способ получения фармакопейного перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, обладающего высокой туберкулостатической активностью

Формула изобретения

1. Способ получения фармакопейного перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, (ПЕРХЛОЗОНА^®), обладающего туберкулостатической активностью, взаимодействием 4-пиридинальдегида, тиосемикарбазида и хлорной кислоты, отличающийся тем, что однореакторный процесс осуществляют в водной среде, при этом к раствору предварительно полученного перхлората 4-пиридинальдегида добавляют тиосемикарбазид при мольном соотношении 4-пиридинальдегид: тиосемикарбазид: хлорная кислота, равном 1:1:1.05.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют 28-46%-ный водный раствор перхлората 4-пиридинальдегида, который получают прибавлением 4-пиридинальдегида или его спиртового раствора к 66%-ной хлорной кислоте.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что он не требует дополнительного нагревания и охлаждения.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу получения перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, обладающего высокой туберкулостатической активностью ФС № 000037-241220.

Туберкулез, как одна из основных проблем здравоохранения в мире, является причиной почти 2 миллионов смертей в год. Одна треть населения земного шара инфицирована латентным туберкулезом, активная форма которого на протяжении жизни может развиться у 5-10% от общего числа инфицированных. Появление туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и туберкулеза с ВИЧ-инфекцией делает первостепенной необходимостью поиск новых веществ, обладающих такой противотуберкулезной активностью, и создание новых препаратов на их основе для лечения этого смертельного заболевания. Однако за последние 40 лет в мире не созданы новые препараты для лечения туберкулеза. Поэтому разработка эффективных, технологичных и экологически чистых способов получения веществ, обладающих высокой эффективностью против микобактерий туберкулеза, является первоочередной задачей.

Иркутским институтом химии им. А.Е.Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук (ИрИХ СО РАН) разработан препарат ПЕРХЛОЗОН^® патент RU № 1621449 (C07D 213/24) от 24.04.89 "Перхлорат 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, обладающий туберкулостатической активностью", значительно превосходящей используемые в настоящее время туберкулезные препараты. В этом патенте описан способ получения перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния взаимодействием тиосемикарбазона 4-пиридинальдегида с хлорной кислотой. По сути, данный метод является двустадийным, поскольку сам тиосемикарбазон 4-пиридинальдегида получен отдельной стадией из тиосемикарбазида и 4-пиридинальдегида. В дальнейшем способ был усовершенствован, и перхлорат 4-тиоуреидоиминометилпиридиния был получен на основе тех же исходных реагентов (тиосемикарбазида и 4-пиридинальдегида) в одном реакторе, патент RU № 2265014 (C07D 213/24; 213/53, C07C 337/06) от 13.05.2004 г. (прототип).

Предлагаемый новый однореакторный способ получения перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния с выходом и чистотой до 99% на основе 4-пиридиноальдегида, хлорной кислоты и тиосемикарбазида обладает следующими принципиальными отличиями от прототипа, совокупность которых придает ему неоспоримые преимущества:

1) порядком смешения реагентов;

2) эквимольным соотношением реагентов;

3) значительно снижается количество воды или водно-спиртового раствора, в которых проводится реакция, что более чем на порядок ниже тех объемов, что используются в прототипе (тем самым решается проблема утилизации отходов);

4) реакция не требует энергетических затрат, проводится при комнатной температуре, не требует ни нагревания, ни охлаждения, тогда как в прототипе реакция проводится при нагревании от 70 до 80-85°C в течение нескольких часов, с последующим охлаждением до 3-5°C большого объема реакционной смеси за счет растворителей: воды и спирта;

5) снижением продолжительности проведения реакции до 3-х часов, что более чем в 2 раза снижает время получения целевого продукта по сравнению с прототипом;

6) повышением выхода перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния до 99% (в прототипе выход 95.7%);

7) чистота перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния до 99% и выше, что соответствует и даже выше чистоты, приведенной в ФС № 000037-241220 (определена по методике ФС), что принципиально важно для действующего вещества в лекарственном препарате. Следует отметить, что в прототипе лишь декларируется увеличение чистоты целевого продукта, но не приводятся какие-либо величины чистоты. Поэтому судить о чистоте целевого продукта в прототипе нельзя из-за отсутствия этих данных;

8) т.пл. перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, 238-240°C (соответствует ФС), выше, чем в прототипе (231-234°C), за счет его высокой чистоты.

