ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

водорастворимые арилированные производные фуллерена с70 и способ их получения

Классы МПК:C07C57/40 содержащие конденсированные циклические системы
C07C51/09 из эфиров карбоновых кислот или лактонов
C07C27/02 омыление эфиров органических кислот 
A61K31/194  имеющие две или более карбоксильных группы, например янтарная, малеиновая или фталевая кислота
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Учреждение Российской академии наук Институт проблем химической физики РАН (ИПХФ РАН) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-03-30
публикация патента:

Изобретение относится к химической промышленности и касается химической функционализации фуллерена С70 , в частности метода синтеза органических производных [70] фуллерена, в том числе растворимых в воде и физиологических средах. Изобретение может найти применение в биомедицинских исследованиях и в производстве новых лекарственных препаратов, предназначенных для терапии заболеваний человека и животных. Более конкретно, изобретение относится к новым водорастворимым производным фуллерена С70 общей формулы 1, где в общей формуле 1 X означает метиленовую группу (СН2), кислород (О), серу (S), азот (NH или NR, где R - остаток алифатической кислоты -(СН2)m СООН, где m может быть от 1 до 99); число метиленовых звеньев n в цепи, связывающей солюбилизирующую группу СООН и фрагмент С6Н4Х, составляет от 0 до 99; а также к способу получения водорастворимых арилированных производных фуллерена С70 общей формулы 1 при взаимодействии хлорфуллеренов с эфирами ароматических кислот с последующим гидролизом, где в качестве хлорфуллеренов берут хлорфуллерены С70С 18 и/или C70Cl10. 2 н.п. ф-лы, 5 ил., 3 пр.

водорастворимые арилированные производные фуллерена с70 и способ   их получения, патент № 2477267

Рисунки к патенту РФ 2477267

водорастворимые арилированные производные фуллерена с70 и способ   их получения, патент № 2477267 водорастворимые арилированные производные фуллерена с70 и способ   их получения, патент № 2477267 водорастворимые арилированные производные фуллерена с70 и способ   их получения, патент № 2477267 водорастворимые арилированные производные фуллерена с70 и способ   их получения, патент № 2477267 водорастворимые арилированные производные фуллерена с70 и способ   их получения, патент № 2477267

Изобретение относится к химической и фармацевтической отраслям промышленности и касается химической функционализации фуллерена С70, в частности метода синтеза органических производных [70] фуллерена, в том числе растворимых в воде и физиологических средах. Изобретение может найти применение в биомедицинских исследованиях и в производстве новых лекарственных препаратов, предназначенных для терапии заболеваний человека и животных. Более конкретно, изобретение относится к новым водорастворимым производным фуллерена С70 и способу их получения.

После открытия фуллеренов в 1985 г. [1 - W. Kroto, J.R. Heath, S.C. O'Brien, R.F. Curl, R.E. Smalley. C 60: Buckminsterfullerene, Nature, 318, 162-163 (1985)], разработки метода их получения в макроколичествах путем электродугового испарения графита [2 - W.Krätchmer, L.D. Lamb, К. Fostiropoulos, D.R. Huffman. С60: a new form of carbon. Nature, 347, 354-358 (1990)] или при неполном сгорании углеводородов [3 - Н. Murayama, S. Tomonoh, J.M.Alford, M.E.Karpuk. Fullerene production in tons and more: From science to industry. Full. Nanotub. Carbon Nanostruct., 12, 1-9 (2004)]) и эффективных методов разделения фуллеренов [4 - K.Nagata, Е.Dejima, Y.Kikuchi, М. Hashiguchi. Kilogram-scale [60] fullerene separation from a fullerene mixture: Selective complexation of fullerenes with l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU). Chem. Lett., 34, 178-179 (2005)] низший фуллерен С 60 высокой чистоты стал доступен в килограммовых количествах по цене менее 15водорастворимые арилированные производные фуллерена с70 и способ   их получения, патент № 2477267 /г [5 - http://www.neotechproduct.ru/str6.php?lang=rus].

