;

Р представляет собой группу формулы (I) по п.1,

а ацетальную функциональную группу деацетилируют с помощью муравьиной кислоты для получения N-защищенных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоальдегидов в рацемической форме формулы (III):

способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477270/2477270-16.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="29" WI="24">

в которой R3 и Р, такие, как определено выше.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что применяют N-защищенные способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацетали в оптически активной форме формул (R)-(II) или (S)-(II)

способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477270/2477270-17.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="25" WI="53">

в которых символ (*) означает, что атом углерода представляет собой асимметрический атом,

R1 и R2, одинаковые или разные, представляют собой линейную или разветвленную C1-C12 алкильную группу, или же R1 и R2 связаны, образуя 1,3-диоксолан-2-ильную группу, которая не замещена или замещена в 4 и/или 5 положениях одним или несколькими линейными или разветвленными C16 алкильными заместителями, или 1,3-диоксан-2-ильную группу, которая не замещена или замещена в 4, и/или 5, и/или 6 положениях одним или несколькими линейными или разветвленными C16 алкильными заместителями;

R3 представляет собой линейную или разветвленную С 112 алкильную группу; C2-C 12 алкенильную группу; C2-C12 алкинильную группу; С310 циклоалкильную группу; С 310 циклоалкенильную группу; циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная и алкильная группы, такие, как определено выше; гетероциклоалкильную группу, содержащую 3-10 атомов, гетероциклоалкилалкильную группу, в которой гетероциклоалкильная и алкильная группы, такие, как определено выше; моноциклическую, бициклическую или трициклическую C6-C14 арильную группу; гетероарильную группу, содержащую 5-14 атомов; арилалкильную группу или гетероарилалкильную группу, в которой арильная, гетероарильная и алкильная группы, такие, как определено выше; группу C(=O)R4, в которой R4 представляет собой линейную или разветвленную С112 алкильную группу, С310 циклоалкильную группу, С310 циклоалкенильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, как определено выше, или R4 представляет собой OR5 группу, в которой R5 представляет собой водород, линейную или разветвленную C1-C12 алкильную группу, С310 циклоалкильную группу, С310 циклоалкенильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, как определено выше, или R4 представляет собой NHR6, группу, в которой R6 представляет собой водород, линейную или разветвленную C1-C 12 алкильную группу, С310 циклоалкильную группу, С310 циклоалкенильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, как определено выше; причем все указанные выше алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, циклоалкилалкильные, гетероциклоалкильные, гетероциклоалкилалкильные, арильные, гетероарильные, арилалкильные или гетероарилалкильные радикалы являются незамещенными или замещенными;

Р представляет собой группу формулы (I) по п.1,

а ацетальную функциональную группу деацетилируют с помощью муравьиной кислоты для получения N-защищенных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоальдегидов в оптически активной форме формул (R)-(III) или (S)-(III):

способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477270/2477270-18.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="25" WI="58">

где символ (*) означает, что атом углерода представляет собой асимметрический атом, R3 и Р, такие, как определено выше.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что применяют N-защищенные способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацетали в оптически активной форме формул (R)-(IV) или (S)-(IV):

способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477270/2477270-19.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="25" WI="53">

где символ (*) означает, что атом углерода представляет собой асимметрический атом,

R1 и R2 , одинаковые или разные, представляют собой линейную или разветвленную C1-C12 алкильную группу, или же R1 и R2 связаны, образуя 1,3-диоксолан-2-ильную группу, которая не замещена или замещена в 4 и/или 5 положениях одним или несколькими линейными или разветвленными C1 6 алкильными заместителями, или 1,3-диоксан-2-ильную группу, которая не замещена или замещена в 4, и/или 5, и/или 6 положениях одним или несколькими линейными или разветвленными C16 алкильными заместителями;

R7 представляет собой линейную или разветвленную C1-C 12 алкильную группу; C2-C12 алкенильную группу; C2-C12 алкинильную группу; С 310 циклоалкильную группу; С3 10 циклоалкенильную группу; циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная и алкильная группы, такие, как определено выше; гетероциклоалкильную группу, содержащую 3-10 атомов, гетероциклоалкилалкильную группу, в которой гетероциклоалкильная и алкильная группы, такие, как определено выше; арилалкильную группу или гетероарилалкильную группу, в которой гетероарильная группа содержит 5-14 атомов, моноциклическая, бициклическая или трициклическая группа представляет собой C6-C14 арильную группу, а алкильная группа, такая, как определено выше; причем все указанные выше алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, циклоалкилалкильные, гетероциклоалкильные, гетероциклоалкилалкильные, арилалкильные или гетероарилалкильные радикалы являются незамещенными или замещенными;

Р представляет собой группу формулы (I) по п.1,

а ацетальную функциональную группу деацетилируют с помощью муравьиной кислоты для получения N-защищенных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоальдегидов в оптически активной форме формул (R)-(V) или (S)-(V):

способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477270/2477270-20.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="25" WI="48">

где символ (*) означает, что атом углерода представляет собой асимметрический атом,

R7 и Р, такие, как определено выше.

6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что на стадии деацетилирования используют муравьиную кислоту в количестве от 1 до 30 молярных эквивалентов, предпочтительно от 20 до 25 молярных эквивалентов.

7. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что стадию деацетилирования проводят в присутствии воды в количестве от 0,01 до 0,1 (массовых) эквивалентов, предпочтительно 0,05 (массовых) эквивалентов по отношению к муравьиной кислоте.

8. Соединение формулы (II), (R)-(II) или (S)-(II):

способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477270/2477270-21.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="29" WI="28">

способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477270/2477270-22.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="25" WI="53">

где R1 и R2, одинаковые или разные, представляют собой линейную или разветвленную C 1-C12 алкильную группу;

R3 представляет собой циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная группа представляет собой С310 циклоалкильную группу, а линейная или разветвленная алкильная группа представляет собой C1-C12 алкильную группу;

Р представляет собой бензилоксикарбонильную группу, и

символ (*) означает, что атом углерода представляет собой асимметрический атом.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к способу получения N-защищенных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоальдегидов деацетилированием ацетальной функциональной группы соответствующих N-защищенных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацеталей.

Уровень техники

Конкретно изобретение относится к способу деацетилирования ацетальной функциональной группы оптически активных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацеталей без существенной потери энантиомерного избытка с целью получения соответствующих оптически активных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоальдегидов, при сохранении оптической стабильности.

способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -Аминоацетали и конкретно оптически активные способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацетали представляют собой соединения, которые чрезвычайно выгодны в качестве непосредственных предшественников оптически активных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоальдегидов, получаемых деацетилированием ацетальной функциональной группы оптически активных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоальдегидов.

Оптически активные способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоальдегиды представляют собой соединения, которые обычно используются в качестве хиральных реагентов в полных синтезах биологически активных продуктов. Однако указанное семейство продуктов не является легко доступным с коммерческой точки зрения.

Это, с одной стороны, обусловлено тем, что способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоальдегиды являются соединениями с ограниченной оптической и химической стабильностью, и это затрудняет их синтез. Стабильность этих продуктов определенно зависит от природы реакционной среды и от температуры хранения, но конкретно от природы защитной группы для аминной функциональной группы. Рассматриваемые соединения доступны для использования только в N-защищенной форме с целью увеличения их стабильности в ходе синтеза и реакций, в которых они участвуют. При этом существенным является выбор природы защитной группы.

С другой стороны, в наиболее часто описываемых синтетических способах получения способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоальдегидов используют способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминокислоты в качестве исходных реактантов (промежуточное образование амида Вайнреба, селективное частичное восстановление функциональной группы карбоновой кислоты или соответствующих сложных эфиров или полное восстановление в способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477046/946.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоспирты и частичное реокисление). Указанные способы получения имеют различные недостатки, такие, как условия реакции, которые ограничивают промышленное применение, дорогие реактанты и т.п. Основное ограничение упомянутых синтезов состоит в ограниченной доступности исходных реактантов, а именно природных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминокислот.

