ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний

Классы МПК:A61K9/24 отдельных доз, разделенных прослойками или листовыми прокладками
A61K9/54 содержащие разрозненные частицы в оболочках различной толщины или изготовленных из различных материалов
A61K31/366  содержащие шестичленные кольца, например, дельта-лактоны
A61K31/616  карбоновыми кислотами, например ацетилсалициловая кислота
A61K31/22  ациклических кислот, например правастатин
A61K31/401  пролин; его производные, например каптоприл
A61K31/405  индолалканкарбоновые кислоты; их производные, например триптофан, индометацин
A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза
A61P9/12 антигипертензивные средства
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Феррер Интернасионал, С.А. (ES),
Фундасион Сентро Насионал де Инвестигасионес Кардиоваскуларес Карлос III (ES)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-03-25
публикация патента:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к лекарственному средству для профилактики развития сердечно-сосудистых заболеваний у субъектов из группы высокого риска. Капсула для профилактики развития сердечно-сосудистых заболеваний у субъектов из группы высокого риска, которая содержит таблетки ацетилсалициловой кислоты, покрытые частично гидролизованным поливиниловым спиртом (ПВС), таблетки симвастатина, или правастатина, покрытые гидроксипропилметилцеллюлозой (ГПМЦ), и таблетки лизиноприла, рамиприла или периндоприла, покрытые частично гидролизованным ПВС. Применение капсулы при изготовлении лекарственного средства для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у субъектов из группы высокого риска. Вышеописанная капсула является стабильной при переменной температуре и относительной влажности воздуха, а также является устойчивой к разложению активных ингредиентов под действием света. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 29 табл., 1 ил., 9 пр.

Рисунки к патенту РФ 2477123

капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых   заболеваний, патент № 2477123

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к фармацевтическим композициям для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов из групп высокого риска. Более конкретно, данное изобретение относится к капсуле, содержащей совокупность компонентов, таких как ацетилсалициловая кислота, ингибитор редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА), выбранный из таких соединений как симвастатин и правастатин, и ингибитор ангиотензин превращающего фермента (АПФ), выбранный из таких соединений как лизиноприл, рамиприл и периндоприл.

Уровень техники

Сердечно-сосудистые заболевания являются главной причиной смертности и заболеваемости населения в развитых странах мира, и указанная причина смертности и заболеваемости выходит на первое место во всем остальном мире. И хотя факторы риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний хорошо известны, возможности управления ими пока не являются оптимальными даже в наиболее развитых странах мира. Изменения в особенностях питания и образе жизни несомненно снижают риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Тем не менее, пока еще не предпринимается достаточно усилий для поиска наиболее эффективных и экономически рентабельных способов достижения изменений в человеческом образе жизни. С другой стороны, профилактика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний относятся к дорогостоящим мероприятиям и при этом их стоимость продолжает возрастать.

Хорошо известно, что неточное соблюдение назначенных врачом схем приема лекарственных средств в ходе курса лечебных мероприятий, а также самолечение пациентов, является огромной проблемой при лечении таких хронических заболеваний как сердечно-сосудистые заболевания. Доля пациентов, соблюдающих предписанную врачом схему приема лекарственных средств, оценивается на уровне 50% в развитых странах мира. Недостаточная последовательность в выполнении врачебных рекомендаций в области лечения чревата последствиями, затрагивающими как непосредственно самих пациентов, так и общество в целом. Для пациентов это чревато снижением результативности лечения, что вызывает необходимость лечения подострых симптомов заболевания и создает трудности для клинических специалистов при оценке ими эффективности лечебных мероприятий и определении наиболее подходящих при таком лечении дозировок лекарственных средств. Для общества же в целом эта проблема грозит ростом объемов химических отходов, возрастанием расходов на здравоохранение и учащением случаев самолечения среди пациентов.

Сложность дозировки и неблагоприятные эффекты представляют собой связанные с лекарственными средствами факторы, которые в наибольшей степени затрудняют соблюдение предписанных медиками схем приема лекарственных препаратов. Наблюдается быстрое увеличение как сложности дозировки, так и неблагоприятных эффектов при реализации способов комплексной терапии для лечения одного или нескольких заболеваний у одного пациента, что приводит к менее тщательному следованию врачебным назначениям при лечении.

В данном контексте, Уолд и Лоу (Br.Med.J. 326, No.7404, 1419-23, 2003) сформулировали понятие "многокомпонентная таблетка", подразумевая при этом под данным термином сочетание таких лекарственных средств как статины, противогипертензивные средства, аспирин и витамины, к примеру фолиевую кислоту, предназначенные для однократного суточного приема. Понятие "статины" включает в себя соединения, являющиеся ингибиторами редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА). Химическим же наименованием аспирина является ацетилсалициловая кислота. Прием данной многокомпонентной таблетки рекомендуется указанными авторами в качестве способа достижения важного эффекта в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний при минимизации неблагоприятных эффектов, что было найдено на основании мета-анализа в ходе несистемных краткосрочных клинических исследований. Практика приема многокомпонентных таблеток, содержащих несколько действующих веществ, в целях снижения факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний позволяет таким образом предотвратить значительное учащение случаев возникновения сердечных приступов и инсультов. Авторы пришли к выводу, что прием многокомпонентных таблеток не нанесет вреда пациентам и что распространение использования подобного средства доставки лекарств окажет более значительное влияние на предотвращение случаев сердечно-сосудистых заболеваний среди населения западных стран, чем любые иные мероприятия в указанном направлении. При этом, по оценкам авторов, благодаря применению многокомпонентных таблеток возможно уменьшить количество случаев возникновения коронарной болезни сердца и инсульта на 88% и 80%, соответственно.

Авторы исследовали влияния приема многокомпонентных таблеток на состояние пациентов с соответствующей симптоматикой. Так, в число кандидатов на исследование попадали пациенты с синдромом острой сердечной недостаточности или приступом мозговой ишемии, пациенты с устойчивой хронической стенокардией, приступами транзиторной сосудистой недостаточности и лица, страдающие диабетом. Среди лиц не страдавших первичным заболеванием, наиболее определяющим фактором является возраст поскольку 96% летальных исходов, связанных с острым коронарным синдромом или инсультом, имеет место у лиц старше 55 лет, причем профилактическое лечение лиц в указанной возрастной группе давало возможность почти всем из них избежать летального исхода. Таким образом, наилучшие результаты профилактического лечения достигаются у пациентов с заболеваниями, обусловленными сосудистой недостаточностью и в возрастной группе старше 55 лет.

В связи с этим были опубликованы несколько патентов, относящихся к применению многокомпонентных таблеток для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

В заявке на патент US 2004219208 раскрываются лекарственные средства с замедленным высвобождением активного вещества, содержащие антагонист ангиотензина II в сочетании с одним или более лекарственным компонентом, выбранным из числа соединений, используемых в качестве гипертензивных препаратов, гипогликемических средств, препаратов, снижающих содержание липидов, антитромботических средств, препаратов, облегчающих состояние менопаузы, и цитостатиков.

В патенте US 6576256 упоминается сочетание средства для понижения содержания холестерина в крови, например ингибитора редуктазы ГМГ-КоА, ингибитора системы ренин-ангиотензин, например ингибитора АПФ, аспирина и по меньшей мере одного из витаминов, выбранного из группы, состоящей из витамина В6, витамина В12 и фолиевой кислоты.

В заявке на патент W003/020243 описывается сочетание средства для снижения содержания липидов, ингибитора системы ренин - ангиотензин и аспирина, а также по меньшей мере одного витамина, выбранного в качестве необязательного компонента из группы, состоящей из витамина В6, витамина В12 и фолиевой кислоты.

В заявке на патент WO 2004/080488 раскрываются сочетания ацетилсалициловой кислоты, ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА и противогипертензивных средств, выбранных из антагонистов кальция, ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензина II и диуретиков.

В заявке на патент WO 2005/011586 представлено сочетание антагониста капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых   заболеваний, патент № 2477123 -адренергического рецептора либо диуретика, или обоих указанных компонентов, со средством, понижающим содержание холестерина в крови, например ингибитором редуктазы ГМГ-КоА, ингибитором системы ренин - ангиотензин, например ингибитором АПФ, и аспирином.

В заявке на патент WO 2005/0025673 рассматривается сочетание гипогликемического средства на основе бигуанида, например метформина, средства снижения содержания холестерина в крови, выбранного из ингибитора редуктазы ГМГ-КоА, соединения, усиливающего секрецию желчной кислоты, соединений на основе пробукола и фибриновой кислоты, и антигипертензивного препарата, выбранного из ингибиторов системы ренин-ангиотензин, которые в свою очередь могут быть выбраны из ингибиторов АПФ, антагониста ангиотензина II и ингибиторов ренина, капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых   заболеваний, патент № 2477123 -блокаторов, диуретиков и антагонистов кальциевых каналов. Заявляемое изобретение также относится к наличию и прочих необязательных компонентов, например средств предотвращения агрегации тромбоцитов из группы салицилатов, таких как ацетил салициловая кислота и прочие подобные соединения, и различных витаминных производных.

В заявке на патент WO 2006/020522 упоминаются различные сочетания лекарственных средств, предназначенные для приема пациентом при появлении нескольких опасных симптомов, в числе которых имеются и симптомы сердечно-сосудистых заболеваний. В ряду указанных вариантов предлагаются сочетания аспирина статина, причем в данные сочетания помимо прочих соединений дополнительно входит ингибитор АПФ.

В заявке на патент WO 2006/135415 раскрываются наночастицы, присутствующие в составе микроэмульсий, в которых употребляемыми в сочетаниях лекарственными средствами могут быть аспирин, поликозанол, атенолол, метапролол, надолол, пропранолол, дилтиазем, нифедипин, верапамил, каптоприл, эналаприл, лизиноприл, лозартан, лозартан в сочетании с гидрохлортиазидом, олмезатран, ловастатин, правастатин, симвастатин, аторвастатин, соединение, усиливающее секрецию желчной кислоты, холестирамин, колестипол, гемфиброзил, клофибрат, пробукол, противовоспалительные средства и антибиотики вообще. В составе композиций могут также присутствовать пищевые добавки, выбранные их холина, фолиевой кислоты, витамина В6, витамина В12, ниацина, ниацина с хромом, витамина С, витамина Е, кофермента Q10 и жиров капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых   заболеваний, патент № 2477123 -3 либо их сочетаний.

В патенте CN 1785196 предлагается сочетание аспирина, фолиевой кислоты, симвастатина и рамиприла.