Доступность фуллеренов для исследований позволила найти ряд областей практического использования этих соединений. Наиболее многообещающие результаты получены с использованием химически модифицированных фуллеренов С60 и С 70. Например, производные фуллеренов являются незаменимыми компонентами органических солнечных батарей с КПД до 7-8% [6 - Y. Liang, Z. Xu, J. Xia, S.-T.Tsai, Y.Wu, G.Li, C.Ray, L.Yu, For the Bright Future - Bulk Heterojunction Polymer Solar Cells with Power Conversion Efficiency of 7.4%. Adv. Mater. 22, 1-4, (2010)] и полевых транзисторов [7 - T.D. Anthopoulos, С.Tanase et al. Ambipolar Organic Field-Effect Transistors Based on a Solution-Processed Methanofullerene. Adv. Mater., 16, 2174 (2004)]). Некоторые производные фуллеренов интересны как высокотемпературные сверхпроводники [8 - M.J.Rosseinsky. Recent developments in the chemistry and physics of metal fullerides. Chem. Mater., 10, 2665-2685 (1998)], материалы нелинейной оптики [9 - L.W.Tutt, A.Kost. Optical limiting performance of C60 and C 70 solutions. Nature, 356, 225-226 (1992)], протонные проводники [10 - R. Maruyama. Electrochemical mass-flow control of hydrogen using a fullerene-based proton conductor. Electrochemica Acta, 48, 85-89 (2002)] и т.д.

В последние годы активно обсуждается возможность создания лекарственных препаратов на основе водорастворимых производных фуллеренов [11 - Л.Б.Пиотровский, О.И.Киселев. Фуллерены в биологии. СПб, Росток, 2006], в основном содержащих ионогенные группы - аминные [12 - О.Troshina, P.Troshin, А.Peregudov, V.Kozlovski, R.Lyubovskaya. Photoaddition of N-Substituted Piperazines to C60: An Efficient Approach to the Synthesis of Water-Soluble Fullerene Derivatives. Chem. Eur. Journal, 12, 5569-5577 (2006)] и карбоксильные [13 - M.Brettereich, A.Hirsch. A highly water-soluble dendro[60]fullerene. Tetrahedron Letters, 39, 2731-2734 (1998); 14 - O.Troshina, P.Troshin, A.Peregudov, V.Kozlovskiy, J.Balzarini, R.Lyubovskaya. Chlorofullerene C 60Cl6: a precursor for straightforward preparation of highly water-soluble polycarboxylic fullerene derivatives active against HIV. Org. Biomol. Chem., 5, 2783-2791 (2007)].

Для водорастворимых производных фуллеренов С60 и С70 обнаружены различные виды биологической активности, которые могут быть использованы при создании новых лекарственных нанопрепаратов. Так, показана высокая противоопухолевая активность соединений фуллеренов в условиях фотодинамической терапии [15 - Y.Tabata, Т.Ishii, Т.Aoyama, R.Oki, Y.Hirano, О.Ogawa, Y.Ikada in «Perspectives of Fullerene Nanotechnology», E.Osawa (Ed.) 2001, Kluver Academ. Publ., Dordrecht-Boston-London.; 16 - Андреев С.M., Лаптев В.П., Панферова Н.Г., Романова В.С., Петров В.В., Овчинников А.Е., Патент РФ RU 2005140680 А «Фармацевтическая композиция для фотодинамической терапии и способ лечения онкологического заболевания с ее использованием»] и химиотерапии раковых опухолей [17 - K.YASUHIKO, О.KENK, IDEAL STAR INC, патент JP 2005053904 (A) «Fullerene and anticancer therapeutic agent»; 18 - Заявка на патент № PST/RU2007/000337. 2007 «Полифункциональные аминокислотные производные фуллерена С60, содержащие биологически активные группировки, пептиды или белки, способы их получения (варианты), применение их в качестве доноров монооксида азота и в качестве вазодилататоров, а также способ ингибирования процесса метастазирования». Котельников А.И., Романова B.C., Богданов Т.Н., Коновалова Н.П., Котельникова Р.А., Файнгольд И.И., Фрог Е.С., Писаренко О.И., Бубнов Ю.Н., Давыдов М.И., Алдошин С.М.]. Мощная антиоксидантная активность производных фуллеренов, обусловленная способностью поглощать и дезактивировать кислородсодержащие свободные радикалы (благодаря этому свойству фуллерены получили название «радикальных губок» [19 - Р.J.Krusic, Е.Wasserman, Р.N.Keizer, J.R.Morton, K.F.Preston. Radical reactions of C 60, Science, 254, 1183-1185 (1991)]) может быть использована при создании нейрозащитных препаратов [20 - A.Lin, S.Fang, S.Lin, С.Chou, Т.Luh, L.Ho. Local carboxyfullerene protects cortical infarction in rat brain. NeuroScience Research, 43, 317-321 (2002)].