Использование N-защищенных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацеталей в виде рацемической или оптически активной формы в качестве предшественников N-защищенных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоальдегидов позволило бы преодолеть большое число вышеупомянутых проблем.

Стадия деацетилирования ацетальной функциональной группы в N-Boc-способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацеталях действием 3 молярных эквивалентов триметилсилилйодида описана в (S.Е.Denmark et al., Synlett, 1993, 5, 359-361). Однако для большинства испытываемых продуктов наблюдалась потеря оптической активности.

Подобным образом (K.R.Muralidharan et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 7489-7492) была деацетилирована ацетальная функциональная группа хиральных N-бензилоксикарбонил-способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацеталей в водном ДМСО с целью доступа к оптически активным N-бензилоксикарбонил-способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоальдегидам. Деацетилирование происходит без рацемизации, но в ограниченных рабочих условиях (кипячение в водном ДМСО, очистка на флэш-колонке).

Рабочие условия, описанные ранее в известном уровне техники для доступа к оптически активным способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоальдегидам путем деацетилирования ацетальной функциональной группы оптически активных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацеталей, следовательно, не являются удовлетворительными для получения указанных продуктов в промышленных масштабах.

Техническая задача, которая должна быть решена, таким образом, состоит в создании способа получения N-защищенных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоальдегидов, в рацемической форме или в оптически активной форме из соответствующих способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацеталей с сохранением защиты аминной функциональной группы и в соответствующих случаях с сохранением оптической активности в случае оптически активных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацеталей, который может использоваться в промышленности.

Раскрытие изобретения

К настоящему времени показано, что путем комбинирования специфической защитной группы для аминной функциональной группы и выбора соответствующего деацетилирующего агента можно осуществить деацетилирование ацетальной функциональной группы в мягких условиях, с одной стороны, и без значительной потери энантиомерного избытка, а с другой стороны, без снятия защиты с функциональной аминной функциональной группы, что позволяет получать стабильные соединения.

Более того, было показано, что применение других защитных групп для защиты аминной функциональной группы, таких, например, как бензильная или трет-бутоксикарбонильная (t-Вос) группы, не позволяет получить вышеупомянутый результат.

Таким образом, объектом изобретения согласно первому аспекту является способ получения N-защищенных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоальдегидов в рацемической или оптически активной форме, включающий стадии, состоящие в:

- защите аминной функциональной группы соответствующих способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацеталей арилалкоксикарбонильной группой общей формулы (I):

способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477270/2477270.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="25" WI="30">

в которой:

- R представляет собой водород, фенильную группу или линейную или разветвленную C1-C6 алкильную группу,

- Ar представляет собой фенильную группу, нафтильную группу или антрильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими фенильными группами, линейными или разветвленными C1-C6 алкильными группами, линейными или разветвленными C1-C6 алкоксигруппами, нитро, циано или метилсульфинильными группами; и

- деацетилировании ацетальной функциональной группы указанных N-защищенных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацеталей с помощью муравьиной кислоты.

Предпочтительно Ar представляет собой фенильную группу, а R представляет собой водород.

Подразумевается, что термин «линейный или разветвленный алкил» обозначает, например, метальную, этильную, пропильную, изопропильную, н-бутильную, трет-бутильную, изобутильную, пентильную или гексильную группу.

Подразумевается, что термин «линейный или разветвленный алкокси» обозначает, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, изобутокси, пентокси или гексокси группу.

Подразумевается, что термин «галоген» обозначает атомы фтора, хлора, брома или йода.

В качестве примеров арилалкилоксикарбонильной группы общей формулы (I) можно упомянуть бензилоксикарбонильную, 4-фенилбензилоксикарбонильную, 2-метилбензилоксикарбонильную, 4-метоксибензилоксикарбонильную, 4-этоксибензилоксикарбонильную, 4-фторбензилоксикарбонильную, 4-хлорбензилоксикарбонильную, 3-хлорбензилоксикарбонильную, 2-хлорбензилоксикарбонильную, 2,4-дихлорбензилоксикарбонильную, 4-бромбензилоксикарбонильную, 3-бромбензилоксикарбонильную, 4-нитробензилоксикарбонильную, 4-цианобензилоксикарбонильную, 4-метилсульфинилбензилоксикарбонильную, 9-антрилметилоксикарбонильную или дифенилметилооксикарбонильную.

Согласно предпочтительному аспекту, арилалкилоксикарбонильная группа общей формулы (I) представляет собой бензилоксикарбонильную группу (Cbz).

Согласно первой альтернативе способа по изобретению, осуществляют применение N-замещенных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацеталей в рацемической форме формулы (II):

способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477270/2477270-2.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="26" WI="26">

где:

R1 и R 2, одинаковые или разные, представляют собой линейную или разветвленную C1-C12 алкильную группу или же R1 и R2 связаны, образуя 1,3-диоксолан-2-ильную группу, которая не замещена или замещена в положениях 4 и/или 5 одним или несколькими линейными или разветвленными C1 -C6 алкильными заместителями, или 1,3-диоксан-2-ильную группу, которая не замещена или замещена в положениях 4 и/или 5 и/или 6 одним или несколькими линейными или разветвленными C1-C6 алкильными заместителями;

R3 представляет собой водород; линейную или разветвленную C1-C12 алкильную группу, C2-C 12 алкенильную группу; C2-C12 алкинильную группу; C3-C10 циклоалкильную группу; C 3-C10 циклоалкенильную группу; циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная и алкильная группы такие, как определено выше; гетероциклоалкильную группу, содержащую 3-10 атомов, гетероциклоалкилалкильную группу, в которой гетероциклоалкильная и алкильная группы такие, как определено выше; моноциклическую, бициклическую или трициклическую C6-C14 арильную группу; гетероарильную группу, содержащую 5-14 атомов; арилалкильную группу или гетероарилалкильную группу, в которой арильная, гетероарильная и алкильная группы такие, как определено выше; группу C(=O)R4, в которой R4 представляет собой линейную или разветвленную С112 алкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкенильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, как определено выше, или R4 представляет собой группу OR5, в которой R5 представляет собой водород, C112 алкильную группу, C 3-C10 циклоалкильную группу, C3-C 10 циклоалкенильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, как определено выше, или R4 представляет собой группу NHR6, в которой R6 представляет собой водород, линейную или разветвленную C1-C12 алкильную группу, C3-C10 циклоалкильную группу, C3 -C10 циклоалкенильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, как определено выше; причем все указанные выше алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, циклоалкилалкильные, гетероциклоалкильные, гетероциклоалкилалкильные, арильные, гетероарильные, арилалкильные или гетероарилалюильные радикалы являются незамещенными или замещенными;

- Р представляет собой группу формулы (I), как определено выше, а

ацетальную функциональную группу деацетилируют с помощью муравьиной кислоты для получения N-защищенных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоальдегидов в рацемической форме формулы (III):

способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477270/2477270-3.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="29" WI="22">

где R3 и Р такие, как определено выше.

Предпочтительно будут осуществлять применение соединений формулы (II),

в которых:

- R1 и R2, одинаковые или разные, представляют собой линейную или разветвленную C1-C6 алкильную группу, конкретно метил или этил;

- R3 представляет собой линейную или разветвленную C 1-C6 алкильную группу, которая является замещенной или незамещенной; моноциклическую, бициклическую или трициклическую С614 арильную группу, предпочтительно фенильную группу, которая является замещенной или незамещенной; арилалкильную группу, в которой арильная и алкильная группы такие, как определено выше, предпочтительно бензильную группу, которая является замещенной или незамещенной; C3-C10 циклоалкильную группу, предпочтительно циклогексильную группу, которая является замещенной или незамещенной; циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная группа и алкильная группа такие, как определено выше, предпочтительно циклобутилметильную группу;

- Р представляет собой Cbz.