В заявке на патент US 2006177504 раскрываются сочетания одного или нескольких противовоспалительных средств и одного или нескольких лекарственных средств, предназначенных для профилактики инсульта и сердечно-сосудистых заболеваний, например аспирина, клопидогреля, тиклопедина, смеси дипиридамола с аспирином, дипиридамола, цилостазола, пентоксифилина, ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, ингибиторов АПФ, блокаторов ангиотензиновых рецепторов, блокаторов кальциевых каналов, а также сосудорасширяющих средств, противогипертензивных средств, препаратов для предотвращения агрегации тромбоцитов и пероральных препаратов, задерживающих свертывание крови вообще.

В заявке на патент WO 2006/105806 заявляются композиции, содержащие статин, соединение, подавляющее продуцирование и активность ангиотензина, противовоспалительное средство и по меньшей мере один антиоксидант. Указанный статин может быть выбран из ловастатина, симвастатина, правастатина и флювастатина, а указанное соединение, подавляющее продуцирование и активность ангиотензина, может быть выбрано из антагонистов ангиотензина II и ингибиторов АПФ, например таких как валсартан, лозартан, ирбезартан, трандолаприл, периндоприл или рамиприл, при этом противовоспалительным средством предпочтительно является ацетилсалициловая кислота, а антиоксидантом является витамин, выбранный из витамина А, витамина С и витамина Е.

В заявке на патент WO 2007/011524 представлены данные по суточному введению пациентам лекарственных препаратов, содержащих гипогликемическое средство, представляющее собой производное бигуанида, предпочтительно метформин, средство уменьшения содержания липидов, предпочтительно симвастатин, противогипертензивное средство, предпочтительно лизиноприл, и аспирин. При этом, все активные ингредиенты расположены отдельно друг от друга под общей блистерной оболочкой.

В заявке на патент WO 2007/027454, имеющей отношение к новым дигидропиримидиновым соединениям, описываются их сочетания с антитромбоцитарными препаратами, ингибиторами АПФ и средствами уменьшения содержания липидов, упомянутых в числе иных групп фармацевтических препаратов. Аспирин упоминается в числе антитромбоцитарных средств, рамиприл и лизиноприл упоминаются в качестве ингибиторов АПФ, а симвастатин и правастатин упоминаются в качестве средств уменьшения содержания липидов.

В заявке на патент US 2007116756 заявляются композиции, содержащие в терапевтическом количестве гиперхолистеринемическое средство, ингибитор системы ренин-ангиотензин, диуретик, аспирин и, необязательно, по меньшей мере один блокатор капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых   заболеваний, патент № 2477123 -адренергического рецептора, представленные в варианте однократной дозы. Кроме того, в указанной заявке описываются операции изготовления указанных композиций, их применение и лечение пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В заявке на патент WO 2007/092270 упоминаются сочетания лекарственных средств или комплексная терапия при помощи указанных лекарственных средств, в числе которых антитромбоцитарное средство, блокатор капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых   заболеваний, патент № 2477123 -адренергического рецептора, ингибитор системы ренин-ангиотензин-альдостерон (далее "ингибитор РААС") и/или средство модификации холестерина, причем аспирин указан в числе возможных антитромбоцитарных средств, а статин указан в числе средств модификации холестерина. Ингибитором РААС является соединение, выбираемое из ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензина II и/или блокаторов альдостерона (спиронолактон, эплеренон или его производные). В заявке утверждается, что указанные комбинации лекарственных средств или комплексная терапия с их помощью позволяют уменьшить смертность и показатели заболеваемости, связанные с патологией коронарной артерии.

Патент CN 101024082 относится к различным композициям на основе половых гормонов, средств уменьшения содержания липидов, антигипертензивных средств, гипогликемических средств и антикоагулянтов, предназначенных для использования в целях профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Статины указаны в числе средств уменьшения содержания липидов, ингибиторы АПФ указаны в качестве антигипертензивных средств, а аспирин упомянут как антикоагулянт.

Заявка на патент US 2003/0049314 относится к пероральной лекарственной форме, содержащей комбинацию терапевтически эффективную стандартную дозу средства уменьшения содержания липидов, терапевтически эффективную стандартную дозу ингибитора системы ренин-ангтотензин, терапевтически эффективную стандартную дозу аспирина и фармацевтически приемлемый носитель.

В Индии, фирмой Торрент Фарма освоено серийное производство фармацевтического продукта "CVpill", представляющего собой первую многокомпонентную лекарственную форму для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Лекарственная форма "CVpill" выпускается в виде единого набора, в состав которого входят капсула и таблетка. Капсула содержит 10 мг аторвастатина в порошке, 5 мг рамиприла в порошке и таблетку аспирина весом 75 мг, выполненную в энтеросолюбильной оболочке. В качестве активного вещества для замедленного высвобождения указанная таблетка содержит 50 мг сукцината метопролола. Капсулу и таблетку необходимо принимать одновременно один раз в сутки.

Патент IN 2003MU00153 относится к комбинированной лекарственной форме, которая может содержать: а) статин и аспирин, б) статин, аспирин и капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых   заболеваний, патент № 2477123 -блокатор, в) статин, аспирин, капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых   заболеваний, патент № 2477123 -блокатор и ингибитор АПФ, и г) статин, аспирин, капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых   заболеваний, патент № 2477123 -блокатор и антагонист ангиотензина II. Во всех случаях, каждый из компонентов уложен отдельно в соответствующую блистерную оболочку.

В настоящее время, специалисты в области медицины указывают на необходимость создания сочетаний, состоящих из ацетилсалициловой кислоты, гиперхолистеринемических средств, предпочтительно ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, и антигипертензивных средств, предпочтительно ингибиторов АПФ, и обеспечивающих оптимальные дозы входящих в них трех указанных активных ингредиентов, заключенных в единую лекарственную форму, предназначенную для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у лиц, входящих в группу высокого риска (Шеффер Б. с соавт., Роль ингибиторов редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А, ингибиторов ангиотензин превращающего фермента, ингибиторов циклооксигеназы-2 и аспирина при лечении сердечно-сосудистых заболеваний противовоспалительными и иммуномодулирующими лекарственными средствами. Am J Cardiol. 2003 Jun 19; 91(12A): 12H-18H. Обзор; Такеда Т. с соавт., Взаимосвязь между эффектами воздействия статинов, аспирина и модуляторов ангиотензина II на уровни высокочувствительного С-реактивного белка. Atherosclerosis. 2003 Jul; 169(1): 155-8; Хиппсли-Кокс Дж. с соавт., Влияние сочетания лекарственных средств на полный перечень причин летальности у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца: Анализ по методике "случай - контроль". BMJ. 2005 May 7; 330(7499): 1059-63; Кулкарни С.П. с соавт., Долговременные схемы приема лекарственных средств при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Am Heart J. 2006 Jan; 151(1): 185-91; Газиано Т.А. с соавт., Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний комплексными лекарственными препаратами в развивающихся странах:

анализ экономической эффективности. Lancet. 2006 Aug 19; 368(9536): 679-86. Обзор; и Чодри Н.К. с соавт., Должны ли на безвозмездной основе предоставляться дополнительные профилактические медикаментозные средства пациентам после инфаркта миокарда? Экономический анализ. Health Aff (Millwood). 2007 Jan-Feb; 26(1): 186-94). В частности, под лицами, находящимися в группе высокого риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, понимаются лица в возрасте старше 55 лет, пациенты, состояние которых развивается на фоне стенокардии, инсульта, атеросклероза, синдрома Шарко, диабета, ишемической болезни сердца, периферического сосудистого заболевания, нарушения функции тромбоцитов, гемодиализа, гиперхолестеринемии, гипертензии, инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности, ишемии, нефропатии, остановки сердца или рестеноза, никотиновой зависимости курильщика, ожирения, гиподинамии.

Несмотря на то обстоятельство, что во всех известных из данного уровня техники изобретениях в той или иной степени заявляются сочетания ацетилсалициловой кислоты, ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА и ингибиторов АПФ, лишь в заявке на патент WO 2004/080488 описывается конкретный пример сочетания трех активных ингредиентов без наличия дополнительных компонентов. Так, в примере 18 описывается сочетание компонентов в форме таблеток, содержащих 100 мг аспирина, 10 мг симвастатина и 20 мг лизиноприла, а в примере 19 похожим образом описывается другое сочетание компонентов также в форме таблеток, содержащих 100 мг аспирина, 40 мг симвастатина и 8 мг периндоприла. Однако указанные примеры изложены чрезвычайно кратко и в них не приводится описания, которое было бы достаточным для реализации на практике представленного в примерах сочетания компонентов.

С другой стороны, в зависимости от особенностей состояния здоровья и истории болезни конкретного пациента, у специалистов в области медицины может возникнуть необходимость иметь в наличии широкий набор всевозможных многокомпонентных лекарственных форм, обеспечивающий выбор такого лекарственного средства, которое наилучшим образом подходит для лечения этого конкретного пациента. В этом как раз и заключается одна из основных сложностей, сдерживающая внедрение подобных методик терапии, поскольку нередко трудно бывает определить какое именно сочетание лекарственных средств в части их количественного состава удовлетворяет необходимым условиям лечения конкретного пациента. В силу восприимчивости общественного мнения к проблемам здравоохранения в целом и в связи с выражаемыми в кругах общественности требованиями в части применения существенно более индивидуального подхода в лечении пациентов, актуальность данной ситуации усиливается изо дня в день.

Однако любое из существующих в настоящее время технологических решений в области фармакологии, связанное с практическим внедрением вышеуказанных изобретений, наталкивается на препятствия, обусловленные трудностями в реализации варьирования дозировок компонентов лекарственных форм, что приводит к дополнительным издержкам и затратам времени при корректировке количественных составов композиций в процессе изготовления фармацевтической продукции.

Следовательно, с другой стороны, имеется необходимость сделать доступными для общественного потребления и профессионального медицинского использования сочетания ацетилсалициловой кислоты, ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА и ингибиторов АПФ, взятых в фиксированных дозах и заключенных в единую лекарственную форму, обеспечивая при этом возможность корректировки указанных фиксированных доз компонентов лекарственной формы в зависимости от индивидуальных особенностей каждого пациента или социальной подгруппы. Таким образом, на основании всех вышеуказанных предпосылок формулируются подлежащие решению задачи, связанные с размером лекарственных форм и совместимостью входящих в них различных компонентов.

Раскрытие изобретения

В этом смысле настоящее изобретение предлагает ряд новых композиций, выполненных в виде капсул, содержащих переменное количество таблеток ацетилсалициловой кислоты, переменное количество таблеток ингибитора редуктазы ГМГ-КоА и переменное количество таблеток ингибитора АПФ, при этом имеется возможность корректировки количества таблеток каждого активного ингредиента в зависимости от особенностей конкретного пациента или социальных подгрупп, для которых предназначены указанные композиции.