Возможно применение производных фуллеренов в качестве средств доставки других лекарственных препаратов, особенно противоракового действия [21 - Р.Chaudhuri, A.Paraskar, S.Soni, R.A.Mashelkar, S.Sengupta. Fullerenol-Cytotoxic Conjugates for Cancer Chemotherapy. ACS Nano, 3(9), 2505-2514 (2009)], а также для трансфекции генов в генной терапии [22 - R.Maeda-Mamiya, Е.Noiri, Н.Isobe, W.Nakanishi, K.Okamoto, K.Doi, Т.Sugaya, Т.Izumi, Т.Homma, Е.Nakamura. In vivo gene delivery by cationic tetraamino fullerene. Proc. Natl. Acad. Set USA, 107(12), 5339-5344 (2010)].

Особенно перспективно использование соединений фуллеренов в качестве потенциальных противовирусных препаратов (в особенности против вируса иммунодефицита человека - ВИЧ) [23 - S.Wilson in «Perspectives of Fullerene Nanotechnology», E.Osawa Ed. 2001, Kluver Academ; 24 - Патент РФ № RU 2236852 C1 «Средство для ингибирования репродукции оболочечных вирусов, способ его получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования вирусных инфекций», ЗАО "Деско", директор Л.Д.Раснецов]. Приведенные примеры однозначно показывают практическую ценность органических производных фуллеренов.

Отсутствие удобных и экономичных способов синтеза хорошо растворимых в воде производных фуллеренов является существенным препятствием для использования этого класса соединений в биомедицинских исследованиях. Кроме того, если для фуллерена С60 известны методы синтеза отдельных групп водорастворимых производных, то для фуллерена С70 и высших фуллеренов до настоящего времени таковые не описаны.

В заявляемом изобретении раскрывается класс водорастворимых арилированных производных фуллерена С70, имеющих состав и строение, соответствующие общей формуле 1, а именно:

где в общей формуле 1 X означает метиленовую группу (СН2), кислород (О), серу (S), азот (NH или NR, где R - остаток алифатической кислоты -(СН2) mCOOH, где m может быть от 1 до 99). Число метиленовых звеньев n в цепи, связывающей солюбилизирующую группу СООН и фрагмент C6H4X, может составлять от 0 до 99.

Наиболее близкими аналогами соединений общей формулы 1 являются арилированные производные С70 состава C70Ph8 и C70Ph10, получаемые по реакции Фриделя-Крафтса из хлорфуллерена С 70Сl10 [25 - A.Avent, P.R.Birkett, A.Darwish, H.W.Kroto, R.Taylor, D.R.M.Walton. Formation of C70 Ph10 and C70Ph8 from the electrophile C70Cl10. Tetrahedron, 52, 5235-5246 (1996)]. Так как эти соединения с фенильными заместителями не содержат функциональные группы, обеспечивающие растворимость в полярных средах, они не являются биологически совместимыми и не могут быть использованы в составе лекарственных препаратов.

Отличительной особенностью соединений общей формулы 1 является наличие в их составе восьми карбоксильных групп, способных к ионизации. Эти соединения образуют легко растворимые в воде соли с неорганическими и органическими катионами. Образование таких водорастворимых солей обеспечивает легкость введения производных в организм, высокую биодоступность и приемлемую скорость экскреции при низкой токсичности. Указанные свойства создают необходимые условия для исследования производных фуллеренов в живых системах. Упомянутые выше противовирусная, противоопухолевая и антибактериальная активности, а также другие ценные свойства, присущие фуллеренам и их производным, позволяют рассчитывать на практическое использование заявляемых соединений общей формулы 1 в биологии и медицине, в частности при создании новых лекарственных нанопрепаратов.

водорастворимые арилированные производные фуллерена с70 и способ   их получения, патент № 2477267

Также в изобретении раскрывается способ получения заявляемого класса соединений. Прототипом заявляемого способа получения соединений формулы 1 является описанное в литературе превращение хлорированного производного [60] фуллерена C 60Cl6 в водорастворимые производные 2 и 3 [14 - О.Troshina, P.Troshin, A.Peregudov, V.Kozlovskiy, J.Balzarini, R.Lyubovskaya. Chlorofullerene C60Cl6: a precursor for straightforward preparation of highly water-soluble polycarboxylic fullerene derivatives active against HIV. Org. Biomol. Chem., 5, 2783-2791 (2007)]. Заметим, что соединения 2 и 3 обладают высокой растворимостью в воде (в виде солей со щелочными металлами) и выраженной активностью против ВИЧ в тестах in vitro (половинное ингибирование индуцированных вирусом цитопатологий наблюдается при концентрациях производных фуллеренов, равных 1.2-3.3 мкМ).