Альтернативно способ по изобретению может быть использован для получения оптически активных N-защищенных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоальдегидов формул (R)-(III) и (S)-(III) с хорошим выходом и хорошей оптической чистотой из соответствующих оптически активных N-защищенных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацеталей формул (R)-(II) и (S)-(II).

В соответствии с указанной альтернативой осуществляют применение N-защищенных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацеталей в оптически активной форме формул (R)-(II) или (S)-(II):

способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477270/2477270-4.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="18" WI="27">

(R)-(II) или (S)-(II) где:

символ (*) означает, что атом углерода представляет собой асимметрический атом,

- R1, R2 и Р такие, как определено выше, для формулы (II),

- R 3 представляет собой те же группы, которые указаны выше, за исключением Н,

а ацетальную функциональную группу деацетилируют с помощью муравьиной кислоты для получения N-защищенных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоальдегидов в оптически активной форме формулы (R)-(III) или (S)-(III):

способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477270/2477270-5.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="17" WI="23">

(R)-(III) или (S)-(III):

где:

символ (*) означает, что атом углерода представляет собой асимметрический атом,

- R3 и Р такие, как определено выше.

Предпочтительно будут осуществлять применение соединений формулы (R)-(II) или (S)-(II),

в которых:

- R1 и R2, одинаковые или разные, представляют собой линейную или разветвленную C1-C6 алкильную группу, конкретно метил или этил;

R3 представляет собой линейную или разветвленную C1-C6 алкильную группу, которая является замещенной или незамещенной; моноциклическую, бициклическую или трициклическую С614 арильную группу, предпочтительно фенильную группу, которая является замещенной или незамещенной; арилалкильную группу, в которой арильная и алкильная группы такие, как определено выше, предпочтительно бензильную группу, которая является замещенной или незамещенной; C3-C10 циклоалкильную группу, предпочтительно циклогексильную группу, которая является замещенной или незамещенной; циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная группа и алкильная группа такие, как определено выше, предпочтительно циклобутилметильную группу;

- Р представляет собой Cbz.

В соответствии с еще одной альтернативой, способ по изобретению может быть использован для получения оптически активных N-защищенных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоальдегидов формул (R)-(V) и (S)-(V) с хорошим выходом и хорошей оптической чистотой из соответствующих оптически активных N-защищенных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацеталей формул (R)-(IV) и (S)-(IV), оптическая активность которых сохраняется.

В соответствии с указанной альтернативой осуществляют применение N-защищенных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацеталей в оптически активной форме формул (R)-(IV) или (S)-(IV):

способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477270/2477270-6.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="18" WI="27">

(R)-(IV) или (S)-(IV)

где:

- символ (*) означает, что атом углерода представляет собой асимметрический атом,

- R1, R 2 и Р такие, как определено выше для формулы (II),

- R7 представляет собой линейную или разветвленную C112 алкильную группу; C2-C 12 алкенильную группу; C2-C12 алкинильную группу; C3-C10 циклоалкильную группу; C 3-C10 циклоалкенильную группу; циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная и алкильная группы такие, как определено выше; гетероциклоалкильную группу, содержащую 3-10 атомов; гетероциклоалкилалкильную группу, в которой гетероциклоалкильная и алкильная группы такие, как определено выше; арилалкильную группу, в которой моноциклическая, бициклическая или трициклическая арильная группа представляет собой С614 арильную группу, а алкильная группа такая, как определено выше; гетероарилалкильную группу в которой гетероарильная группа содержит 5-14 атомов, а алкильная группа такая, как определено выше; причем все указанные выше алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, циклоалкилалкильные, гетероциклоалкильные, гетероциклоалкилалкильные, арилалкильные или гетероарилалкильные радикалы являются незамещенными или замещенными;

а ацетальную функциональную группу деацетилируют с помощью муравьиной кислоты для получения N-защищенных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоальдегидов в оптически активной форме формул (R)-(V) или (S)-(V):

способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477270/2477270-7.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="17" WI="23">

R-(V) или S-(V)

где:

- символ (*) означает, что атом углерода представляет собой асимметрический атом,

- R7 и Р такие, как определено выше.

Предпочтительно будут осуществлять применение соединений формул (R)-(IV) или (S)-(IV),

в которых:

- R1 и R2, одинаковые или разные, представляют собой линейную или разветвленную C1-C6 алкильную группу, конкретно метальную или этильную группу;

- R 3 представляет собой линейную или разветвленную C1 -C6 алкильную группу, которая является замещенной или незамещенной; арилалкильную группу, в которой арильная и алкильная группы такие, как определено выше, предпочтительно бензильную группу, которая является замещенной или незамещенной; C3-C10 циклоалкильную группу, предпочтительно циклогексильную группу, которая является замещенной или незамещенной; циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная группа и алкильная группа такие, как определено выше, предпочтительно циклобутилметильную группу;

Р представляет собой Cbz.

В настоящем изобретении выражение «сохраненная оптическая стабильность» означает - без значительной потери энантиомерного избытка, конкретно потери приблизительно до 5%, и более конкретно без какой-либо потери энантиомерного избытка (в пределах ошибки измерений) на атоме углерода, отмеченном символом (*).

Возможные заместители групп R3 , R4, R5, R6 и R7 могут быть выбраны независимо из галогена, ОН, NO2 , NH2, SH, CO2H, CN, SO3H, CF 3, алкоксикарбонильной (или алкил-O-СО-), амидной, алкил-N-CO-, алкилендиокси (или -О-алкилен-O-), алкилсульфинильной (или алкил-SO-), алкилсульфонильной (или алкил-SO2-), алкилсульфонилкарбамоильной (или алкил-SO2-NH-С(=O)-), алкилтио (или алкил-S-), -O-циклоалкильной, ацильной (или r-CO-), ацилокси, ациламино, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, арилалкиламино, оксо (необязательно защищенной в виде циклического или нециклического кеталя), формильной (необязательно защищенной в виде циклического или нециклического ацеталя), арилокси, арилтио, гетероарилтио, алкильной, циклоалкильной, циклоалкенильной, арильной, арилалкильной, гетероарильной, алкенильной, алкинильной и алкоксигрупп.

Указанные группы в продуктах формулы (II), (III), (IV) или (V), а также в составе заместителей имеют следующие значения:

- галоген обозначает атомы фтора, хлора, брома или йода; алкильная группа обозначает линейную или разветвленную C1-C 12 группу, такую как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная, втор-пентильная, трет-пентильная, неопентильная, гексильная, изогексильная, втор-гексильная, трет-гексильная, гептильная, октильная, нонильная, децильная, ундецильная или додецильная группы, причем линейные или разветвленные C1 -C6 алкильные группы предпочтительны,

- алкенильная группа обозначает линейную или разветвленную C 2-C12 группу, такую как этенильная или винильная, пропенильная или аллильная, 1-пропенильная, н-бутенильная, изобутенильная, 3-метилбут-2-енильная, н-пентенильная, гексенильная, гептенильная, октенильная или деценильная группы, причем линейные или разветвленные С24 алкенильные группы предпочтительны;

- алкинильная группа обозначает линейную или разветвленную С212 группу, такую как этинильная, пропинильная или пропаргильная, бутинильная, н-бутинильная, изобутинильная, изобутинильная, 3-метилбут-2-инильная, пентинильная или гексинильная группы, причем линейные или разветвленные С2 4 алкинильные группы предпочтительны;

- алкоксигруппа обозначает линейную или разветвленную С112 группу, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси (линейная, вторичная или третичная), пентокси, гексокси или гептокси группы, причем линейные или разветвленные C1-C6 алкоксигруппы предпочтительны;

- циклоалкильная группа обозначает моноциклическую или бициклическую C3-C10 карбоциклическую группу, такую как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная или циклогексильная группы;

- циклоалкенильная группа обозначает моноциклическую или бициклическую C3 -C10 карбоциклическую группу, содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь, такую как циклобутенильная, циклопентенильная или циклогексенильная группы;