Выбор в пользу симвастатина и правастатина как ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА был обусловлен в настоящем изобретении их наиболее широким применением при лечении пациентов, страдающих гиперхолестеринемией. В этом отношении, применяемый в форме натриевой соли правастатин чрезвычайно выгоден как часть композиции с точки зрения растворимости в воде. Лизиноприл, рамиприл и периндоприл аналогичным образом фигурируют в числе наиболее назначаемых ингибиторов АПФ при лечении гипертензии. С точки зрения технологии производства фармацевтических препаратов, лизиноприл обладает преимуществом относительно прочих соединений данной группы, которое заключается в том, что его получение сопровождается меньшим количеством примесей, а также в том, что при использовании в форме дигидрата он оказывается в числе соединений, наиболее растворимых в воде. Подобным же образом применяемый в форме эрбуминовой соли периндоприл также свободно растворяется в воде, за счет чего обеспечивается большая легкость абсорбции.

Настоящее изобретение относится к производству комбинированных терапевтических композиций, предназначенных для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и содержащих ацетилсалициловую кислоту, ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА и ингибиторы АПФ в фиксированных дозах, а также выполненных с возможностью корректировки указанных доз данных компонентов композиции до количеств, предписанных конкретным пациентам или членам некоторых социальных подгрупп.

Помимо этого, указанные композиции по настоящему изобретению обладают выгодным отличием, которое заключается в том, что благодаря капсулированию исключается разложение активных ингредиентов под воздействием света. Данное преимущество становится еще более значительным в силу того, что указанные активные ингредиенты в свою очередь выполнены в виде таблеток в оболочке, что исключает проявления несовместимости между различными компонентами. Исходя из общего веса указанной таблетки, на долю оболочки в обычном случае приходится от 1 до 12% веса, предпочтительно 2-6%. В состав оболочки входит пленкообразующее вещество, такое как пленкообразующий полимер, например частично гидролизованный поливиниловый спирт, гидроксипропилметил целлюлоза либо схожие соединения. Оболочка таблетки может иметь в своем составе дополнительные типовые наполнители.

В ходе исследований было установлено, что при контакте с влагой ацетилсалициловая кислота разлагается с образованием салициловой кислоты. Затем на поверхности таблеток ингибитора АПФ происходит сублимация ацетилсалициловой кислоты, вызывая тем самым химическое разложение указанного ингибитора. Было установлено, что пленочная оболочка, содержащая частично гидролизованный поливиниловый спирт (под фирменными обозначениями Opadry AMBкапсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых   заболеваний, патент № 2477123 , Colorcon), способна благодаря своим гидроизолирующим свойствам защитить таблетки, содержащие как ацетилсалициловую кислоту, так и ингибитор АПФ. В соответствии с настоящим изобретением, материалом оболочки для защиты таблеток, содержащих ингибитор редуктазы ГМГ-КоА, может служить пигментированное пленочное покрытие, состоящее, например, из гидроксипропилметил целлюлозы (под фирменными обозначениями Opadry Orangeкапсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых   заболеваний, патент № 2477123 , Colorcon), которое маскирует темный цвет содержимого таблетки. Оболочки под фирменным обозначением АМВ также могут иметь в своем составе один или несколько пигментов.

В итоге, композиции по настоящему изобретению являются безопасными, стабильными и эффективными. Их также отличает малоразмерность, что позволяет пациентам легко проглотить лекарственную форму. В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения, обеспечивается практически немедленное высвобождение активного начала лекарственной формы при пероральном приеме.

Наконец, доказанная токсикологическая безопасность в совокупности с отсутствием фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, наличие выгодных преимуществ комбинированной терапии, предусматривающей использование ацетилсалициловой кислоты с ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА, такими как симвастатин и правастатин, а также с ингибиторами АПФ, такими как лизиноприл, периндоприл и рамиприл, а также предсказуемость и незначительность побочных эффектов, на степень проявления которых возможно влиять в клинических условиях без риска для здоровья пациентов, позволяют сделать вывод, что сочетания компонентов по настоящему изобретению дают импульс развитию инновационных, безопасных и эффективных методик лечения.

Симвастатин по своему химическому строению соответствует смеси (4R,6R)-6-[2-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8а-гексагидро-8-гидрокси-2,6-диметил-1-нафтил]этил]тетрагидро-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он сложного эфира с 2,2-диметилмасляной кислоты (по номенклатуре ВОЗ). Правастатин по своему химическому строению соответствует(3R,5R)-7-{(1S,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8а-гексагидро-6-гидрокси-2-метил-8-[(S)-2-метилбутирилокси]-1-нафтил}-3,5-дигидрокси гептановую кислоту (по номенклатуре ВОЗ). Лизинопропил по своему химическому строению соответствует 1-[N2-(S)-1-карбокси-3-фенилпропил]-L-пролину (по номенклатуре ВОЗ). Рамиприл по своему химическому строению соответствует 1-этиловому эфиру (2S,3aS,6aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-карбокси-3-фенилпропил]октагидросиклопента[b]пиррол-2-карбоновой кислоте (по номенклатуре ВОЗ). Периндоприл по своему химическому строению соответствует 1-этиловому эфиру (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-карбоксибутил]аланил]гексагидро-2-индолин карбоновой кислоте (по номенклатуре ВОЗ).

Настоящее изобретение относится к капсуле, выполненной с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента или социальной подгруппы и предназначенной для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, отличающейся тем, что она содержит:

(i) a) w таблетку(ок) в оболочке, содержащую(их) 40,5 мг ацетилсалициловой кислоты и х таблетку(ок) в оболочке, содержащую (их) 81 мг ацетилсалициловой кислоты, при этом w представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, а х представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, так что общее количество ацетилсалициловой кислоты находится в интервале от 40,5 до 162 мг, а w+х составляет 1 или 2; либо

б) y таблетку(ок) в оболочке, содержащую(их) 50 мг ацетилсалициловой кислоты и z таблетку(ок) в оболочке, содержащую (их) 100 мг ацетилсалициловой кислоты, при этом у представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, а z представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, так что общее количество ацетилсалициловой кислоты находится в интервале от 50 до 100 мг, a w+х составляет 1 или 2;

(ii) a) s таблетку(ок) в оболочке, содержащую(их) 20 мг симвастатина и t таблетку(ок) в оболочке, содержащую (их) 40 мг симвастатина, при этом s представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, и t представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, так что общее количество симвастатина находится в интервале от 20 до 80 мг, а s+t составляет 1 или 2;либо

б) u таблетку(ок) в оболочке, содержащую (их) 20 мг правастатина или его фармацевтически приемлемой соли, и v таблетку(ок) в оболочке, содержащую (их) 40 мг правастатина или его фармацевтически приемлемой соли, при этом u представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, и v представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, так что общее количество парвастатина или его фармацевтически приемлемой соли находится в интервале от 20 до 80 мг, а u+v составляет 1 или 2; и

(iii) а) р таблетку(ок) в оболочке, содержащую (их) 5 мг лизиноприла или его гидратной формы, q таблетку(ок) в оболочке, содержащую(их) 10 мг лизиноприла или его гидратной формы, и r таблетку(ок) в оболочке, содержащую (их) 20 мг лизиноприла или его гидратной формы, при этом р представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, q представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, и r представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, так что общее количество лизиноприла или его гидратной формы находится в интервале от 5 до 40, а р+q+r составляет 1, 2 или 3; либо

б) k таблетку(ок) в оболочке, содержащую(их) 2,5 мг рамиприла, m таблетку(ок) в оболочке, содержащую(их) 5 мг рамиприла, и n таблетку(ок) в оболочке, содержащую (их) 10 мг рамиприла, при этом k представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, m представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, n представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, так что общее количество рамиприла находится в интервале от 2,5 до 20 мг, а k+m+n составляет 1, 2 или 3; либо

в) h таблетку(ок) в оболочке, содержащую(их) 2 мг периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли, i таблетку(ок) в оболочке, содержащую(их) 4 мг периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли, и j таблетку(ок) в оболочке, содержащую(их) 8 мг периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли, при этом h представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, i представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, и j представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, так что общее количество периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли находится в интервале от 2 до 16 мг, h+i+j составляет 1, 2 или 3;

причем:

указанные таблетки, содержащие ацетилсалициловую кислоту, покрыты пленочной оболочкой, содержащей частично гидролизованный поливиниловый спирт;

указанные таблетки, содержащие симвастатин, покрыты пленочной оболочкой, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу;

указанные таблетки, содержащие правастатин или его фармацевтически приемлемую соль, покрыты пленочной оболочкой, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу;

указанные таблетки, содержащие лизиноприл или его гидратную форму, покрыты пленочной оболочкой, содержащей частично гидролизованный поливиниловый спирт;

указанные таблетки, содержащие рамиприл, покрыты пленочной оболочкой, содержащей частично гидролизованный поливиниловый спирт;

указанные таблетки, содержащие периндоприл или его фармацевтически приемлемую соль, покрыты пленочной оболочкой, содержащей частично гидролизованный поливиниловый спирт.

Предпочтительными в числе фармацевтически приемлемых солей правастатина являются его соли со щелочными или щелочноземельными металлами. Наиболее предпочтительной солью является его натриевая соль. Лизиноприл обычно имеется в форме дигидрата, поэтому именно эта форма лизиноприла является предпочтительной для использования по настоящему изобретению. Предпочтительными в числе фармацевтически приемлемых солей периндоприла являются его щелочные соли и алкиламиновые соли, при этом наиболее предпочтительной является его соль с трет-бутиламином, также известная как эрбуминовая соль.