Принципиальным отличием данного изобретения является использование хлоридов [70]фуллерена C 70Cl8 и C70Cl10 в качестве прекурсоров для синтеза соединений общей формулы 1 (Фиг.1). Использование хлорфуллерена C70Cl8 в качестве прекурсора является предпочтительным. Реакции с участием C70Cl 8 протекают более селективно и дают наибольшие выходы продуктов, которые можно легко выделить в чистом виде (см. пример 1). Сходный по строению хлорфуллерен C70Cl10 дает сложные смеси продуктов реакции, в которых тем не менее доминируют соединения C70Ar8 (Ar - фрагмент арилкарбоновой кислоты). Производные C70Ar8 образуются из C 70Cl10 в результате элиминирования двух атомов хлора с фуллеренового каркаса. Однако выделение целевых продуктов арилирования C70Cl10 осложнено присутствием близких по свойствам соединений C70Ar10 , а также, предположительно, C70Ar8O и C70Ar8Cl2.

Синтез соединений общей формулы 1 проводится в две стадии. На первой стадии хлорфуллерен C70Cl8 или C70 Cl10 подвергается арилированию эфирами арилкарбоновых кислот 4 с образованием сложноэфирных производных формулы 5. В состав сложноэфирных групп могут входить остатки алифатических и ароматических спиртов С1-С99.

На второй стадии проводится гидролиз сложноэфирных групп в соединениях 5 с образованием поликарбоксильных производных общей формулы 1. Расщепление сложноэфирных групп может проводиться как в кислой, так и в щелочной среде. Предпочтительным является снятие защитных групп в кислой среде, так как это позволяет избежать гидроксилирования фуллеренового каркаса, которым обычно сопровождается гидролиз в основной среде (см. пример 2).

Получаемые таким образом поликарбоксильные производные [70] фуллерена общей формулы 1 образуют соли со щелочными металлами. Наиболее удобным методом получения таких солей является обработка раствора кислот 1 в высокополярном органическом растворителе (например, этаноле или тетрагидрофуране) стехиометрическим количеством 2 М водного раствора карбоната щелочного металла (см. пример 3). Отгонка растворителя в вакууме и промывка сухого остатка этанолом с последующей сушкой на воздухе приводит к мелкокристаллическим порошкам солей. Растворимость калиевых солей в воде, как правило, превышает 100 г/л, что достаточно для любого рода биомедицинских испытаний и приложений.

Производные [70] фуллерена малоизученны, особенно в плане своей биологической активности. Уникальным является структурный мотив расположения заместителей в соединениях общей формулы 1 - остатки арилкарбоновых кислот в них расположены по экватору фуллеренового каркаса (Фиг.2), оставляя две равные полусферы доступными для взаимодействия с биологическими мишенями.

Для защищаемых производных общей формулы 1 проведены испытания острой токсичности при однократном внутрибрюшинном введении препаратов мышам (гибриды BDF1 ). Для калиевых солей ЛД50 составляет 500-600 мг/кг, что позволяет отнести эти вещества к IV классу токсичности по токсикологической классификации, т.е. к веществам малотоксичным [26 - Н.Ф.Измеров, И.В.Саноцкий, К.К.Сидоров. В кн.: «Параметры токсиметрии промышленных ядов при однократном введении». Москва, «Медицина», 1977, стр.196]). Низкая токсичность соединений общей формулы 1 указывает на их высокую биологическую совместимость.

Заявляемое изобретение иллюстрируется, но никак не ограничивается следующими примерами.

Пример 1. Арилирование хлорфуллеренов C70Cl8 и C70Cl10

Для получения соединений 1а и 1б хлорфуллерен C70Cl8 или C70Cl10 (0.2-1.0 г) прибавляли при перемешивании к сухому нитробензолу (80-250 мл) в атмосфере аргона. Колбу вакуумировали при легком нагревании (30-40°С) для удаления содержащихся в растворителе газов и следов воды. При этом хлорфуллерен C70Cl10 полностью растворялся с образованием прозрачного желтого раствора, а C70 Cl8 растворялся незначительно. К раствору прибавляли перегнанные в вакууме метиловые эфиры фенилпропионовой или фенилмасляной кислоты (10-50 мл), после чего еще раз вакуумировали систему до прекращения выделения газов. Затем прибавляли безводный трихлорид железа на кончике шпателя (10-20 мг), после чего систему снова вакуумировали, заполняли аргоном и быстро нагревали до температуры начала реакции (70-110°С).