- циклоалкилалкильная группа обозначает группу, в которой циклоалкильный и алкильный остатки имеют значения, указанные выше, такую как циклопропилметильная, циклобутилметильная, циклопентилметильная, циклогексилметильная, циклогептилметильная, циклопропилэтильная или циклогексилэтильная группы;

- арильная группа обозначает ненасыщенную моноциклическую, бициклическую или трициклическую, С64 карбоциклическую группу, такую как фенильная, нафтильная, инденильная или антраценильная группы, и более конкретно фенильную группу;

- арилалкильная группа обозначает группу, в которой арильный и алкильный остатки имеют значения, упомянутые выше, такие, как бензильная, фенилэтильная, 2-фенилэтильная или нафтилметильная группы;

- гетероциклоалкильная группа обозначает моноциклическую или бициклическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 атомов, с включением одного или нескольких одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, такую как диоксоланильная, диоксанильная, дитиоланильная, тиоксоланильная, оксиранильная, пиперазинильная, пиперидинильная, пирролидинильная, имидазолидинильная, пиразолидинильная, морфолинильная, тетрагидрофурильная, тетрагидротиенильная или тиазолидинильная группы;

- гетероциклоалкилалкильная группа обозначает группу, в которой гетероциклоалкильный и алкильный остатки имеют значения, упомянутые выше;

- гетероарильная группа обозначает ненасыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую, бициклическую или трициклическую карбоциклическую группу, прерываемую одним или несколькими одинаковыми или разными гетероатомами, выбранными из кислорода, азота и серы, которая содержит 5-14 атомов, такую как фурильная (например, 2-фурильная), тиенильная (например, 2-тиенильная или 3-тиенильная), пирролильная, диазолильная, тиазолильная, изотиазолильная, оксазолильная, оксадиазолильная, 3- или 4-изоксазолильная, имидазолильная, пиразолильная, изоксазолильная, пиридильная (например, 2-, или 3- или 4-пиридильная), пиримидильная, пиримидинильная, пиридазинильная, пиразинильная, тетразолильная, бензотиенильная (например, 3-бензотиенильная), бензофуранильная, индолильная, пуринильная, хинолильная, изохинолильная, хроманильная или нафтиридинильная группы;

- гетероарилалкильная группа обозначает группу, в которой гетероарильный и алкильный остатки имеют значения, указанные выше;

- алкил-O-СО- группа обозначает линейную или разветвленную C2 12 группу, в которой алкильная группа имеет значение, указанное выше;

- алкиленовая группа обозначает линейную или разветвленную двухвалентную C1-C6 углеводородную группу, такую как метиленовая, этиленовая, пропиленовая и изопропиленовая;

- -О-алкилен-O- группа обозначает линейную или разветвленную C1-C6 группу, в которой алкиленовая группа имеет значение, указанное выше;

- алкил-SO- группа обозначает линейную или разветвленную C1-C12 группу, в которой алкильная группа имеет значение, указанное выше;

- алкил-SO2- группа обозначает линейную или разветвленную C1-C12 группу, в которой алкильная группа имеет значение, указанное выше;

- алкилсульфонилкарбамоильная группа обозначает линейную или разветвленную С212 группу, в которой алкильная группа имеет значение, указанное выше;

- алкилтиогруппа обозначает линейную или разветвленную С112 группу, в которой алкильная группа имеет значение, указанное выше, такую как метилтио, этилтио, изопропилтио и гептилтио;

- O-циклоалкильная группа обозначает группу, в которой циклоалкильная группа имеет значение, указанное выше;

- r-СО- группа обозначает линейную или разветвленную С212 группу, в которой r представляет собой алкильную, алкенильную, циклоалкильную, циклоалкенильную, гетероциклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, причем эти группы имеют значения, упомянутые выше, такую, как ацетильная, пропионильная, бутирильная, бензоильная, валерильная, гексаноильная, акрилоильная и кротоноильная группы;

- ацилоксигруппа обозначает ацил-O-группу, в которой ацильная группа имеет значение, указанное выше, такую как ацетокси и пропионилокси;

- ациламиногруппа обозначает ацил-N-группу, в которой ацильная группа имеет значение, указанное выше, такую как ацетамидо;

- алкил-N-CO-группа обозначает группу, в которой алкильная группа имеет значение, указанное выше;

- алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино или арилалкиламино группы обозначают группы, в которых алкильная и арильная группы имеют значения, указанные выше;

- арилокси группа обозначает арил-O-группу, в которой арильная группа имеет значение, указанное выше, такую как феноксигруппа или нафтилоксигруппа;

- арилтио группа обозначает арил-S-группу, в которой арильная группа имеет значение, указанное выше, такую как фенилтио или нафтилтио;

- гетероарилтио группа обозначает гетероарил-S-группу, в которой гетероарильная группа имеет значение, указанное выше, такую как тиофентио группу.

Стадию защиты аминной функциональной группы группой Р, и более конкретно бензилоксикарбонильной группой (Cbz), можно проводить, применяя или адаптируя способы, описанные в литературе, например, в книге (Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd edition, John Wiley & Sons, pages 531-540). Рассматриваемая реакция обычно происходит в присутствии хлорформиата, например бензилхлорформиата в количестве от 1 до 1,5 молярных эквивалентов, предпочтительно в эквимолярном количестве, и основания, такого как гидроксид натрия, триэтиламин, бикарбонат натрия или карбонат калия, в количестве от 1 до 1,5 молярных эквивалентов, предпочтительно в количестве 1,2 молярных эквивалента основания, в инертном растворителе или в смеси инертных растворителей, предпочтительно в двухфазной среде, такой как толуол/вода или метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ)/вода, при температуре от -15°С и до комнатной температуры в течение 1-24 часов.

Стадию деацетилирования муравьиной кислотой можно проводить в следующих предпочтительных условиях:

- муравьиную кислоту используют в количестве от 1 до 30 молярных эквивалентов, предпочтительно от 20 до 25 молярных эквивалентов,

- деацетилирование необязательно проводят в присутствии воды в количестве от 0,01 до 0,1 (массовых) эквивалентов по отношению к муравьиной кислоте, предпочтительно 0,05 (массовых) эквивалента.

- температура составляет от 0 до 50°С, предпочтительно от комнатной температуры до 40°С,

- давление используют в интервале от атмосферного до 40 кПа,

- время реакции составляет от 1 до 24 часов.

Рацемические способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацетали, используемые в качестве исходных веществ в способе по изобретению можно получать, адаптируя способы, описанные в литературе, например, из онгалогенированных ацеталей с последующим аминированием, как описано, в виде указания в (Heterocyclic Compounds, (1962), 3425, J.Chem. Soc, 1957, 2146-2158, J.Med. Chem., 1987, 30(1), 150-156) и J.Org. Chem., 1981, 46(8), 1575-1585). Указанные способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацетали можно также получать из способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминокислот с последующим образованием амида Вайнреба, восстановлением и ацетилированием, как описано в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(4), 701-704 и WO 9822496.

В патенте FR 2 843 112 описано присоединение металлоорганических соединений к производным аминотриазола, что позволяет получать рацемические или оптически активные способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацетали.

Восстановление оксимных производных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -кетоацеталей, описанное в Journal of Heterocyclic Chemistry, 1978, 15 (4), 665-670 и ЕР 367242 делает возможным также получение рацемических способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацеталей.

Оптически активные способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацетали можно также получать путем адаптации методов, известных в литературе, например, из способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминокислот с последующим образованием амида Вайнреба, восстановлением гидридом и ацетилированием, как описано в (Tetrahedron Lett., 2000, 41 (32), 6131-6135, WO 9822496 и WO 9614857), или восстановлением с получением спирта, реокислением с образованием альдегида и ацетилированием, как описано в (Tetrahedron Lett., 2000, 41 (32), 6131-6135, ЕР 291234 и ЕР 249349).