В соответствии с частным вариантом осуществления настоящего изобретения, все таблетки выполнены с немодифицированным режимом высвобождения активных веществ. В том смысле, в котором термин "немодифицированный режим высвобождения" используется в контексте настоящего изобретения, понимается, что указанный термин распространяется на профиль растворимости и биодоступности активного ингредиента, при условии, что указанный ингредиент не был подвергнут дополнительным модификациям, будь то химическим или физическим, с конкретным намерением изменить профиль растворимости или биодоступности относительно указанного профиля, свойственного данному ингредиенту в обычной форме. Также имеется в виду, что немодифицированное высвобождение означает практически мгновенное высвобождение активных ингредиентов. Далее, имеется в виду, что традиционный или обычный режим высвобождения предполагает отсутствие у таблетки эффекта медленного, замедленного или пролонгированного высвобождения активного ингредиента. Немедленное высвобождение означает быстрое растворение таблеток in vitro и в желудке или в верхней части желудочно-кишечного тракта. В предпочтительном варианте немедленное высвобождение означает, что по меньшей мере 80% активного ингредиента высвобождается в течение 60 минут, предпочтительно в течение 30 минут после приема лекарственной формы. Методикой проверки является тест на растворимость, приведенный в примере 6 в отношении симвастатина и правастатина, и в примере 7 в отношении ингибитора АПФ.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, указанные капсулы отличаются тем, что в них содержится:

(1) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг дигидрата лизиноприла;

(2) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг дигидрата лизиноприла;

(3) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 20 мг дигидрата лизиноприла;

(4) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2,5 мг рамиприла;

(5) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг рамиприла;

(6) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг рамиприла;

(7) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2 мг периндоприл эрбумина;

(8) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 4 мг периндоприл эрбумина;

(9) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 8 мг периндоприл эрбумина;

(10) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг дигидрата лизиноприла;

(11) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг дигидрата лизиноприла;

(12) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 20 мг дигидрата лизиноприла;

(13) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2,5 мг рамиприла;

(14) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг рамиприла;

(15) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг рамиприла;

(16) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2 мг периндоприл эрбумина;

(17) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 4 мг периндоприл эрбумина;

(18) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 8 мг периндоприл эрбумина;

(19) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг дигидрата лизиноприла;

(20) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг дигидрата лизиноприла;

(21) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 20 мг дигидрата лизиноприла;

(22) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2,5 мг рамиприла;

(23) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг рамиприла;

(24) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг рамиприла;

(25) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2 мг периндоприл эрбумина;

(26) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 4 мг периндоприл эрбумина;

(27) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 8 мг периндоприл эрбумина;

(28) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг дигидрата лизиноприла;

(29) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг дигидрата лизиноприла;

(30) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 20 мг дигидрата лизиноприла;

(31) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2,5 мг рамиприла;

(32) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг рамиприла;

(33) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг рамиприла;

(34) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2 мг периндоприл эрбумина;

(35) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 4 мг периндоприл эрбумина;

(36) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 8 мг периндоприл эрбумина.

В последующих предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения, указанные капсулы отличаются тем, что они выполнены из твердого желатина.

В прочих последующих предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения, указанные капсулы отличаются тем, что они выполнены из целлюлозы.

В соответствии с частным вариантом осуществления настоящего изобретения, в указанных капсулах или таблетках не содержится дополнительного активного вещества, т.е. данные капсулы содержат компоненты i), ii) и iii).

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, указанные капсулы применяют для профилактики развития сердечно-сосудистых заболеваний у субъектов из группы высокого риска, предпочтительно у лиц в возрасте старше 55 лет, у пациентов состояние которых развивается на фоне стенокардии, инсульта, атеросклероза, синдрома Шарко, диабета, ишемической болезни сердца, периферического сосудистого заболевания, нарушения функции тромбоцитов, гемодиализа, гиперхолестеринемии, гипертензии, инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности, ишемии, нефропатии, остановки сердца или рестеноза, никотиновой зависимости курильщика, ожирения, гиподинамии.

Капсулы по настоящему изобретению обеспечивают простоту варьирования дозы по усмотрению врача в пределах, определяемых арифметической прогрессией интервалов при условии наличия минимального количества таблеток в капсуле и в зависимости от индивидуальных особенностей каждого пациента или социальной подгруппы, подлежащей профилактическому лечению. Дозы для ацетилсалициловой кислоты определяли на основе величины веса 81 мг, предписанной стандартом США (таблетка весом 81 г под фирменным наименованием Аспирин®, изготовитель - компания Сент-Джозеф), и величины веса 100 мг, предписанной международным стандартом. Интервалы возможных доз представлены в Таблице 1.

Таблица 1.
Интервалы доз
Ацетилсалициловая кислота (интервалы доз: 40,5-162 мг, 50-200 мг, 40,5; 50 мг)
w, 40,5 мг1 0 10
х, 81 мг 01 12
Всего 40,5 мг81 мг 121,5 мг 162 мг
у, 50 мг1 01 0
z,100 мг0 11 2
Всего 50 мг 100 мг150 мг 200 мг

Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА (интервалы доз: 20-80 мг, 20 мг)
Симвастатин
s, 20 мг1 01 0
t, 40 мг0 11 2
Всего 20 мг 40 мг60 мг 80 мг

Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА (интервалы доз: 20-80 мг, 20 мг)
Натриевая соль правастатина
u, 20 мг1 01 0
v, 40 мг0 11 2
Всего 20 мг 40 мг60 мг 80 мг

Ингибиторы АПФ
Дигидрат лизиноприла (интервалы доз: 5-40 мг, 5 мг)
р, 5 мг 10 10 10 10
q, 10 мг 01 10 01 10
r, 20 мг 00 01 11 12
Всего 5 мг10 мг 15 мг20 мг 25 мг 30 мг35 мг 40 мг
Рамиприл (интервалы доз: 2,5-20 мг, 2,5 мг)
k, 2,5 мг1 0 10 10 10
m, 5 мг 01 10 01 10
n, 10 мг 00 01 11 12
Всего 2,55 мг 7,510 мг 12,515 мг 17,520 мг
капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых   заболеваний, патент № 2477123 мг капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых   заболеваний, патент № 2477123 мг капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых   заболеваний, патент № 2477123 мг капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых   заболеваний, патент № 2477123 мг капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых   заболеваний, патент № 2477123
Эрбуминовая соль периндоприла (интервалы доз: 2-16 мг, 2 мг)
h, 2 мг 1 01 01 01 0
i, 4 мг0 11 00 11 0
j, 8 мг0 00 11 11 2
Всего 2 мг 4 мг6 мг 8 мг10 мг 12 мг14 мг 16 мг

Капсулы по настоящему изобретению могут быть выполнены из различных материалов. Наиболее распространенным материалом для изготовления капсул является стандартный твердый желатин и целлюлоза. К целлюлозным капсулам можно отнести, не подразумевая при этом ограничения объема притязаний по изобретению, капсулы из алкилцеллюлозы, например метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, а предпочтительным вариантом является гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ).

Таким образом, в одном из вариантов практического осуществления настоящее изобретение относится как к твердожелатиновым капсулам (оксиды железа, представленные черным железоокисным пигментом либо красным железоокисным пигментом, либо их смесями 0,12-1,66%; двуокись титана 0,37-2,33%; желатин - остальное), так и к целлюлозным капсулам (ГПМЦ - 99%; каррагенин - 0,2%; хлористый калий - 0,15%; пигменты - 0,65%). Композиции как твердожелатиновых, так и целлюлозных капсул не предполагают наложения ограничений на объем притязаний по настоящему изобретению.

Таблетки в обычном случае содержат фармацевтически приемлемые наполнители, например разбавители, связующие вещества, рыхлители, смазывающие вещества, добавки, влияющие на скольжение, антиоксиданты, рН регуляторы и пленкообразующие полимеры, и подобные им компоненты.

В числе разбавителей можно упомянуть, не подразумевая при этом непременного ограничения объема притязаний по изобретению, фосфат кальция, дикальцийфосфат, трикальцийфосфат, сульфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, каолин, бентонит, крахмал, магний углекислый, несколько сахаридов таких как маннит, лактозу безводную, высушенную распылением либо влагосодержащую, сорбит, сахарозу, инозит, прессующийся сахар, трегалозу, ксилит и подобные им соединения, а также их смеси.

В числе связующих веществ можно упомянуть, не подразумевая при этом непременного ограничения объема притязаний по изобретению, гуммиарабик, микрокристаллическую целлюлозу, целлюлозосодержащие растворы, такие как ГПМЦ, растворы желатина с концентрацией 10-20%, растворы глюкозы с концентрацией 20-50%, поливинилпирролидоны, крахмальную пасту с содержанием крахмала 10-20%, сорбит, трагакантовую камедь, полиэтиленгликоль, мальтодекстрин, полиметакрилаты и подобные им соединения, а также их смеси.

В числе разрыхлителей можно упомянуть, не подразумевая при этом непременного ограничения объема притязаний по изобретению, кукурузный или картофельный крахмал, метилцеллюлозу, целлюлозу вообще, карбоксиметилцеллюлозу на основе кальция, порошкообразную минеральную глину, такую как бентонит/вигум, смачивающие вещества, такие как лаурил сульфат натрия, суперразрыхлители, названные так за малую концентрацию, в которой их используют (обычно составляет 2-4%), такие как кроскармеллоза, кросповидон, крахмальный гликолат натрия и подобные им соединения, а также их смеси.

В числе смазывающих веществ можно упомянуть, не подразумевая при этом непременного ограничения объема притязаний по изобретению, полиэтиленгликоль, полоксамер, стеарат магния, стеарат кальция, гидрогенизированное растительное масло, тальк, глицерил бегенат и подобные им соединения, а также их смеси.

В числе добавок, влияющих на скольжение, можно упомянуть, не подразумевая при этом непременного ограничения объема притязаний по изобретению, коллоидную окись кремния (однопроцентную), тальк, стеарил фумарат натрия, кукурузный крахмал и подобные им соединения, а также их смеси.

В числе антиоксидантов можно упомянуть, не подразумевая при этом непременного ограничения объема притязаний по изобретению, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, аскорбиновую кислоту, аскорбиновокислый натрий, галловокислый пропил, метабисульфит натрия или калия, фумаровую кислоту и подобные им соединения, а также их смеси.

В числе регуляторов рН можно упомянуть, не подразумевая при этом непременного ограничения объема притязаний по изобретению, бикарбонат натрия, окись магния, фосфат кальция, лимонная кислота, цитрат калия и подобные им соединения, а также их смеси.

В числе пленкообразующих полимеров можно упомянуть, не подразумевая при этом непременного ограничения объема притязаний по изобретению, поливинилацетатфталат, некоторые производные целлюлозы, например ацетат целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, ацетат сукционат метилцеллюлозы, полиметакрилаты, сополимеры метакриловой кислоты, поливиниловый спирт и подобные им соединения, а также их смеси.

Краткое описание чертежей

На чертеже изображена капсула, представляющая собой объект настоящего изобретения и имеющая в своем составе одну таблетку в оболочке, содержащую 100 мг ацетилсалициловой кислоты (А), две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина (S), и одну таблетку в оболочке, содержащую 2,5 мг рамиприла (R).

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано нижеследующими примерами, которые не предполагают ограничения объема притязаний по изобретению.