водорастворимые арилированные производные фуллерена с70 и способ   их получения, патент № 2477267

Контроль образования продуктов арилирования 5а-б осуществляли с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на силикагеле и высокоэффективной жидкостной хроматографии (обращенная фаза С18, растворитель - смесь метанола с толуолом 30%). При достижении температуры 70-80°С хлорфуллерен C70 Cl8 быстро (5 минут) растворялся. Анализ реакционной смеси свидетельствовал о селективном образовании одного основного продукта реакции. Реакционную смесь нагревали в течение дополнительных 15 минут, после чего охлаждали. Для проведения арилирования хлорфуллерена C70Cl10 необходима более высокая температура (100-110°С) и увеличение продолжительности синтезов до 30-40 минут.

После завершения синтеза охлажденную реакционную смесь выливали в делительную воронку, содержащую 1 л разбавленной (2-3%) соляной кислоты, и встряхивали для удаления соединений железа из органической фазы. Органический слой промывали 3-4 раза дистиллированной водой, после чего отделяли и сушили над сульфатом натрия или магния.

Продукты 5а-б выделяли методом колоночной хроматографии. Для этого реакционную смесь разбавляли вдвое петролейным эфиром и наносили на хроматографическую колонку (диаметр 30 мм, высота слоя силикагеля 300 мм). Удаляли нитробензол пропусканием через колонку чистого толуола, а затем медленно элюировали продукты элиминирования C70Ar 2-6 с использованием 0,4-0,5% раствора метанола в толуоле. Целевые продукты вымывали 0,6-0,7% метанолом в толуоле, контролируя их чистоту методом ВЭЖХ. Фракции продукта с чистотой более 95% собирали вместе и упаривали на ротационном испарителе, а недостаточно чистые фракции концентрировали до небольшого объема и повторно хроматографировали в тех же условиях.

После упаривания растворителя в вакууме сухой остаток продукта промывали метиловым или этиловым спиртом и сушили на воздухе. Выход продуктов 5а-б колеблется от 30 до 60% в зависимости от качества исходных реагентов и загрузки хлорфуллерена. Чистота полученных производных 5а-б (95-98%) подтверждена с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. На Фиг.3 представлена в качестве примера хроматограмма продукта 5а.

Аналогичным образом проводится армирование хлорфуллеренов C70Cl8 и C70Cl 10 метиловыми эфирами феноксиуксусной, феноксипропионовой и феноксимасляной кислот, которые обладают более высокой реакционной способностью благодаря наличию электронодонорного атома кислорода. Реакции протекают в более мягких условиях: температура 50-60°С, четыреххлористое олово или титан в качестве катализатора, 1,2-дихлорбензол или 1,2,4-трихлорбензол в качестве растворителя. Продолжительность синтезов: 15-25 минут. Таким путем были получены соединения 5в-д.

При использовании в качестве реагентов метиловых эфиров 2-(фенилтио)уксусной кислоты и 2-(фениламино)уксусной кислоты в условиях, аналогичных условиям получения соединений 5в-д, были получены соединения 5е-ж.

Строение полученных производных было доказано методами ЯМР на ядрах 1Н и 13С, а также с помощью двумерной корреляционной ЯМР-спектроскопии.

5а. 1Я ЯМР (600 МГц, CDCl3, водорастворимые арилированные производные фуллерена с70 и способ   их получения, патент № 2477267 , м.д): 2.48-2.60 (м, 12Н), 2.66 (т, 4Н), 2.78-2.90 (м, 12Н), 2.98 (т, 4Н), 3.69 (с, 6Н), 3.70 (с, 6Н), 3.72 (с, 6Н), 3.74 (с, 6Н), 6.80 (д, 4Н), 6.85 (д, 4Н), 6.88 (д, 4Н), 7.11 (д, 4Н), 7.33 (д, 4Н), 7.38 (д, 4Н), 7.45 (д, 4Н), 7.70 (д, 4Н).

56. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3, водорастворимые арилированные производные фуллерена с70 и способ   их получения, патент № 2477267 , м.д): 1.81-1.93 (м, 12Н), 1.98 (м, 4Н), 2.29 (м, 12Н), 2.37 (т, 4Н), 2.48-2.60 (м, 12Н), 2.67 (т, 4Н), 3.68 (с, 6Н), 3.69 (с, 6Н), 3.71 (с, 6Н), 3.72 (с, 6Н), 6.79 (д, 4Н), 6.83 (д, 4Н), 6.86 (д, 4Н), 7.09 (д, 4Н), 7.35 (д, 4Н), 7.40 (д, 4Н), 7.48 (д, 4Н), 7.72 (д,4Н).