Применение может быть также осуществлено асимметричным восстановлением оптически активных иминов, описанным в ЕР 374647. Другие пути асимметричной индукции также описаны, такие, как метод SAMP/RAMP (Angew. Chem.Int. Ed. Engl., (1993), 32 (3), 418-421) или применение хиральных аминотриазолов (FR 2843112).

Вообще любой известный способ получения оптически активного способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацеталя приемлем для изобретения, такой как способ восстановления по Розенмунду, описанный, в частности в (Tetrahedron (1974), 30 (23/24), 4233-4237).

Соединения формул (II), R-(II), S-(II), (III), R-(III) или S-(III) можно использовать для получения продуктов, обладающих фармакологической активностью. Указанные соединения конкретно применяются для получения ингибитора SCH-503034 протеазы, описанного, например в WO 2005087721, и особенно для получения интермедиатов 10.10 (трет-бутилового эфира 2-карбамоил-1-циклобутилметил-2-гидроксиэтилкарбаминовой кислоты) или 10.11 (гидрохлорида 3-амино-4-циклобутил-2-гидроксибутирамида).

Применение N-защищенных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацеталей формулы (II) в рацемической или оптически активной форме - (R)-(II) или (S)-(II), как определено выше,

способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477270/2477270-8.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="25" WI="26"> способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477270/2477270-9.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="25" WI="53">

и применение N-защищенных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоальдегидов формулы (III) в рацемической или в оптически активной форме формул (R)-(III) или (S)-(III), как определено выше, за исключением циклоалкилалкильной группы в определении R3,

способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477270/2477270-10.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="25" WI="23"> способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477270/2477270-11.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="25" WI="58">

для получения продуктов, обладающих фармакологической активностью представляет собой следующий аспект изобретения.

Таким образом, согласно еще одному следующему объекту, изобретение также относится к соединениям формулы (II), (R)-(II) или (S)-(II), как определено выше, в которых R1 и R2, одинаковые или разные, представляют собой линейную или разветвленную C112 алкильную группу, предпочтительно метальную группу, Р представляет собой бензилоксикарбонильную (Cbz) группу и R3 представляет собой циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная группа представляет собой C 3-C10 циклоалкильную группу, а алкильная группа представляет собой линейную или разветвленную C1-C 12 алкильную группу, предпочтительно циклобутилметильную группу.

Изобретение иллюстрируется следующими ниже примерами, не ограничивающими его.

Анализ методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР) проводят на приборе «Büer АС200» в стандартных дейтерированных растворителях (CDCl3, d6-ДМСО и т.п.). Газохроматографический анализ (ГХ) проводят на приборе «Varian 3900» (детектор пламенно-ионизационный) на колонке Chrompack (30 м/CP-SIL 8 CB-low bleed MS/1 мкм/0,25 мм) и в качестве метода анализа: Т° инжектор 250°C/T°детектор 300°С/программирование нагрева печи: 80°/мин 1 мин, затем 15°С/мин до 300°С, и выдерживание при 300°С.

Осуществление изобретения

Пример 1

Бензил-1-изобутил-2,2-диметоксиэтилкарбамат

(Формула II: R1=R2 = метил; R3 = изобутил; Р=Cbz)

1-Изобутил-2,2-диметоксиэтиламин (5 г, 31 ммоль, 1 мол. экв.) растворяют в смеси МТВЕ (25 г)/Н 2О (15 г) в присутствии карбоната калия (2,6 г, 18 ммоль, 0,6 мол. экв.) в трехгорлой колбе объемом 100 мл, снабженной обратным холодильником, капельной воронкой, магнитной мешалкой и термометром, и охлаждают до температуры от 0°С до 5°С. К полученной реакционной смеси прибавляют по каплям раствор бензилхлорформиата (5,29 г, 31 ммоль, 1 мол. экв.) в МТВЕ (10 г). В конце прибавления температуру реакционной смеси поддерживают в интервале температур от 0°С до 5°С в течение 30 мин, затем медленно повышают температуру до 20-25°С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре, контролируя изменения в ходе реакции с помощью ГХ анализа.

Реакционную среду разделяют на фазы путем отстаивания и органическую фазу концентрируют. Получают 8,85 г бензил-1-изобутил-2,2-диметоксиэтилкарбамата (бесцветное масло, выход неочищенного продукта=97%).

Эмпирическая формула: C16H25NO4

Молекулярная масса: 295,38 г моль-1

ГХ анализ: tr=18,1 мин

ЯМР (200 МГц/CDCl 3):

1Н ЯМР: способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477046/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 0,84 (м, 6Н, СН3), 1,27 (м, 2Н, CH2 ), 1,59 (м, 1Н, СН), 3,34 (с, 6Н, СН3), 3,8 (м, 1Н, СН), 4,1 (искаженный с, 1Н, СН), 4,75 (д, 1Н, NH), 5,03 (с, 2Н, СН2) и 7,1-7,3 (м, 5Н, Наром.с) м.д.

13С ЯМР: способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477046/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 21,82 (СН3), 23,6 (СН3), 24,59 (СН), 38,5 (СН2), 50,8 (СН), 56,01 (СН3), 56,16 (СН3), 66,73 (СН2), 106,63 (СН), 128,05-128,54-128,79 (СНаром.), 136,72 (Саром.) и 156,37 (С=O) м.д.

Пример 2

Получение соединений формулы (II), где

R1=R2 = метил или этил,

R3 = бензил, изобутил, фенил, 4-метилбензил, 2-фенилэтил, циклогексил или -CH2 -CO2Et, Р=Cbz

способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -Аминоацеталь, соответствующий N-защищенному способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацеталю формулы (II) (0,005 моль, 1 мол. экв.) растворяют в толуоле или смеси МТВЕ (4 г)/H2O (3 г) в присутствии карбоната калия (0,003 моль, 0,6 мол.экв.) в трехгорлой колбе объемом 50 мл, снабженной обратным холодильником, капельной воронкой, магнитной мешалкой и термометром, и охлаждают до температуры от 0°С до 5°С. К полученной реакционной смеси прибавляют по каплям раствор бензилхлорформиата (0,005 моль, 1 мол.экв.) в толуоле или МТВЕ (1 г). В конце прибавления температуру реакционной смеси поддерживают в интервале температур от 0°С до 5°С в течение 30 мин, затем медленно повышают температуру до 20-25°С и продолжают перемешивание при этой температуре.

Реакционную среду разделяют на фазы путем отстаивания и органическую фазу концентрируют. Получают целевой продукт, выход неочищенного продукта составляет от 70% до количественного.

Бензил-1-бензил-2,2-диметоксиэтилкарбамат (белое твердое вещество)

Эмпирическая формула: C19H23 NO4

Молекулярная масса: 329,40 г моль -1

ГХ анализ: tr=25,1 мин

ЯМР (200 МГц/CDCl3): 1Н ЯМР: способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477046/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 2,8 (м, 2Н, СН2), 3,31 (с, 3Н, СН3 ), 3,35 (с, 3Н, СН3), 4,05 (м, 2Н, СН), 4,95 (м, 3Н, СН2 и NH), 5,03 (с, 2Н, СН2) и 7,0-7,35 (м, 10Н, Наром.) м.д.

13 С ЯМР: способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477046/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 36,13 (СН2), 53,5 (СН), 55,69 (СН3 ), 55,8 (СН3), 66,67 (СН2), 104,9 (СН), 126,45-129,39 (СНаром.), 136,7-137,9 (Саром. , с) и 156,13 (С=O) м.д.

Бензил-1-фенил-2,2-диметоксиэтилкарбамат (белое твердое вещество)

Эмпирическая формула: C18H21NO

Молекулярная масса: 315,37 г мол-1

ГХ анализ: tr =22,8 мин

ЯМР (200 МГц/CDCl3): 1H ЯМР: способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477046/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 3,25 (с, 3Н, СН3), 3,32 (с, 3Н, СН3 ), 4,3 (distorted d, 1H, СН), 4,8 (искаженный д, 1Н, СН), 5 (с, 2Н, СН2), 5,6 (искаженный д, 1Н, NH) и 7,0-7.25 (м, 10Н, Наром.) м.д.