Пример 1: Капсулы, выполненные из твердого желатина, заключающие в себе одну таблетку в оболочке, содержащую 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, содержащие по 20 мг симвастатина, и одну таблетку в оболочке, содержащую 2,5, 5 или 10 мг рамиприла.

а) Изготовление таблеток в оболочке, содержащих ацетилсалициловую кислоту

Указанные таблетки изготавливали посредством стандартных для фармацевтической промышленности операций, осуществлявшихся в нижеследующем порядке. Ацетисалициловую кислоту, крахмальный гликолат натрия и микрокристаллическую целлюлозу 101 просеивали сквозь сито в надлежащих соотношениях, и затем все три этих компонента смешивали с добавлением предварительно просеянного талька и перемешивали вновь с последующим прессованием и полученное при этом ядро таблетки покрыли оболочкой путем нанесения на указанное ядро водного раствора пленкообразующего средства Opadry AMB OY-B-28920 с белым пигментом. Таким образом были получены покрытые оболочкой таблетки, содержащие 100 мг ацетилсалициловой кислоты. Состав указанных таблеток представлен в Таблице 2. Состав пленкообразующего средства Opadry AMB OY-B-28920 с белым пигментом представлен в Таблице 3. Ингредиенты для приготовления водного раствора пленкообразующего средства Opadry AMB OY-B-28920 с белым пигментом из расчета нанесения оболочки на одну таблетку, содержащую 100 мг ацетилсалициловой кислоты, приведены в Таблице 4.

Таблица 2.
Состав таблеток в оболочке, содержащих 100 мг ацетилсалициловой кислоты
Ядро КомпонентыАцетилсалициловая кислота100,000 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 10120,000 мг
Крахмальный гликолат натрия 3,750 мг
Тальк1,250 мг
Общий вес ядра125,000 мг
Оболочка Пленкообразующее средство Opadry AMB OY-B-28920 с белым пигментом 6,250 мг
Общий вес таблетки с оболочкой 131,250 мг

Таблица 3.
Состав пленкообразующего средства Opadry AMB OY-B-28920 с белым пигментом
Частично гидролизованный поливиниловый спирт 45,50%
Двуокись титана 32,00%
Тальк20,00%
Соевый лецитин 2,00%
Ксантановая смола 0,50%
Всего 100,00%

Таблица 4.
Ингредиенты для приготовления водного раствора пленкообразующего средства Opadry AMB OY-B-28920 с белым пигментом из расчета нанесения оболочки на одну таблетку, содержащую 100 мг ацетилсалициловой кислоты
Средство Opadry AMB OY-B-28920 с белым пигментом 6,250 мг
Дистиллированная вода 56,250 мг

б) Изготовление таблеток в оболочке, содержащих 20 мг симвастатина

Указанные таблетки изготавливали посредством стандартных для фармацевтической промышленности операций, осуществлявшихся в нижеследующем порядке. Тонкодисперсный симвастатин, моногидрат лактозы, пептизированный крахмал 1500, аскорбиновую кислоту и лимонную кислоту просеивали сквозь сито в надлежащих соотношениях, и затем все данные компоненты смешали друг с другом с добавлением дистиллированной воды с последующей сушкой и просеиванием, получив таким образом Просев 1. Параллельно был приготовлен гранулят, содержащий 0,4% бутилированного гидроксианизола (далее - БГА). Указанный гранулят готовился из микрокристаллической целлюлозы 102, которую после просеивания смешали с раствором БГА в этиловом спирте с последующей сушкой и просеиванием для получения таким образом гранулята, содержащего 0,4% БГА. Затем была приготовлена смесь, содержащая микрокристаллическую целлюлозу 102, указанный гранулят, содержащий 0,4% БГА, коллоидную безводную окись кремния, тальк и стеарат магния, которую после приготовления подвергли просеиванию с получением таким образом Просева 2. Просев 1 и Просев 2 были смешаны с последующим прессованием смеси в ядро таблетки и созданием вокруг него оболочки путем нанесения водного раствора пленкообразующего средства Opadry 06023821 с оранжевым пигментом. Таким образом были получены покрытые оболочкой таблетки, содержащие 20 мг симвастатина. Состав указанных таблеток представлен в Таблице 5. Состав пленкообразующего средства Opadry 06023821 с оранжевым пигментом представлен в Таблице 6. Перечень ингредиентов для приготовления гранулята, содержащего 0,4% БГА и взятого из расчета изготовления одной таблетки в оболочке, содержащей 20 мг симвастатина, представлен в Таблице 7. Перечень ингредиентов для приготовления Просева 1, соответствующего одной таблетке в оболочке, содержащей 20 мг симвастатина, представлен в Таблице 8. Перечень ингредиентов для приготовления водного раствора пленкообразующего средства Opadry 06023821, соответствующего одной таблетке в оболочке, содержащей 20 мг симвастатина, представлен в Таблице 9.

Таблица 5.
Состав таблеток в оболочке, содержащих 20 мг симвастатина
Ядро КомпонентыТонкодисперсный симвастатин20,000 мг
Моногидрат лактозы45,000 мг
Пептизированный крахмал 150010,000 мг
Аскорбиновая кислота5,000 мг
Лимонная кислота 2,500 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 10211,960 мг
Бутилированный гидроксианизол0,040 мг
Коллоидная безводная окись кремния 0,500 мг
Тальк4,000 мг
Стеарат магния 1,000 мг
Общий вес ядра100,000 мг
Обо-

лочка
средство Opadry 06023821 с оранжевым пигментом 3,000 мг
Общий вес таблетки с оболочкой 103,000 мг

Таблица 6.
Состав средства Opadry 06023821 с оранжевым пигментом
Гипромеллоза 606 37,80%
Гипромеллоза E15LVP 12,59%
Красный железоокисный пигмент0,19%
Желтый железоокисный пигмент0,77%
Триэтил цитрат 8,14%
Двуокись титана 4,72%
Тальк 33,27%
Повидон К30 2,52%
Всего 100,00%

Таблица 7.
Перечень ингредиентов для приготовления гранулята, содержащего 0,4% БГА и взятого из расчета изготовления одной таблетки в оболочке, содержащей 20 мг симвастатина
Микрокристаллическая целлюлоза 10,000 мг
Бутилированный гидроксианизол 0,040 мг
Этиловый спирт 96° 3,750 мг

Таблица 8.
Перечень ингредиентов для приготовления Просева 1, соответствующего одной таблетке в оболочке, содержащей 20 мг симвастатина.
Тонкодисперсный симвастатин20,000 мг
Моногидрат лактозы45,000 мг
Пептизированный крахмал 150010,000 мг
Аскорбиновая кислота5,000 мг
Лимонная кислота 2,500 мг
Дистиллированная вода 17,000 мг

Таблица 9.
Перечень ингредиентов для приготовления водного раствора пленкообразующего средства Opadry 06023821, соответствующего одной таблетке в оболочке, содержащей 20 мг симвастатина.
Средство Opadry 06023821 с оранжевым пигментом 3,000 мг
Дистиллированная вода 27,000 мг

в) Изготовление таблеток в оболочке, содержащих 2.5. 5 и 10 мг рамиприла

Указанные таблетки изготавливали посредством стандартных для фармацевтической промышленности операций, осуществлявшихся в нижеследующем порядке. Рамиприл, бикарбонат натрия и пептизированный крахмал 1500 просеяли в сухом состоянии и смешали в надлежащих соотношениях. Затем в два этапа (предварительное смешивание и вторичное смешивание) добавляли предварительно просеянную микрокристаллическую целлюлозу 101, при этом после добавления в указанную смесь каждой порции микрокристаллической целлюлозы производили сухое смешивание. Гидроксипропилметилцеллюлозу добавляли в дистиллированную воду с последующим перемешиванием раствора, сушкой и просеиванием осадка с получением Просева 1. После этого добавили предварительно просеянную микрокристаллическую целлюлозу 101, произвели перемешивание с добавлением предварительно просеянного стеарил фумарата натрия, снова произвели перемешивание с последующим прессованием смеси в ядро таблетки и созданием вокруг него оболочки нанесением водного раствора пленкообразующего средства Opadry AMB с желтым пигментом. Таким образом были получены таблетки в оболочке, содержащие 2,5, 5 и 10 мг рамиприла. Состав указанных таблеток представлен соответственно в Таблицах 10, 11 и 12. Прочность указанных таблеток на разрушение изломом составила 9-11 кПа при времени разрушения в интервале 0,5-2 мин. Состав средства Opadry AMB с желтым пигментом, предназначенного для создания оболочки вокруг таблеток, содержащих 2,5, 5 и 10 мг рамиприла, представлен в Таблицах 13, 14, 15, соответственно. Перечень ингредиентов для приготовления Просева 1, соответствующего одной таблетке в оболочке, содержащей 2,5, 5 и 10 мг рамиприла, представлен в Таблицах 16, 17, 18, соответственно. Перечень ингредиентов для приготовления водного раствора средства Opadry AMB с желтым пигментом, соответствующего одной таблетке в оболочке, содержащей 2,5, 5 и 10 мг рамиприла, представлен в Таблице 19.

Таблица 10.
Состав таблетки в оболочке, содержащей 2,5 мг рамиприла
Ядро Компоненты Рамиприл 2,500 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,500 мг
Бикарбонат натрия 1,000 мг
Пептизированный крахмал 1500 10,000 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 101 86,200 мг
Стеарил фумарат натрия 0,800 мг
Общий вес ядра101,000 мг
Оболочка Средство Opadry AMB с желтым пигментом 4,000 мг
Общий вес таблетки с оболочкой 105,000 мг

Таблица 11.
Состав таблетки в оболочке, содержащей 5 мг рамиприла
Ядро Компоненты Рамиприл 5,000 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,500 мг
Бикарбонат натрия 2,000 мг
Пептизированный крахмал 1500 10,000 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 101 82,700 мг
Стеарил фумарат натрия 0,800 мг
Общий вес ядра101,000 мг
Оболочка Средство Opadry AMB с желтым пигментом 4,000 мг
Общий вес таблетки с оболочкой 105,000 мг

Таблица 12.
Состав таблетки в оболочке, содержащей 10 мг рамиприла
Ядро Компоненты Рамиприл 10,000 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,500 мг
Бикарбонат натрия 4,000 мг
Пептизированный крахмал 1500 10,000 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 101 75,700 мг
Стеарил фумарат натрия 0,800 мг
Общий вес ядра101,000 мг
Оболочка Средство Opadry AMB с желтым пигментом 4,000 мг
Общий вес таблетки с оболочкой 105,000 мг