13С ЯМР (150 МГц, CDCl3, водорастворимые арилированные производные фуллерена с70 и способ   их получения, патент № 2477267 , м.д): 26.51 (СН2), 26.55 (СН2), 26.58 (СН2), 26.62 (СН2), 33.19 (СН 2), 33.21 (СН2), 33.24 (СН2), 33.28 (СН2), 34.48 (СН2), 34.51 (СН2 ), 34.65 (СН2), 51.53 (ОСН3), 51.54 (ОСН 3), 51.56 (ОСН3), 51.59 (ОСН3), 60.47 (sp3 каркас), 60.66 (sp3 каркас), 60.94 (sp3 каркас), 61.53 (sp3 каркас), 127.93 (Ar), 127.96 (Ar), 128.20 (Ar), 128.26 (Ar), 128.46 (Ar), 128.80 (Ar), 131.91, 132.63, 134.25, 136.06, 136.30, 136.56, 136.92, 138.05, 139.97, 140.06, 140.58, 142.40, 142.57, 143.14, 143.48, 145.22, 145.66, 145.91, 146.41, 146.72, 146.73, 148.11, 148.89, 149.62, 150.35, 150.44, 152.27, 152.63, 152.82, 152.88, 153.61, 153.98, 154.09, 154.14, 154.72, 154.97, 155.20, 162.25, 173.87 (СООСН3), 173.89 (СООСН3), 173.91 (СООСН 3).

5в. Молекулярная формула: C142 H72O24. Рассчитано С, 78.88; Н, 3.36. Найдено: С 78.90, Н 3.20. Электроспрей масс-спектр (в присутствии KCN как вспомогательного агента для ионизации): m/z 2161 ([5в] -), 2187 ([5в+CN]-).

5г. Молекулярная формула: C150H88O24. Рассчитано С, 79.22; Н, 3.90. Элементный анализ: С 79.15, Н 3.95. Электроспрей масс-спектр (в присутствии KCN как вспомогательного агента для ионизации): m/z 2274 ([5г]-), 2300 ([5г+CN]- ).

5д. Молекулярная формула: C158H 104O24. Рассчитано С, 79.52; Н, 4.39. Элементный анализ: С 79.51, Н 4.31. Электроспрей масс-спектр (в присутствии KCN как вспомогательного агента для ионизации): m/z 2386 ([5д] -), 2412 ([5a+CN]-).

5е. Молекулярная формула: C142H72O16S8 . Рассчитано С, 74.46; Н, 3.17; S, 11.20. Элементный анализ: С 74.40, Н 3.00, S 11.0. Электроспрей масс-спектр (в присутствии KCN как вспомогательного агента для ионизации): m/z 2290 ([5e] -), 2316 ([5e+CN]-).

5ж. Молекулярная формула: С142Н80О16. Рассчитано С, 79.17; Н, 3.74; N, 5.20. Элементный анализ: С 78.98, Н 3.78, N 5.03. Электроспрей масс-спектр (в присутствии KCN как вспомогательного агента для ионизации): m/z 2154 ([5ж]-), 2180 ([5ж+CN] -).

Пример 2. Арилирование смеси хлорфуллеренов C70Cl8 и C70Cl10

Пример иллюстрирует возможность использования в качестве исходного материала для получения арилированных производных фуллерена С70 смеси хлорфуллеренов C70Cl8 и C70Cl10. При использовании образца хлорфуллерена C70Cl8, содержащего в качестве примеси 18% C70Cl10 (что было установлено методом элементного анализа), и проведении арилирования в условиях, описанных в примере 1 для случая использования в качестве исходного вещества хлорфуллерена C70Cl8, соединения 1а и 1б были получены в чистом виде с выходами 32 и 40% соответственно. Спектральные характеристики полученных веществ идентичны приведенным ранее.

Пример 3. Получение поликарбоксильных производных формулы 1 расщеплением защитных сложноэфирных групп в соединениях формулы 5

Для удаления сложноэфирных групп путем кислотного гидролиза соединения 5а-б растворяли в толуоле (200-300 мл/г) в атмосфере аргона, после чего к раствору прибавляли равный объем уксусной кислоты и концентрированную соляную кислоту (50 мл на 1 г производного фуллерена). Двухфазную смесь нагревали при интенсивном перемешивании до 90-95°С в течение 16-24 часов, приливая периодически новые порции (5-10 мл) соляной кислоты.

По окончании гидролиза органическую фазу, содержащую поликарбоксильные производные 1а-б, отделяли и упаривали на ротационном испарителе. Для удаления следов толуола сухой остаток несколько раз упаривали с ледяной уксусной кислотой. Красно-коричневые порошки кислот 1а-б промывали диэтиловым эфиром и сушили на воздухе. Выход 96-99%.

Строение полученных поликарбоксильных производных 1а-б было доказано методами ЯМР на ядрах 1 Н и 13С, а также с помощью двумерной корреляционной ЯМР-спектроскопии. На Фиг.4-5 приведены спектры ЯМР на ядрах 1Н и 13С для производного 1а.