13С ЯМР: способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477046/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 55,5 (СН3), 57 (СН), 67 (СН2), 106 (СН), 127-129 (СНаром.), 136-138 (Саром. ) и 156 (С=O)м.д.

Температура плавления: Т.пл.=71°С

Бензил-1-(4-метилбензил)-2,2-диметоксиэтилкарбамат (белое твердое вещество)

Эмпирическая формула: C20H25NO4

Молекулярная масса: 343,43 г моль-1

ГХ анализ: tr=26,4 мин

ЯМР (200 МГц/CDCl 3):

1Н ЯМР: способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477046/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 2,2 (с, 3Н, СН3), 2,77 (м, 2Н, СН2 ), 3,28 (с, 3Н, СН3), 3,32 (с, 3Н, СН3), 4 (м, 1Н, СН), 4,08 (искаженный д, 1Н, СН), 4,58 (с, 1Н, NH), 4,95 (с, 2Н, СН2) и 7,1-7,3 (м, 9Н, Наром. с) м.д.

13С ЯМР (DEPT 135): способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477046/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 20,88 (СН3), 35,5 (СН2), 53,4 (СН), 55,4 (СН3), 55,5 (СН3), 66,4 (СН2 ), 104,6 (СН) и 126,8-129,1 (СНаром.) м.д.

Температура плавления: Т.пл.=80°С

Бензил-1-(2-фенилэтил)-2,2-диметоксиэтилкарбамат (белое твердое вещество)

Эмпирическая формула: C20H25NO4

Молекулярная масса: 343,43 г моль-1

ГХ анализ: tr=27,4 мин

ЯМР (200 МГц/CDCl 3):

1Н ЯМР: способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477046/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 1,7 (м, 1 Н, АВ-сист., СН2), 1,9 (м, 1 Н, АВ-сист., СН2), 2,7 (м, 2Н, СН2), 3,4 (с, 6Н, СН 3), 3,85 (м, 1Н, СН), 4,21 (д, 1Н, J=3,2 Гц, СН), 5 (д, 1Н, NH), 5,15 (с, 2Н, CH2) и 7,1-7,5 (м, 10Н, Н аром.) м.д.

13С ЯМР: способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477046/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 31,55 (СН2), 32,2 (СН2), 52,5 (СН), 55,9 (СН3), 56,07 (СН3), 66,9 (СН2 ), 106,2 (СН), 125,9-128,7 (СНаром.), 136,6 и 141,9 (Саром.) и 156.4 (С=O) м.д.

Температура плавления: Т.пл.=73°С

Бензил-1-циклогексил-2,2-диметоксиэтилкарбамат (бесцветное масло)

Эмпирическая формула: C 18H27NO4

Молекулярная масса: 321,42 г мол-1

ГХ анализ: t r=22,7 мин

ЯМР (200 МГц/CDCl3 ):

1Н ЯМР: способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477046/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 0,9-1,6 (м, 11Н, СН+СН2), 3,3 (с, 3Н, СН 3), 3,32 (с, 3Н, СН3), 3,6 (м, 1Н, СН), 4,21 (д, 1Н, J=2,2 Гц, СН), 4,86 (д, 1Н, NH), 5,0 (м, 2Н, СН2 ) и 7,1-7,4 (м, 5Н, Наром.) м.д.

13С ЯМР: способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477046/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 26,07-26,18-26,32-28,5-30,2 (СН2), 39,0 (СН), 54,94 (СН3), 55,15 (СН3), 56,46 (СН), 66,65 (СН2), 104,35 (СН), 127.95-128,43 (СНаром. ), 136,75 (Саром.) и 156,76 (С=O) м.д.

Этил-3-(бензилоксикарбониламино)-4,4-диэтоксибутират

Эмпирическая формула: C18H27NO6

Молекулярная масса: 353,42 г мол-1

ГХ анализ: tr=20,7 мин

ЯМР (200 МГц/CDCl3):

1Н ЯМР: способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477046/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 1-1,3 (м, 9Н, СН3), 2,6 (м, 2Н, СН2 ), 3,6 (м, 4Н, СН2), 4,15 (м, 3Н, СН+СН2 ), 4,5 (д, 1Н, СН), 5,1 (с, 2Н, СН2), 5,35 (д, 1Н, NH) и 7,2-7.5 (м, 5Н, СНаром.) м.д.

13С ЯМР (DEPT 135): способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477046/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 13,95 (СН3), 14,99 (СН3), 15,03 (СН3), 34,4 (CH2), 50,1 (СН), 60,4 (СН 2), 63,4 (СН2), 63,85 (СН2), 66,55 (СН2), 102,2 (СН) и 128,29-127,9 (СНаром. ) м.д.

Этил-3-(бензилоксикарбониламино)-4,4-диметоксибутират

Эмпирическая формула: C16H23 NO6

Молекулярная масса: 325,36 г мол -1

ГХ анализ: tr=20,06 мин

ЯМР (200 МГц/CDCl3):

1Н ЯМР: способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477046/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 1,2 (т, 3Н, СН3), 2,55 (м, 2Н, СН2 ), 3,4 (с, 6Н, СН3), 4,15 (м, 3Н, СН+СН2 ), 4,35 (м, 1Н, СН), 5,1 (с, 2Н, СН2), 5,3 (д, 1Н, NH) и 7,2-7.5 (м, 5Н, СHаром.) м.д.

13С ЯМР (DEPT 135): способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477046/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 13,1 (СН3), 33,5 (СН2), 48,6 (СН), 54,3 (СН3), 54,9 (СН3), 59,6 (СН2 ), 65,8 (СН2), 103,8 (СН) и 127,06-127,47 (СН аром.) м.д.

Пример 3

Бензил-1-бензил-2-оксоэтилкарбамат

(формула (III): R3 = бензил, Р=Cbz)

N-Cbz-1-бензил-2,2-диметоксиэтиламин (9,3 г, 0,028 моль, 1 мол.экв.), 32,5 г 98% муравьиной кислоты (0,70 моль, 25 мол. экв.) и 1,7 г воды помещают в кругло донную колбу объемом 100 мл, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой. Реакционную смесь перемешивают при температуре 20-25°С в течение 8 ч. К реакционной смеси прибавляют 25 г Н2 О и 60 г МТВЕ. Проводят разделение путем отстаивания и органическую фазу промывают 4,25 г Н2О и затем 10% водным раствором К2СО3 для удаления остающихся следов муравьиной кислоты (4,25 мл). Органическую фазу сушат над MgSO4 и концентрируют. Получают 7,8 г бензилового эфира 1-бензил-2-оксоэтилкарбаминовой кислоты (количественный выход неочищенного продукта).

Эмпирическая формула: C17H17NO3

Молекулярная масса: 283,33 г мол-1

ГХ анализ: tr=23,5 мин

ЯМР (200 МГц/CDCl3):

1H ЯМР: способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477046/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 3,05 (д, 2Н, СН2), 4,3 (м, 1Н, СН), 5,05 (с, 2Н, CH2), 5,4 (с, 1Н, NH), 7,1-7,6 (м, 10Н, Н аром.) и 9,5 (с, 1Н, СНО) м.д.

13 С ЯМР (DEPT 135): способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477046/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 35,8 (СН2), 61,5 (СН), 67,5 (CH2 ), 127,6-129.7 (CHaromatlc) и 199.3 (СНО) м.д.

Пример 4

Бензил-1-изобутил-2-оксоэтилкарбамат

(Формула (III): R3 = изобутил, Р=Cbz)

N-Cbz-1-изобутил-2,2-диметоксиэтиламин (10,9 г, 0,037 моль, 1 мол. экв.), 34,1 г 98% муравьиной кислоты (0,74 моль, 20 мол. экв.) и 2,3 г воды помещают в круглодонную колбу объемом 100 мл, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой. Реакционную смесь перемешивают при температуре 20-25°С в течение 4 ч.