Таблица 13.
Состав средства OpadryAMB 80W32039 с желтым пигментом для таблеток в оболочке, содержащих 2,5 мг рамиприла
Частично гидролизованный поливиниловый спирт 45,52%
Диоксид титана30,70%
Тальк 20,00%
Соевый лецитин2,00%
Желтый железоокисный пигмент1,30%
Ксантановая смола0,48%
Всего 100,00%

Таблица 14.
Состав средства OpadryAMB 80W32656 с желтым пигментом для таблеток в оболочке, содержащих 5 мг рамиприла
Частично гидролизованный поливиниловый спирт 45,52%
Диоксид титана29,61%
Тальк 20,00%
Соевый лецитин2,39%
Желтый железоокисный пигмент2,00%
Ксантановая смола0,48%
Всего 100,00%

Таблица 15.
Состав средства OpadryAMB 80W32880 с желтым пигментом для таблеток в оболочке, содержащих 10 мг рамиприла
Частично гидролизованный поливиниловый спирт 45,52%
Диоксид титана27,20%
Тальк 20,00%
Соевый лецитин4,80%
Желтый железоокисный пигмент2,00%
Ксантановая смола0,48%
Всего 100,00%

Таблица 16.
Перечень ингредиентов для приготовления Просева 1, соответствующего одной таблетке в оболочке, содержащей 2,5 мг рамиприла
Рамиприл 2,500 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,500 мг
Бикарбонат натрия 1,000 мг
Пептизированный крахмал 1500 10,000 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 101 (предварительное смешивание) 32,000 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 101 (вторичное смешивание) 25,000 мг
Дистиллированная вода 45,000 мг

Таблица 17.
Перечень ингредиентов для приготовления Просева 1, соответствующего одной таблетке в оболочке, содержащей 5 мг рамиприла
Рамиприл 5,000 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,500 мг
Бикарбонат натрия 2,000 мг
Пептизированный крахмал 1500 10,000 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 101 (предварительное смешивание) 28,500 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 101 (вторичное смешивание) 25,500 мг
Дистиллированная вода 40,000 мг

Таблица 18.
Перечень ингредиентов для приготовления Просева 1, соответствующего одной таблетке в оболочке, содержащей 10 мг рамиприла
Рамиприл 10,000 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,500 мг
Бикарбонат натрия 4,000 мг
Пептизированный крахмал 1500 10,000 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 101 (предварительное смешивание) 21,500 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 101 (вторичное смешивание) 25,000 мг
Дистиллированная вода 35,000 мг

Таблица 19.
Перечень ингредиентов для приготовления водного раствора средства OpadryAMB с желтым пигментом, соответствующего одной таблетке в оболочке, содержащей 2,5, 5 и 10 мг рамиприла
Средство Opadry AMB с желтым пигментом 4,000 мг
Дистиллированная вода 36,000 мг

г) Операция капсулизации

Таблетки в оболочке, содержащие рамиприл, симвастатин и ацетилсалициловую кислоту, были помещены в соотношении 1:2:1, соответственно, в выполненные из твердого желатина капсулы с размером #0 с использованием для этой цели установки для капсулизации. Было задействовано три загрузочных бункера из расчета один загрузочный бункер на один тип таблетки. Заполнение капсул производилось при помощи пуансона для проталкивания таблеток внутрь капсулы, при этом указанная установка для капсулизации была оснащена системой контроля качества продукции, настроенной для отбраковки капсул с неправильным количеством заключенных в них таблеток.

д) Оценка стабильности

Каждую партию капсул, полученную в ходе выполнения этапов (а)-(г) и упакованную в алюминий-алюминиевую (алм/алм) блистерную оболочку и в поливинил/поливинилиденхлорид (ПВХ/ПВДХ) алюминиевую блистерную оболочку помещали в условия с переменными температурой и относительной влажностью воздуха на срок 3 месяца. Ниже приводятся сведения относительно образовавшихся при хранении примесей и включений либо о продуктах разложения, обнаруженных в результате хранения в различных условиях.

1. Стабильность таблеток, содержащих ацетилсалициловую кислоту

В начале периода хранения
Салициловая кислота Содержание прочих примесей Общее содержание примесей
0,60%Не определялось 0,60%

3 месяца спустя
УсловияПартия капсул Салициловая кислота Содержание прочих примесей Общее содержание примесей
25°С 60% ов Алм/Алм0,35% Не определялось 0,4%
ПВХ/ПВДХ0,34% Не определялось 0,4%
30°С 65% ов Алм/Алм1,43% Не определялось 1,4%
ПВХ/ПВДХ0,56% Не определялось 0,6%
40°С 75% ов Алм/Алм0,76% Не определялось 0,8%
ПВХ/ПВДХ1,76% Не определялось 1,8%

2. Стабильность таблеток, содержащих симвастатин

В начале периода хранения
ЛовастатинПримесь АПримесь С Содержание прочих примесей Общее содержание примесей
Партия капсул 0,11% Не определялось 0,06%0,17%

Примесь А=симвастатиновая спиртокислота

Примесь С=симвастатин безводный

3 месяца спустя
УсловияПартия капсул L(1) Примесь АПримесь ССодержание прочих примесейОбщее содержание примесей
25°С 60%OB Алм/ Алм0,02% 0,28% н.д. (2)0,05% 0,43%
ПВХ/ ПВДХ0,02% 0,31% н.д. (2)0,05% 0,47%
30°С 65%OB Алм/ Алм0,02% 0,22% 0,02%0,29% 0,63%
ПВХ/ ПВДХ0,02% 0,26% 0,02%0,31% 0,69%
40°С 75%OB Алм/ Алм0,02% 0,21% 0,06%1,13% 1,50%
ПВХ/ ПВДХ0,02% 0,36% 0,12%1,69% 2,31%

Примесь А - Ловастатин

Примесь С - Не определялось

3. Стабильность таблеток, содержащих рамиприл

В начале периода хранения
Примесь DНеизвестные примесиОбщее содержание примесей
0,04%0,05% 0,21%

Примесь D=рамиприл дикетопиперазин

3 месяца спустя
УсловияПартия капсул БГА AA(1)Примесь D Примесь Е Общее содержание примесей
25°С 60% ов Алм/ Алмn.d. (2) n.d. (2) 0,1%0,1% <0,l%
ПВХ/ ПВДХn.d. (2) n.d. (2) 0,1%0,1% n.d. (3)

3 месяца спустя
УсловияПартия капсул БГА AA(1)Примесь D Примесь Е Общее содержание примесей
30°С 65% ов Алм/Алмn.d. (2) n.d. (2) 0,1%0,1% 0,1%
ПВХ/ПВДХ n.d. (2) n.d. (2)0,1% 0,2% <0,1%
40°С 75% ов Алм/Алм0,2% 0,1% 0,1%0,2% n.d. (3)
ПВХ/ПВДХ1,1% n.d. (2) 0,4%0,7% 0,2%

(1) ацетилсалициловая кислота

(2) не определялось

(3) не определялось

Примесь Е=рамиприл двукислый

Пример 2: Капсулы, выполненные из твердого желатина, заключающие в себе одну таблетку в оболочке, содержащую 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, содержащие 20 мг симвастатина, и одну таблетку в оболочке, содержащую 10 мг рамиприла.

По аналогии с примером 1, были изготовлены одноименные капсулы, отличающиеся лишь составом таблетки с рамиприлом, который представлен в Таблице 20. Предел прочности указанных таблеток при разрушении раздавливанием составил 9-11 кПа при времени разрушения в интервале 1-2 мин.

Таблица 20.
Состав таблетки в оболочке, содержащей 10 мг рамиприла
Ядро Компоненты Рамиприл 10,000 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 1,000 мг
Пептизированный крахмал 1500 8,000 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 101 78,200 мг
Крахмальный глюколат натрия 2,000 мг
Стеарил фумарат натрия 800 мг
Общий вес ядра100,000 мг
Обо-

лочка
Средство AM В 80W32880 с желтым пигментом 4,000 мг
Общий вес таблетки с оболочкой 104,000 мг

Пример 3: Капсулы, выполненные из твердого желатина, заключающие в себе одну таблетку в оболочке, содержащую 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, содержащие 20 мг симвастатина, и одну таблетку в оболочке, содержащую 20 мг дигидрата лизиноприла.

По аналогии с примером 1, были изготовлены одноименные капсулы, отличающиеся лишь составом таблетки с дигидратом лизиноприла, который представлен в Таблице 21. Предел прочности указанных таблеток при разрушении раздавливанием составил 5, 5 - 7,5 кПа при времени разрушения менее 1 мин.

Таблица 21.
Состав таблетки в оболочке, содержащей 20 мг дигидрата лизиноприла
Ядро КомпонентыДигидрат лизиноприла20,000 мг
Кукурузный крахмал5,000 мг
Пептизированный крахмал 15005,000 мг
Маннит 25,000 мг

Ядро Компоненты Фосфат дигидрат кальция 44,500 мг
Стеарат магния 500 мг
капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых   заболеваний, патент № 2477123 Общий вес ядра100,000 мг
Обо-

лочка
Средство АМВ 80W32039 с желтым пигментом 4,000 мг
Общий вес таблетки с оболочкой 104,000 мг

Пример 4: Капсулы, выполненные из твердого желатина, заключающие в себе одну таблетку в оболочке, содержащую 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, содержащие 20 мг симвастатина, и одну таблетку в оболочке, содержащую 10 мг рамиприла.

По аналогии с примером 1, были изготовлены одноименные капсулы, отличающиеся лишь составом таблетки с рамиприлом, который представлен в Таблице 22. Предел прочности указанных таблеток при разрушении раздавливанием составил 9-11 кПа при времени разрушения в интервале 0,5-2 мин.

Таблица 22.
Состав таблетки в оболочке, содержащей 10 мг рамиприла
Ядро Компоненты Рамиприл 10,000 мг
Пептизированный крахмал 1500 10,000 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 101 79,200 мг
Стеарил фумарат натрия 800 мг
Общий вес ядра100,000 мг
Обо-

лочка
Средство АМВ 80W32880 с желтым пигментом 4,000 мг
Общий вес таблетки с оболочкой 104,000 мг

Пример 5: Капсулы, выполненные из твердого желатина, заключающие в себе одну таблетку в оболочке, содержащую 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, содержащие 20 мг симвастатина, и одну таблетку в оболочке, содержащую 10 мг рамиприла.

По аналогии с примером 1, были изготовлены одноименные капсулы, отличающиеся лишь составом таблетки с симвастатином, который представлен в Таблице 23.