Производные 1в-ж получали аналогичным образом при использовании вместо соединений 1а-б соответствующих соединений 5в-ж.

1а. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-Д6, водорастворимые арилированные производные фуллерена с70 и способ   их получения, патент № 2477267 , м.д): 2.35-2.50 (м, 16Н), 2.55-2.63 (м, 12Н), 2.79 (т, 4Н), 6.84 (д, 4Н), 6.89 (д, 4Н), 6.90 (д, 4Н), 7.11 (д, 4Н), 7.24 (д, 4Н), 7.31 (д, 4Н), 7.35 (д,4Н), 7.57 (д, 4Н).

13С ЯМР (150 МГц, ДМСО-Д6, водорастворимые арилированные производные фуллерена с70 и способ   их получения, патент № 2477267 , м.д): 30.22 (СН2), 30.26 (СН2), 30.40 (СН2), 35.41 (СН2), 35.74 (СН 2), 35.79 (СН2), 35.86 (СН2), 60.51 (sp3 каркас), 60.56 (sp3 каркас), 60.84 (sp3 каркас), 61.40 (sp3 каркас), 127.73 (Ar), 127.88 (Ar), 128.22 (Ar), 128.64 (Ar), 128.72 (Ar), 129.27 (Ar), 129.32 (Ar), 130.77, 131.18, 131.60, 131.82, 134.15, 135.57, 135.77, 136.25, 136.29, 137.34, 140.34, 140.41, 140.48, 140.87, 141.81, 142.24, 142.38, 143.31, 145.00, 145.66, 146.04, 146.45, 146.63, 146.65, 146.67, 147.98, 148.75, 149.51, 150.18, 150.29, 150.47, 152.17, 152.45, 152.34, 153.01, 153.71, 153.86, 154.05, 154.28, 154.65, 155.07,155.19,162.40,174.04 (СООН), 174.06 (СООН), 174.10 (СООН).

16. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-Д6, водорастворимые арилированные производные фуллерена с70 и способ   их получения, патент № 2477267 , м.д): 1.67 (м, 12Н), 1.75 (м, 4Н), 2.11 (м, 12Н), 2.19 (т, 4Н), 2.45 (м, 12Н), 2.54 (м, 4Н), 6.80 (д, 4Н), 6.84 (д, 4Н), 6.86 (д, 4Н), 7.06 (д, 4Н), 7.28 (д, 4Н), 7.34 (д, 4Н), 7.39 (д, 4Н), 7.60 (д, 4Н).

13С ЯМР (150 МГц, ДМСО-Д6, водорастворимые арилированные производные фуллерена с70 и способ   их получения, патент № 2477267 , м.д): 26.74 (СН2), 26.81 (СН2), 33.21 (СН2), 33.27 (СН2), 33.33 (СН 2), 34.14 (СН2), 34.37 (СН2), 60.50 (sp3 каркас), 60.58 (sp3 каркас), 60.86 (sp3 каркас), 61.38 (sp3 каркас), 127.78 (Ar), 127.84 (Ar), 127.89 (Ar), 128.21 (Ar), 128.75 (Ar), 129.32 (Ar), 131.82, 132.65, 135.55, 135.69, 135.79, 136.19, 136.26, 137.26, 140.94, 141.05, 142.22, 142.40, 143.29, 145.00, 145.76, 146.61, 147.97, 148.72, 149.49, 150.18, 150.41, 152.18, 152.78, 153.05, 153.70, 153.83, 154.26, 155.09, 174.71 (СООН), 174.74 (СООН).

1в. Молекулярная формула: C134 H56O24. Рассчитано С, 78.51; Н, 2.75. Найдено: С 78.43, Н 2.96. Электроспрей масс-спектр: m/z 2048 ([1в-Н] -), 1024 ([1в-2Н]2-).

1г. Молекулярная формула: C142H72O24. Рассчитано С, 78.88; Н, 3.36. Элементный анализ: С 78.85, Н 3.35. Электроспрей масс-спектр: m/z 2160 ([1г-H]-), 1079 ([1г-2Н] 2-).

1д. Молекулярная формула: C150 H88O24. Рассчитано С, 79.22; Н, 3.90. Элементный анализ: С 79.34, Н 4.01. Электроспрей масс-спектр: m/z 2273 ([1д-Н] -), 1136 ([1д-2Н]2-).

1е. Молекулярная формула: C134H56O16S8 . Рассчитано С, 73.88; Н, 2.59; S, 11.78. Элементный анализ: С 73.86, Н 2.52, S 11.7. Электроспрей масс-спектр: m/z 2177 ([1е-Н] -), 1088 ([1е-2Н]2-).