В заявляемом способе предлагается использовать другой порядок смешения реагентов. А именно, к небольшому количеству воды приливают 66%-ную хлорную кислоту (эквимольное количество с 5% избытком по отношению к 4-пиридинальдегиду), и к этому раствору приливают без растворителя эквимольное количество 4-пиридинальдегида, при этом концентрация образовавшегося перхлората 4-пиридинальдегида составляет 34-46%. С высокой скоростью проходит реакция протонирования по атому азота 4-пиридинальдегида, что приводит к активации карбонильной группы в образовавшемся перхлорате 4-пиридинальдегида к нуклеофильной атаке свободной аминогруппой тиосемикарбазида. Поэтому к полученному раствору перхлората 4-пиридинальдегида, который хорошо растворим в воде, присыпают при перемешивании эквимольное количество тиосемикарбазида. Он реагирует с перхлоратом 4-пиридинальдегида по активированной карбонильной группы за счет свободной аминогруппы в тиосемикарбазиде с образованием целевого продукта - перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния.

Реакция идет быстро и за 5-10 минут образуется основное количество целевого продукта. Для получения 99% выхода перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния с высокой степенью чистоты (до 99%) реакционную смесь перемешивают еще 3 часа без нагревания или охлаждения.

Порядок смешения реагентов в прототипе принципиально другой. Тиосемикарбазид растворяют в большом объеме воды (150 мл воды на 0.1 моля тиосемикарбазида при нагревании до 70°C в течение 50 минут. Затем к этому раствору медленно прибавляют более чем двукратный избыток разбавленной хлорной кислоты (48-55%-ная хлорная кислота разбавляется таким же объемом дистиллированной водой). При этом идет реакция протонирования по аминогруппе тиосемикарбазида с образованием соли - перхлората тиосемикарбазида, который не может реагировать с карбонильной группой 4-пиридинальдегида, так как на атоме азота положительный заряд.

В реакцию может вступать только свободная аминогруппа. Поэтому в прототипе необходимо было провести обратную реакцию и перхлорат тиосемикарбазида вернуть снова в исходный тиосемикарбазид. Для этого реакционную смесь нагревают до 85°C и медленно прикапывают раствор 4-пиридинальдегида (избыток 1.3 моля) в большом объеме водно-спиртового раствора и ведут реакцию при этой температуре в течение 3 и более часов.

Таким образом, единственным правильным и химически обоснованным порядком смешения реагентов является порядок, представленный в предлагаемой заявке.

В предлагаемом способе используется эквимольное соотношение реагентов: хлорная кислота (лишь 5% мольный избыток) /4-пиридинальдегид/тиосемикарбазид берутся в соотношении 1,05:1:1. При почти количественном выходе целевого продукта с высокой степенью чистоты процесс является экологически чистым и высокотехнологичным.

В прототипе необоснованно используется избыток 4-пиридинальдегида (на 1 моль тиосемикарбазида используется 1.3 моля 4-пиридинальдегида) и избыток хлорной кислоты (используется 1.9 моля на 1 моль 4-пиридинальдегида). Таким образом, соотношение: тиосемикарбазид/хлорная кислота/4-пиридинальдегид в прототипе составляет 1:2.5:1.3. Следовательно, на получение 1 моля целевого продукта перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния уходят в отходы, которые необходимо утилизировать: 0.3 моля 4-пиридинальдегида и 1.5 моля хлорной кислоты в водно-спиртовых растворах (13.2 л воды и 0.4 л спирта) на каждый моль тиосемикарбазида. Это делает производство нерентабельным из-за необоснованных расходных коэффициентов реагентов, что приводит к огромному количеству отходов, включая большое количество сточных вод, а также энергетических затрат (реакцию осуществляют при нагревании до 85°C в течение нескольких часов, а затем охлаждают до 3-5°C). Высокие энергозатраты в прототипе объясняются неправильным порядком смешения реагентов в прототипе.