К реакционной смеси прибавляют 25 г H2O и 60 г МТВЕ. Проводят разделение путем отстаивания и органическую фазу промывают 4,20 г H2O и затем 10% водным раствором К2СО3 для удаления остающихся следов муравьиной кислоты (4,25 мл). Органическую фазу сушат над MgSO4 и концентрируют. Получают 9,2 г бензилового эфира 1-изобутил-2-оксоэтилкарбаминовой кислоты (количественный выход неочищенного продукта).

Эмпирическая формула: С14Н19НО3

Молекулярная масса: 249,31 г мол-1

ГХ анализ: t r=17,4 мин

ЯМР (200 МГц/CDCl3 ):

1H ЯМР: способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477046/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 0,9 (м, 6Н, СН3), 1,45-1,8 (м, 3Н, СН2 +СН), 4,4 (м, 1Н, СН), 5,15 (с, 2Н, СН2), 5,25 (с, 1Н, NH2), 7,2-7,5 (с, 5Н, Наром.) и 9,6 (с, 1Н, СНО) м.д.

13С ЯМР: способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477046/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 21,97 (СН3), 23,1 (СН3), 24,7 (СН), 38,2 (СН2), 58,9 (СН), 67,2 (CH2), 128,2-128,8 (СНаром.) и 136,2 (Сaром.), 156,3 (С=O) и 199,7 (СНО) м.д.

Пример 5

Бензил-1-циклобутилметил-2,2-диметоксиэтилкарбамат

(формула (II): R1=R2 = метил, R3 = циклобутилметил, Р=Cbz)

1-Циклобутилметил-2,2-диметоксиэтиламин (13,05 г, 0,075 моль, 1 мол.экв.) растворяют в смеси МТВЕ (35 г)/H2O (25 г) в присутствии карбоната калия (6,22 г, 0,045 моль, 0,6 мол.экв.) в трехгорлой колбе объемом 250 мл, снабженной обратным холодильником, капельной воронкой, магнитной мешалкой и термометром. Реакционную смесь помещают в холодную баню. К полученной реакционной смеси по каплям прибавляют раствор бензилхлорформиата (12,79 г, 0,075 моль, 1 мол. экв.) в МТВЕ (10 г). В конце прибавления реакционную смесь продолжают выдерживать в холодной бане, и при перемешивании происходит медленное повышение температуры до комнатной. Реакционную смесь разделяют на фазы путем отстаивания и водную фазу экстрагируют МТВЕ, а органическую фазу промывают H2O и затем сушат над MgSO4 . После концентрирования органической фазы получают 21,05 г ожидаемого продукта, а выход неочищенного продукта составляет 91%.

Эмпирическая формула: C17H25NO4

Молекулярная масса: 307,39 г мол-1

ЯМР (200 МГц/CDCl3):

1Н ЯМР: способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477046/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 1,4-2,2 (м, 8Н, СН2), 2,34 (м, 1Н, СН), 3,4 (с, 3Н, СН3), 3,41 (с, 3Н, СН3), 3,75 (м, 1Н, СН), 4,15 (искаженный д, 1Н, СН), 4,8 (искаженный д, 1Н, NH), 5,1 (с, 2Н, СН2) и 7,25-7,4 (м, 5Н, Наром. ) м.д.

13С ЯМР: способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477046/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 18,55 (СН2), 28,47 (СН2), 28,6 (СН 2), 32,95 (СН), 36,56 (СН2), 51,2 (СН), 55,77 (СН3), 55,94 (СН), 66,6 (СН2), 106,1 (СН), 127,97-128,42-128,52 (СНаром.), 136,6 (Саром. ) и 156,1 (С=O)м.д.

Пример 6

Бензил-1-циклобутилметил-2-оксоэтилкарбамат

(формула (III): R3 = циклобутилметил, Р=Cbz)

N-Cbz-1-циклобутилметил-2,2-диметоксиэтиламин (11 г, 0,035 моль, 1 мол. экв.) вводят в 95% водный раствор муравьиной кислоты (41,17 г, 0,89 моль, 25 мол.экв.; 2,16 г Н2О) в круглодонной колбе объемом 250 мл, снабженной капельной воронкой, магнитной мешалкой, термометром и обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч 40 мин.

К реакционной смеси прибавляют 40 г Н2 О и 80 г МТВЕ. Проводят разделение фаз путем отстаивания и органическую фазу промывают несколько раз раствором К2СО3 (73 г в 150 г Н2О) и Н2О. Органическую фазу сушат над MgSO4 и концентрируют. Получают 8,2 г ожидаемого продукта, т.е. выход неочищенного продукта составляет 90%.

Эмпирическая формула: С15Н 193

Молекулярная масса: 261,32 г мол-1

ЯМР (200 МГц/CDCl3 ):

1H ЯМР: способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477046/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 1,4-2,1 (м, 8Н, СН2), 2,3 (м, 1Н, СН), 4,15 (м, 1Н, СН), 5,05 (с, 2Н, CH2), 5,25 (д, 1Н, NH), 7,2-7,4 (м, 5Н, Наром.) и 9,47 (с, 1Н, СНО) м.д.

13С ЯМР: способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477046/948.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 18,4 (СН2), 28,58 (СН2), 28,65 (CH 2), 32,27 (СН), 36,2 (СН2), 59.4 (СН), 67 (СН 2), 128,05-128,7 (СНаром.), 136,12 (Саром. ), 155,91 (С=О) и 199,2 (СНО) м.д.

Пример 7

Анализ оптической активности после деацетилирования

Для проведения указанного анализа оптически активный способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацеталь формулы (S)-(IV), в котором R1 =R2 = этил, R7=-CH2-CO2 Et и Р=Cbz, деацетилируют в соответствующий N-защищенный способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоальдегид и затем его реацетилируют по следующей схеме.

способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477270/2477270-12-s.gif" BORDER="0">

Энантиомерную чистоту измеряют по отношению к оптически активному N-защищенному способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацеталю, полученному после реацетилирования. Энантиомерную чистоту измеряют по энантиомерному избытку, который соответствует отношению избытка нужного энантиомера по отношению к нежелательному энантиомеру.

Упомянутое отношение рассчитывают по одному из следующих уравнений:

% ee.(R)=([R]-[S]/[R]+[S])×100

% ee.(S)=([S]-[R]/[R]+[S])×100

где:

- %ee.(R) представляет собой энантиомерный избыток R изомера

- %ee.(S) представляет собой энантиомерный избыток S изомера

[R] представляет собой концентрацию R изомера и [S] представляет собой концентрацию S изомера.

Этил-(S)-3-(бензилоксикарбониламино)-4,4-диэтоксибутират (энантиомерная чистота = 98% ее, определена хиральной ВЭЖХ) (1 мол. экв.) вводят в 95% водный раствор муравьиной кислоты (25 мол. экв.) в круглодонной колбе объемом 50 мл, снабженной магнитной мешалкой и обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-5 часов. К реакционной смеси прибавляют Н2О и МТВЕ. Проводят разделение путем отстаивания и органическую фазу промывают несколько раз H 2O и затем 10% водным раствором К2СО3 для удаления остающихся следов муравьиной кислоты, затем сушат над MgSO4 и концентрируют. Остаток оставляют в холодильнике на ночь и затем перемешивают при комнатной температуре в абсолютном EtOH в присутствии приблизительно 1,8 мол. экв. СН(OEt)3 и 0,1 мол. экв. пара-толуолсульфоновой кислоты (PTSA) в течение 24 ч. Прибавляют H2O и смесь концентрируют в EtOH, затем PTSA нейтрализуют К2СО3 и проводят экстракцию МТВЕ. Органическую фазу концентрируют. Остаток анализируют хиральной ВЭЖХ: получают энантиомерную чистоту 98% ее, что указывает на отсутствие измеряемой рацемизации во время стадии деацетилирования ацетальной функциональной группы.