Таблица 23.
Состав таблеток в оболочке, содержащих 20 мг симвастатина
Ядро КомпонентыТонкодисперсный симвастатин20,000 мг
Моногидрат лактозы51,960 мг
Пептизированный крахмал 150010,000 мг
Аскорбиновая кислота5,000 мг
Лимонная кислота 2,500 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 1015,000 мг
Бутилированный гидроксианизол0,040 мг
Коллоидная безводная окись кремния 0,500 мг
Тальк4,000 мг
Стеарат магния 1,000 мг
Общий вес ядра100,000 мг
Оболочка Средство Opadry 06023821 с желтым пигментом 3,000 мг
Общий вес таблетки с оболочкой 103,000 мг

Пример 6: Тест на растворимость таблеток с симвастатином

Тест на растворимость выполнялся в отношении таблеток с симвастатином, указанных в примере 4. С этой целью, одну таблетку симвастатина поместили в капсулы с типоразмером #0, выполненные из твердого желатина и целлюлозы. Капсулы затем поместили в буферную водную среду при рН 7, содержащую 0,5% додецил сульфат натрия в фосфате натрия с концентрацией 0,01 N при температуре 37°С. Полученные результаты представлены в Таблице 24.

Таблице 24.
Тест на растворимость для таблеток симвастатина
Время (мин) Материал капсулы
Твердый желатин Целлюлоза
518,78±47,39% 0,00%
1569,69±13,98% 57,17±15,02%
30 85,05±7,36% 90,31±3,95%

Пример 7: Тест на растворимость таблеток с рамиприлом

Одну таблетку рамиприла, указанную в примере 4, поместили в капсулы с типоразмером #0, выполненные из твердого желатина и целлюлозы. Капсулы затем поместили в буферный раствор HCl с концентрацией 0,1 N при температуре 37°С. Полученные результаты представлены в Таблице 25.

Таблица 25.
Тест на растворимость для таблеток рамиприла
Время (мин) Материал капсулы
Твердый желатин Целлюлоза
586,29±2,41% 6,93±83,65%
15 90,17±1,93% 84,68±2,65%
3091,22±1,80% 89,49±2,37%

Пример 8: Тест на растворимость таблеток с ацетилсалициловой кислотой

Одну таблетку с ацетилсалициловой кислотой, указанную в примере 4, поместили в буферную водную среду при рН 4,5 и температуре 37°С. Полученные результаты представлены в Таблице 26.

Таблица 26.
Тест на растворимость для таблеток с ацетилсалициловой кислотой
0 мин 0%
5 мин 40%
15 мин90%
30 мин 96%

Пример 9: Капсулы, выполненные из твердого желатина, заключающие в себе одну таблетку в оболочке, содержащую 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, содержащие 20 мг симвастатина, и одну таблетку в оболочке, содержащую 2,5, 5 и 10 мг рамиприла.

По аналогии с примером 1, были изготовлены одноименные капсулы, отличающиеся лишь составом таблеток в оболочке, содержащих 2,5, 5 и 10 мг рамиприла, который представлен в Таблицах 27, 28 и 29, соответственно.

Таблица 27.
Таблетка в оболочке, содержащая 2,5 мг рамиприла
Ядро Компоненты Рамиприл 2,500 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,441 мг
Пептизированный крахмал 1500 17,559 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 200 80,000 мг
Стеарил фумарат натрия 0,500 мг
Общий вес ядра101,000 мг
Обо-

лочка
Средство Opadry AMB 80W32039 с желтым пигментом 4,000 мг
Общий вес таблетки с оболочкой 105,000 мг

Таблица 28.
Таблетка в оболочке, содержащая 5 мг рамиприла
Ядро КомпонентыРамиприл 5,000 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,882 мг
Пептизированный крахмал 150019,618 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 20075,000 мг
Стеарил фумарат натрия0,500 мг
Общий вес ядра101,000 мг
Обо-

лочка
Средство Opadry AMB 80W32039 с желтым пигментом 4,000 мг
Общий вес таблетки с оболочкой 105,000 мг

Таблица 29.
Таблетка в оболочке, содержащая 10 мг рамиприла
Ядро Компоненты Рамиприл 10,000 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 1,764 мг
Пептизированный крахмал 1500 18,736 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 200 70,000 мг
Стеарил фумарат натрия 0,500 мг
Общий вес ядра101,000 мг
Обо-

лочка
Средство Opadry AMB 80W32039 с желтым пигментом 4,000 мг
Общий вес таблетки с оболочкой 105,000 мг

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Капсула для профилактики развития сердечно-сосудистых заболеваний, у субъектов из группы высокого риска, включающая:

w таблеток в оболочке, содержащих 40,5 мг ацетилсалициловой кислоты, и х таблеток в оболочке, содержащих 81 мг ацетилсалициловой кислоты, при общем количестве ацетилсалициловой кислоты 40,5÷162 мг, где w представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, х представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, a w+x составляет 1 или 2, либо у таблеток в оболочке, содержащих 50 мг ацетилсалициловой кислоты, и z таблеток в оболочке, содержащих 100 мг ацетилсалициловой кислоты, при общем количестве ацетилсалициловой кислоты 50-200 мг, где у представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, z представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, а у+z составляет 1 или 2;

s таблеток в оболочке, содержащих 20 мг симвастатина, и t таблеток в оболочке, содержащих 40 мг симвастатина, при общем количестве симвастатина 20÷80 мг, где s представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, t представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, a s+t составляет 1 или 2, либо u таблеток в оболочке, содержащих 20 мг правастатина или его фармацевтически приемлемой соли, и v таблеток в оболочке, содержащих 40 мг правастатина или его фармацевтически приемлемой соли, при общем количестве правастатина или его фармацевтически приемлемой соли 20÷80 мг, где u представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, v представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, a u+v составляет 1 или 2, и

р таблеток в оболочке, содержащих 5 мг лизиноприла или его гидратной формы, q таблеток в оболочке, содержащих 10 мг лизиноприла или его гидратной формы, и r таблеток в оболочке, содержащих 20 мг лизиноприла или его гидратной формы, при общем количестве лизиноприла или его гидратной формы находится 5÷40 мг, где р представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, q представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, r представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, a p+q+r составляет 1, 2 или 3, либо k таблеток в оболочке, содержащих 2,5 мг рамиприла, m таблеток в оболочке, содержащих 5 мг рамиприла, и n таблеток в оболочке, содержащих 10 мг рамиприла, при общем количестве рамиприла 2,5÷20 мг, где k представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, m представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, n представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, a k+m+n составляет 1, 2 или 3, либо h таблеток в оболочке, содержащих 2 мг периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли, i таблеток в оболочке, содержащих 4 мг периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли, и j таблеток в оболочке, содержащих 8 мг периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли, при общем количестве периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли 2÷16 мг, h представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, i представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, j представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, a h+i+j составляет 1, 2 или 3, при этом:

указанные таблетки, содержащие ацетилсалициловую кислоту, покрыты пленочной оболочкой, содержащей частично гидролизованный поливиниловый спирт;

указанные таблетки, содержащие симвастатин, покрыты пленочной оболочкой, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу;

указанные таблетки, содержащие правастатин или его фармацевтически приемлемую соль, покрыты пленочной оболочкой, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу;

указанные таблетки, содержащие лизиноприл или его гидратную форму, покрыты пленочной оболочкой, содержащей частично гидролизованный поливиниловый спирт;

указанные таблетки, содержащие рамиприл, покрыты пленочной оболочкой, содержащей частично гидролизованный поливиниловый спирт;

указанные таблетки, содержащие периндоприл или его фармацевтически приемлемую соль, покрыты пленочной оболочкой, содержащей частично гидролизованный поливиниловый спирт.

2. Капсула по п.1, включающая:

одну таблетку в оболочке, содержащую 81 мг ацетилсалициловой кислоты или одну таблетку в оболочке, содержащую 100 мг ацетилсалициловой кислоты,

две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина или две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и

одну таблетку в оболочке, содержащую 5, 10 или 20 мг дигидрата лизиноприла или одну таблетку в оболочке, содержащую 2,5, 5 или 10 мг рамиприла, или одну таблетку в оболочке, содержащую 2, 4 или 8 мг эрбуминовой соли периндоприла.

3. Капсула по п.1, которая содержит сочетание элементов, выбранных из следующих групп:

одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг дигидрата лизиноприла;

одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг дигидрата лизиноприла;

одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 20 мг дигидрата лизиноприла;

одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2,5 мг рамиприла;

одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг рамиприла;

одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг рамиприла;

одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2 мг периндоприл эрбумина;

одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 4 мг периндоприл эрбумина;

одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 8 мг периндоприл эрбумина;

одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг дигидрата лизиноприла;

одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг дигидрата лизиноприла;

одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 20 мг дигидрата лизиноприла;

одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2,5 мг рамиприла;

одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг рамиприла;

одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг рамиприла;

одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2 мг периндоприл эрбумина;

одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 4 мг периндоприл эрбумина;

одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 8 мг периндоприл эрбумина;

одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг дигидрата лизиноприла;

одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг дигидрата лизиноприла;

одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 20 мг дигидрата лизиноприла;

одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2,5 мг рамиприла;

одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг рамиприла;

одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг рамиприла;

одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2 мг периндоприл эрбумина;

одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 4 мг периндоприл эрбумина;

одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 8 мг периндоприл эрбумина;

одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг дигидрата лизиноприла;

одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг дигидрата лизиноприла;

одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 20 мг дигидрата лизиноприла;

одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2,5 мг рамиприла;

одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг рамиприла;

одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг рамиприла;

одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2 мг периндоприл эрбумина;

одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 4 мг периндоприл эрбумина;

одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 8 мг периндоприл эрбумина.

4. Капсула по любому из пп.1-3, в которой материалом для ее изготовления является твердый желатин.

5. Капсула по любому из пп.1-3, в которой материалом для ее изготовления является целлюлоза.

6. Капсула по любому из пп.1-3, в которой все таблетки выполнены с немодифицированным режимом высвобождения активных веществ.

7. Применение капсулы по любому из пп.1-6 при изготовлении лекарственного средства для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у субъектов из группы высокого риска.