Таким образом, в предлагаемой заявке использован другой порядок смешения реагентов и другое соотношение реагентов, а именно эквимольное, к тому же реакция не требует ни нагревания, ни охлаждения. Все это явилось основой разработанного нового простого технологичного и экологически чистого способа получения с почти количественным выходом (до 99%) и чистотой до 99% (что соответствует и даже выше ФС № 000037-241220) перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, не требующего энергетических затрат. Специально проведенный опыт (пример 6) показал, что нагревание не приводит к существенному улучшению показателей. Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния (1) в водной среде (40 мл); соединение 1 промывают 40 мл воды

К 40 мл воды добавляют при перемешивании 9.8 мл водного раствора 66%-ной хлорной кислоты (0.105 моль), при этом температура раствора поднимается до 30°C). Затем к раствору в течение 5-10 минут приливают при перемешивании 10.7 г (9.5 мл) (0.1 моль) пиридинальдегида, реакция идет с выделением тепла и температура раствора достигает 40°C. Раствор перемешивают 5-10 минут (концентрация образовавшегося перхлората 4-пиридинальдегида составляет ~46%) и при интенсивном перемешивании присыпают порциями в течение 5-10 минут 9.1 г (0.1 моль) тиосемикарбазида, при этом температура реакционной среды поднимается до 50°C за счет экзотермической реакции. По мере прибавления тиосемикарбазида наблюдается выпадение желтого кристаллического осадка. При перемешивании реакционная смесь остывает до комнатной температуры. Всего перемешивают 3 часа, в том числе и при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают на фильтре Шотта, промывают 40 мл воды и сушат на воздухе до постоянного веса. Получают 27.1 г соединения 1 (выход 96.5%), светло-желтого кристаллического порошка с т.пл. 238-239°C. Чистота 96.4% (определена методом ВЭЖХ согласно ФС № 000037-241220).

ИК-спектр (KBr), , см^-1: 3420 (NH₂); 3310 (NH); 3140 (NH⁺); 1630 (C=N); 1495 (C=C кольца); 1355 (C-N); 1245 (деформационные колебания СН кольца); 1120 (C=S); 1040 (ClO ₄ ^-).

Спектр ЯМР ¹Н, (ДМСО-d₆), , м.д.: 8,11 с (1H, =CH), 8,43 д (2H, H-3,5, ³ J=6,5 Гц), 8,54 шс (1H, NH₂), 8,66 шс (1H, NH ₂), 8,85 д (2H, H-2,6, ³J=6,5 Гц), 12,11 шс (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), , м,д.: 123,74 (C-3, C-5), 136,27 (=CH), 142,28 (C-2, C-6), 150,52 (C-4), 179,18 (C=S). Спектры ЯМР ¹⁵N (ДМСО-d ₆), , м.д.: -37,4 (=N), -170,8 (N⁺H), -202,8 (NH), -266,9 (NH₂).

В УФ-спектре соединения в этиловом спирте (60%) наблюдаются максимумы поглощения 232 нм D=0.14 и 318 нм D=0.51.

Найдено, %: С 30.01; Н 3.30; С1 12.58; N 19.85; S 11.50. C₇H₉ ClN₄O₄S.

Вычислено, %: С 29.95; Н 3.23; С1 12.63; N 19.96; S 11.42.

Пример 2. В синтезе используется раствор 0.1 моля 4-пиридинальдегида в 4 мл этилового спирта: соединение 1 промывают 30 мл этилового спирта

К 40 мл воды добавляют при перемешивании 9.8 мл водного раствора 66%-ной хлорной кислоты (0.105 моль), затем в течение 5-10 минут приливают раствор 10.7 г (9.5 мл) (0.1 моль) пиридинальдегида в 4 мл этилового спирта (концентрация образовавшегося перхлората 4-пиридинальдегида составляет ~43%) и присыпают порциями в течение 5-10 минут 9.1 г (0.1 моль) тиосемикарбазида. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов.

Осадок отфильтровывают на фильтре Шотта, промывают 30 мл этилового спирта и сушат на воздухе до постоянного веса. Получают 27.7 г соединения 1 (выход 98.9%), светло-желтого кристаллического порошка с т.пл. 238-239°C. Чистота 99.1% (определена методом ВЭЖХ).