Анализ методом хиральной ВЭЖХ: Chiralcel OD-H, гексан/изопропанол (95/5), 1 мл/мин, УФ-детектирование, 254 нм и поляриметр.

Пример 8

С целью изучения оптической стабильности оптически активных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоальдегидов формулы (S)-(V) или (R)-(V), в которых R1, R2 и R7 определены ниже в таблице 1, которые получают во время реакции деацетилирования ацетальной функциональной группы муравьиной кислотой, с одной стороны, N-защищенные способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоальдегиды формул (R)-(V) или (S)-(V) реацетилируют с образованием соответствующих способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоацеталей формулы (R)-(IVb) или (S)-(IVb) и, с другой стороны, N-защищенные способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоальдегиды формулы формул (R)-(V) или (S)-(V) превращают в соответствующие аминоспирты формул (R)-(VI) или (S)-(VI), как показано ниже на схеме 1:

Схема 1

способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477270/2477270-13-s.gif" BORDER="0">

Полученные результаты представлены ниже в таблице 1.

Таблица 1
R1R 2R7 ee[IV] %ee[IVb] %ее[VI] %
Метил Метил Изобутил92(S) 92(S) 92(S)
Метил Метил Бензил70(R) 71(R)способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/8202.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle">
Этил Этил CH2COOEt 98(S)98(S) способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/8202.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle">
ее[IV]: Энантиомерная чистота, определенная хиральной ВЭЖХ
ее[IVb]: Энантиомерная чистота, определенная хиральной ВЭЖХ после стадии реацетилирования соединения (V) с образованием соединения (IVb)
ee[VI]: Энантиомерная чистота, определенная хиральной ВЭЖХ после стадии восстановления соединения (V) с образованием аминоспирта (VI)

Анализы методом хиральной ВЭЖХ:

Chiralcel OD-H, гексан/изопропанол (90/10 или 95/5), 1 мл/мин, УФ-детектирование, 254 нм и поляриметр.

Chiralpak AD, гексан/изопропанол (90/10), 1 мл/мин, УФ-детектирование, 254 нм и поляриметр.

Результаты демонстрируют оптическую стабильность оптически активных способ деацетилирования <img src= -аминоацеталей, патент № 2477270" SRC="/images/patents/372/2477039/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминоальдегидов формулы (S)-(V) или (R)-(V), полученных во время реакции деацетилирования ацетальной функциональной группы.

Пример 9 (сравнительный пример)

Проводили опыт по деацетилированию ацетальной функциональной группы, используя бензил в качестве защитной группы для аминной функциональной группы.

N,N-Дибензил-1-метил-2,2-диметоксиэтиламин (1 г, 3,3 ммоль, 1 мол. экв.) и 17,6 г муравьиной кислоты в 2,4 г H2O вводят в трехгорлую колбу объемом 50 мл, снабженную термометром, обратным холодильником и магнитной мешалкой. Реакционную смесь оставляют на 5 дней при комнатной температуре при перемешивании (изменений не зарегистрировано методом ГХ). Реакционную смесь нагревают в течение 9 часов при 40°С.

Исходное вещество остается неизмененным.

Полученный результат показывает, что невозможно деацетилировать ацетальную функциональную группу с бензильной защитной группой действием муравьиной кислоты.

Пример 10 (сравнительный пример)

Проводили опыт по деацетилированию ацетальной функциональной группы, используя трет-бутилоксикарбонил (tBoc) группу в качестве защитной группы для аминной функциональной группы.

трет-Бутил-1-метил-2,2-диметоксиэтилкарбамат (1 г, 4,5 ммоль, 1 мол. экв.) и 1,7 мл муравьиной кислоты вводят в трехгорлую колбу объемом 50 мл, снабженную термометром, обратным холодильником и магнитной мешалкой. Реакционную смесь оставляют на 30 ч при комнатной температуре при перемешивании.

Исходное вещество остается неизмененным.

Полученный результат показывает, что невозможно деацетилировать ацетальную функциональную группу с трет-бутилоксикарбонильной (tBoc) защитной группой действием муравьиной кислоты.

Пример 11 (сравнительный пример)

Проводили опыт по деацетилированию ацетальной функциональной группы, используя Cbz группу в качестве защитной группы для аминной функциональной группы и уксусную кислоту в качестве деацетилирующего агента.

Бензил-1-бензил-2,2-диметоксиэтилкарбамат (0,25 г, 0,76 ммоль, 1 мол. экв.) и 1,25 г 95% водной уксусной кислоты вносят в двухгорлую колбу объемом 50 мл, снабженную термометром, обратным холодильником и магнитной мешалкой. Реакционную смесь оставляют на 24 ч при комнатной температуре при перемешивании.

Исходное вещество остается неизмененным (мониторинг методом ГХ).

Затем реакционную смесь перемешивают при температуре от 40 до 80°С в течение 8 ч. Исходное вещество остается неизмененным.

После 5 часов кипячения исходное вещество разлагается.

Представленный результат показывает, что невозможно деацетилировать ацетальную функциональную группу с Cbz защитной группой для аминной функциональной группы, используя уксусную кислоту в качестве деацетилирующего агента.

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2477270

patent-2477270.pdf

Класс C07C269/04 из аминов с образованием карбаматных групп

способ получения изоцианатов с использованием диарилкарбоната -  патент 2523201 (20.07.2014)
способ получения -n-трет-бутилоксикарбонил-l-лизина -  патент 2436769 (20.12.2011)
способ получения производных этилендиамина, имеющих галогенированную карбаматную группу и ацильную группу, и промежуточных веществ для получения производных -  патент 2404963 (27.11.2010)
производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии -  патент 2400472 (27.09.2010)
способ получения (s)-3-[(1-диметиламино)этил]-фенил-n-этил-n-метил-карбамата -  патент 2393148 (27.06.2010)
ингибиторы моноаминоксидазы (мао-в) -  патент 2392267 (20.06.2010)
способ получения ингибиторов дипептидилпептидазы iv и их производных -  патент 2373194 (20.11.2009)
способ получения производного бензиламина и производное ацилбензиламина -  патент 2362766 (27.07.2009)
способ получения катализатора на основе оксида алюминия и его применение (варианты) -  патент 2275959 (10.05.2006)

Класс C07C271/16 с атомами углерода углеводородных радикалов, замещенных атомами кислорода с простыми связями

Класс C07C271/18 с атомами углерода углеводородных радикалов, замещенных атомами кислорода с двойными связями

Класс C07C271/22 с атомами углерода углеводородных радикалов, замещенных карбоксильными группами

способ и промежуточные соединения для получения производных 5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты -  патент 2513521 (20.04.2014)
производные 2-амино-2-фенилалканола, их получение и фармацевтические композиции, содержащие их -  патент 2486174 (27.06.2013)
способ получения производных фенилаланина с хиназолиндионовым скелетом и промежуточных соединений, применяемых при получении таких производных -  патент 2469028 (10.12.2012)
лечение или предупреждение синдрома беспокойных ног с использованием пролекарств аналогов гамк -  патент 2458049 (10.08.2012)
способ получения -n-трет-бутилоксикарбонил-l-лизина -  патент 2436769 (20.12.2011)
ацилоксиалкилкарбаматные пролекарства, способы синтеза и применение -  патент 2423347 (10.07.2011)
кристаллическая форма аналога y-аминомасляной кислоты -  патент 2412162 (20.02.2011)
альтернативные способы синтеза ингибиторов ренина и их промежуточных соединений -  патент 2411230 (10.02.2011)
антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на их основе -  патент 2404987 (27.11.2010)
способ получения производных этилендиамина, имеющих галогенированную карбаматную группу и ацильную группу, и промежуточных веществ для получения производных -  патент 2404963 (27.11.2010)
Наверх