1ж. Молекулярная формула: C134H64N8O16 . Рассчитано С, 78.82; Н, 3.16; N, 5.49. Элементный анализ: С 79.05, Н 3.18, N 5.60. Электроспрей масс-спектр: m/z 2040 ([1ж-H] -), 1019 ([1ж-2Н]2-), 2042 ([1ж+Н]+ ).

Пример 4. Получение водорастворимых солей арилированных производных С70 Соединения 1а-б растворяли в высокополярном органическом растворителе (тетрагидрофуране, ацетоне, метиловом или этиловом спирте) и обрабатывали стехиометрическим количеством 2М водного раствора карбоната щелочного металла (натрия или калия). Растворитель удаляли на ротационном испарителе, остаток промывали этанолом и сушили на воздухе. Мелкокристаллические порошки соответствующих солей получали с выходом 95-98%. Полученные соли легко растворяются в воде с образованием прозрачных оранжево-красных растворов, стабильных при хранении в течение нескольких месяцев.

Таким образом, в заявляемом изобретении раскрывается класс водорастворимых арилированных производных фуллерена С70, имеющих состав и строение, соответствующее общей формуле 1, и способ получения соединений этого класса.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Водорастворимые арилированные производные фуллерена С 70 общей формулы 1, а именно:

водорастворимые арилированные производные фуллерена с70 и способ   их получения, патент № 2477267

где в общей формуле 1 X означает метиленовую группу (СН2), кислород (О), серу (S), азот (NH или NR, где R - остаток алифатической кислоты -(СН2) mСООН, где m может быть от 1 до 99); число метиленовых звеньев n в цепи, связывающей солюбилизирующую группу СООН и фрагмент С6Н4Х, составляет от 0 до 99.

2. Способ получения водорастворимых арилированных производных фуллерена С70 общей формулы 1 по п.1 при взаимодействии хлорфуллеренов с эфирами ароматических кислот с последующим гидролизом, отличающийся тем, что в качестве хлорфуллеренов берут хлорфуллерены C70Cl8 и/или C70Cl10 .


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2477267

patent-2477267.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C57/40 содержащие конденсированные циклические системы

Класс C07C51/09 из эфиров карбоновых кислот или лактонов

Патенты РФ в классе C07C51/09:
новые производные 2,6-диизоборнилфенола и способ их получения -  патент 2516699 (20.05.2014)
способ получения производных 1-(2-галогенобифенил-4-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты -  патент 2502721 (27.12.2013)
способ получения дифторуксусной кислоты -  патент 2501781 (20.12.2013)
способ получения замещенных пиримидин-5-илкарбоновых кислот -  патент 2485083 (20.06.2013)
способ карбонилирования диметилового эфира -  патент 2478609 (10.04.2013)
способ карбонилирования диметилового эфира -  патент 2473535 (27.01.2013)
способ карбонилирования диметилового эфира -  патент 2469018 (10.12.2012)
способ карбонилирования алифатических спиртов и/или их реакционноспособных производных -  патент 2458909 (20.08.2012)
способ получения альдоновых кислот и их производных -  патент 2455296 (10.07.2012)
способ щелочного гидролиза производных карбоновых кислот до карбоновых кислот -  патент 2440327 (20.01.2012)

Класс C07C27/02 омыление эфиров органических кислот 

Класс A61K31/194  имеющие две или более карбоксильных группы, например янтарная, малеиновая или фталевая кислота

Патенты РФ в классе A61K31/194:
тиолсодержащие соединения для удаления элементов из загрязненной окружающей среды и способы их применения -  патент 2528396 (20.09.2014)
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью -  патент 2527329 (27.08.2014)
способ предоперационной коррекции дыхательных расстройств у больных колоректальным раком -  патент 2526828 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
травяной состав местного применения для лечения акне и кожных расстройств -  патент 2526138 (20.08.2014)
способ лечения больных облитерирующими заболеваниям и артерий нижних конечностей -  патент 2523412 (20.07.2014)
препарат для стимуляции обменных процессов, профилактики и лечения желудочно-кишечных заболеваний телят в ранний постнатальный период -  патент 2521369 (27.06.2014)
раствор для бикарбонатного гемодиализа -  патент 2521361 (27.06.2014)
способ лечения гриппа и гриппоподобных заболеваний, осложненных пневмонией -  патент 2518277 (10.06.2014)
способ определения степени тяжести течения мочекислого уролитиаза -  патент 2517221 (27.05.2014)


Наверх