8. Применение по п.7, в котором указанными субъектами из группы высокого риска являются лица в возрасте старше 55 лет, пациенты, состояние которых развивается на фоне стенокардии, инсульта, атеросклероза, синдрома Шарко, диабета, ишемической болезни сердца, периферического сосудистого заболевания, нарушения функции тромбоцитов, гемодиализа, гиперхолестеринемии, гипертензии, инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности, ишемии, нефропатии, остановки сердца или рестеноза, никотиновой зависимости курильщика, ожирения, гиподинамии.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2477123

patent-2477123.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K9/24 отдельных доз, разделенных прослойками или листовыми прокладками

Патенты РФ в классе A61K9/24:
новая антиретровирусная комбинация -  патент 2508105 (27.02.2014)
таблетка пролонгированного высвобождения, содержащая теобромин -  патент 2506947 (20.02.2014)
содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым высвобождением и способ их изготовления -  патент 2493843 (27.09.2013)
фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего -  патент 2482853 (27.05.2013)
составы неопиоидных и ограниченных опиоидных аналгетиков -  патент 2477995 (27.03.2013)
способная задерживаться в желудке система, содержащая вещество на основе альгината -  патент 2468790 (10.12.2012)
дозированные формы с задержанным на определенное время пульсирующим высвобождением -  патент 2452472 (10.06.2012)
слоистые фармацевтические составы -  патент 2452471 (10.06.2012)
двухслойная таблетка для профилактики сердечно-сосудистых нарушений, лекарственное средство и способ для профилактики сердечно-сосудистых нарушений, включая апоплексию и паралич, посредством вышеупомянутой таблетки -  патент 2445088 (20.03.2012)
состав с модифицированным высвобождением, содержащий 1-[(3-гидроксиадамант-1-иламино)ацетил]пирролидин-2(s)-карбонитрил -  патент 2423124 (10.07.2011)

Класс A61K9/54 содержащие разрозненные частицы в оболочках различной толщины или изготовленных из различных материалов

Патенты РФ в классе A61K9/54:
фармацевтическая композиция пролонгированного действия на основе глицина и способ ее получения -  патент 2457835 (10.08.2012)
способ изготовления капсул для определения кислотности желудочного сока -  патент 2414212 (20.03.2011)
способ стабилизации лекарственного средства против деменции -  патент 2401125 (10.10.2010)
композиция с контролируемым высвобождением -  патент 2336865 (27.10.2008)
новые композиции пролонгированного действия для перорального введения -  патент 2286766 (10.11.2006)
способ нанесения покрытий на частицы и частицы, полученные этим способом -  патент 2250764 (27.04.2005)
композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением -  патент 2236847 (27.09.2004)
способ получения микрокапсул, содержащих живые микроорганизмы -  патент 2220716 (10.01.2004)
таблетка с энтеросолюбильным покрытием и способ приготовления -  патент 2201217 (27.03.2003)
способ получения микрокапсулированных форм лактобактерий -  патент 2171672 (10.08.2001)

Класс A61K31/366  содержащие шестичленные кольца, например, дельта-лактоны

Патенты РФ в классе A61K31/366:
аналоги галихондрина в -  патент 2517167 (27.05.2014)
комбинация, включающая фульвовую кислоту и антибиотики -  патент 2505295 (27.01.2014)
эфиры n-алкилкарбониламинокислот и n-алкилкарбониламинолактоны и их применение -  патент 2417218 (27.04.2011)
фармацевтические композиции, включающие ингибиторы нэп (нейтральной эндопептидазы), ингибиторы эндогенной продуцирующей эндотелин системы и ингибиторы гмг (гидроксиметилглутарил)соа редуктазы -  патент 2410118 (27.01.2011)
применение производного пиразола для получения лекарственного средства, пригодного для профилактики и лечения дислипидемий и заболеваний, связанных с дислипидемиями и/или с ожирением -  патент 2357731 (10.06.2009)
гетероциклические метилсульфоновые производные -  патент 2336270 (20.10.2008)
ковалентные конъюгаты между родственными артемизинину эндопероксидами и железосодержащими белками и способы применения -  патент 2325156 (27.05.2008)
фармацевтический состав для профилактики или лечения себореи, способ профилактики или лечения себореи. -  патент 2282435 (27.08.2006)
средство для локальной инъекционной химиоанестезии -  патент 2274446 (20.04.2006)
стабилизированная фармацевтически эффективная композиция и фармацевтический препарат, ее содержащий -  патент 2246943 (27.02.2005)

Класс A61K31/616  карбоновыми кислотами, например ацетилсалициловая кислота

Патенты РФ в классе A61K31/616:
способ коррекции тромбофилических нарушений гемостаза во время беременности -  патент 2524653 (27.07.2014)
применение соли ацетилсалициловой кислоты для лечения вирусных инфекций -  патент 2524304 (27.07.2014)
противотуберкулезное лекарственное средство -  патент 2498803 (20.11.2013)
лечебное средство с противоопухолевой активностью на основе акадезина -  патент 2494744 (10.10.2013)
новая композиция для лечения метаболического синдрома -  патент 2486902 (10.07.2013)
способ профилактики острого коронарного синдрома у мужчин, страдающих артериальной гипертонией, с умеренным риском развития острых сердечно-сосудистых осложнений -  патент 2483671 (10.06.2013)
способ получения лекарственных и биологически активных средств -  патент 2479318 (20.04.2013)
способ ведения пациентов после протезирования трикуспидального клапана -  патент 2465894 (10.11.2012)
комбинация, обладающая антиагрегантной, липидрегулирующей и гастропротекторной активностями, фармацевтическая композиция -  патент 2453314 (20.06.2012)
комбинированное лекарственное средство кардифол, обладающее кардиопротекторным, антиагрегатным и антиишемическим действием на сердечно-сосудистую систему -  патент 2446806 (10.04.2012)

Класс A61K31/22  ациклических кислот, например правастатин

Патенты РФ в классе A61K31/22:
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
способ профликатики ранней послеоперационной когнитивной дисфункции у пациентов после коронарного шунтирования в условиях искуственного кровообращения -  патент 2523450 (20.07.2014)
усовершенствованный способ очистки правастатина -  патент 2522806 (20.07.2014)
новые липидные соединения -  патент 2509071 (10.03.2014)
фармацевтическая композиция для лечения нарушений липидного обмена -  патент 2508109 (27.02.2014)
способы и композиции для перорального введения протеинов -  патент 2504373 (20.01.2014)
терапевтические соединения -  патент 2500674 (10.12.2013)
способ прогнозирования восстановления вазорегуляторной функции эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа по результатам оценки эндотелийзависимой вазодилатации -  патент 2500344 (10.12.2013)
фармацевтическая композиция для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний -  патент 2491070 (27.08.2013)
композиция для регулирования прохождения катализируемых липазой реакций -  патент 2491057 (27.08.2013)

Класс A61K31/401  пролин; его производные, например каптоприл

Патенты РФ в классе A61K31/401:
способ комплексного лечения артериальной гипертонии при метаболических нарушениях -  патент 2525593 (20.08.2014)
композиции для смягчения поражений, вызванных ультрафиолетовым излучением -  патент 2519206 (10.06.2014)
способ профилактики развития мозговых нарушений и осложнений сердечно-сосудистых заболеваний в предгипертоническом состоянии -  патент 2515482 (10.05.2014)
модифицированные миметики лизина -  патент 2494095 (27.09.2013)
способ лечения синдрома хронической усталости -  патент 2493839 (27.09.2013)
композиции для лечения легочной гипертензии, вводимые путем ингаляции, и способы их применения -  патент 2491072 (27.08.2013)
фармацевтическая композиция для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний -  патент 2491070 (27.08.2013)
комбинированное гипотензивное средство и способ его получения -  патент 2483728 (10.06.2013)
комбинированная терапия, включающая ингибиторы sglt и ингибиторы dpp4 -  патент 2481106 (10.05.2013)
комбинированный препарат орвиум для устранения симптомов простудных заболеваний и гриппа -  патент 2478377 (10.04.2013)

Класс A61K31/405  индолалканкарбоновые кислоты; их производные, например триптофан, индометацин

Патенты РФ в классе A61K31/405:
замещенные циклогексилдиамины -  патент 2526251 (20.08.2014)
производное аминокислоты -  патент 2499790 (27.11.2013)
комплекс, образованный полисахаридом и нвр -  патент 2498820 (20.11.2013)
лечебное средство с противоопухолевой активностью на основе акадезина -  патент 2494744 (10.10.2013)
способы увеличения абсорбции пептидов, пептидомиметиков и других субстратов гастроинтестинального транспортного белка -  патент 2494737 (10.10.2013)
лечение агонистом мелатонина -  патент 2488392 (27.07.2013)
композиция для подавления аппетита, улучшения тонуса и настроения с природной антидепрессантной активностью и с антиастеническим действием -  патент 2484840 (20.06.2013)
пероральная система доставки лекарственных веществ в область кишечника -  патент 2467766 (27.11.2012)
способ синтеза сульфонилгалогенидов и сульфонамидов из солей сульфоновых кислот -  патент 2466983 (20.11.2012)
соединения, обладающие антагонистической активностью по отношению к crth2 -  патент 2458918 (20.08.2012)

Класс A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза

Патенты РФ в классе A61P9/10:
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия -  патент 2526902 (27.08.2014)
способ проведения предупреждающего обезболивания у больных осложненным инфарктом миокарда -  патент 2526801 (27.08.2014)
производное сложного эфира тиенопиридина, содержащее цианогруппу, способ его получения, его применение и композиция на его основе -  патент 2526624 (27.08.2014)
средство для стимуляции васкуляризации сердечной мышцы при постинфарктном ее ремоделировании в эксперименте -  патент 2526466 (20.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с сочетанной ибс -  патент 2525157 (10.08.2014)
способ раннего выявления высокого риска развития нарушения толерантности к глюкозе у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне бета-адреноблокаторов без дополнительных вазодилатирующих свойств -  патент 2523691 (20.07.2014)
способ лечения хронической сердечной недостаточности и фармацевтическая композиция для лечения хронической сердечной недостаточности -  патент 2523451 (20.07.2014)

Класс A61P9/12 антигипертензивные средства

Патенты РФ в классе A61P9/12:
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
композиции телмисартана в форме наночастиц и способ их получения -  патент 2526914 (27.08.2014)
адгезивный пластырь, содержащий бисопролол -  патент 2526194 (20.08.2014)
способ лечения и профилактики артериальной гипертензии и фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии -  патент 2525156 (10.08.2014)
сбор лекарственных растений гипотензивного действия -  патент 2519135 (10.06.2014)
способ профилактики развития мозговых нарушений и осложнений сердечно-сосудистых заболеваний в предгипертоническом состоянии -  патент 2515482 (10.05.2014)
применение гиалуронидазы для профилактики или лечения артериальной гипертензии или сердечной недостаточности -  патент 2508124 (27.02.2014)
оксазолопиримидины как агонисты рецептора edg-1 -  патент 2503680 (10.01.2014)
4-триметиламмониобутираты в качестве ингибиторов срт2 -  патент 2502727 (27.12.2013)
производное бензимидазола и его применение -  патент 2501798 (20.12.2013)

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Патенты РФ в классе A61P29/00:
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита -  патент 2524152 (27.07.2014)


Наверх