Пример 3. В синтезе используется раствор 0.1 моля 4-пиридинальдегида в 8 мл этиловаго спирта; соединение 1 промывают 30 мл этилового спирта

К 40 мл воды добавляют при перемешивании 9.8 мл водного раствора 66%-ной хлорной кислоты (0.105 моль), затем в течение 5-10 минут приливают раствор 10.7 г (9.5 мл) (0.1 моль) пиридинальдегида в 8 мл этилового спирта (концентрация образовавшегося перхлората 4-пиридинальдегида составляет ~40%) и присыпают порциями в течение 5-10 минут 9.1 г (0.1 моль) тиосемикарбазида. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. Осадок отфильтровывают на фильтре Шотта, промывают 30 мл этилового спирта и сушат на воздухе до постоянного веса. Получают 27.8 г соединения 1, выход 99.0%, светло-желтого кристаллического порошка с т.пл. 238-239°C. Чистота 99.3% (определена методом ВЭЖХ).

Пример 4. В синтезе используется 0.1 моля 4-пиридинальдегида в 12 мл этиловаго спирта; соединение 1 промывают 30 мл этилового спирта

К 40 мл воды добавляют при перемешивании 9.8 мл водного раствора 66%-ной хлорной кислоты (0.105 моль), затем в течение 5-10 минут приливают раствор 10.7 г (9.5 мл) (0.1 моль) пиридинальдегида в 12 мл этилового спирта (концентрация образовавшегося перхлората 4-пиридинальдегида составляет ~38%) и присыпают порциями в течение 5-10 минут 9.1 г (0.1 моль) тиосемикарбазида. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. Осадок отфильтровывают на фильтре Шотта, промывают 30 мл этилового спирта и сушат на воздухе до постоянного веса. Получают 27.8 г соединения 1 (выход 99.0%), светло-желтого кристаллического порошка с т.пл. 238-239°C. Чистота 99.4% (определена методом ВЭЖХ).

Пример 5. Синтез 0.1 моля соединение 1 в водной среде (70 мл); соединение 1 промывают 40 мл воды и 30 мл этилового спирта

К 55 мл воды добавляют при перемешивании 9.8 мл водного раствора 66%-ной хлорной кислоты (0.105 моль), затем в течение 5-10 минут приливают 10.7 г (9.5 мл) (0.1 моль) пиридинальдегида (концентрация образовавшегося перхлората 4-пиридинальдегида составляет ~34%) и присыпают порциями в течение 5-10 минут 9.1 г (0.1 моль) тиосемикарбазида. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают на фильтре Шотта 40 мл воды, а затем 30 мл этилового спирта и сушат на воздухе до постоянного веса. Получают 26.9 г соединения 1 (выход 95.9%), светло-желтого кристаллического порошка с т.пл. 238-239°C. Чистота 96.4% (определена методом ВЭЖХ).

Пример 6. Синтез 0.1 моля соединение 1 в водной среде (70 мл); соединение 1 промывают 40 мл воды и 30 мл этилового спирта

К 70 мл воды добавляют при перемешивании 9.8 мл водного раствора 66%-ной хлорной кислоты (0.105 моль), затем в течение 5-10 минут приливают 10.7 г (9.5 мл) (0.1 моль) пиридинальдегида (концентрация образовавшегося перхлората 4-пиридинальдегида составляет ~28%) и присыпают порциями в течение 5-10 минут 9.1 г (0.1 моль) тиосемикарбазида. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают на фильтре Шотта 40 мл воды, а затем 30 мл этилового спирта и сушат на воздухе до постоянного веса. Получают 27.1 г соединения 1 (выход 96.5%), светло-желтого кристаллического порошка с т.пл. 238-239°C. Чистота 96.4% (определена методом ВЭЖХ).

Пример 7. Синтез 0.1 моля соединение 1 в водной среде (40 мл) при 60°C в течение 3 часов, соединение 1 промывают 40 мл воды и 30 мл этилового спирта

К 40 мл воды добавляют при перемешивании 9.8 мл водного раствора 66%-ной хлорной кислоты (0.105 моль), затем в течение 5-10 минут приливают 9.5 мл (10.7 г) (0.1 моль) пиридинальдегида (концентрация образовавшегося перхлората 4-пиридинальдегида составляет ~46%) и присыпают порциями в течение 5-10 минут 9.1 г (0.1 моль) тиосемикарбазида. Реакционную смесь нагревают до 60°C и перемешивают при этой температуре в течение 3 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают на фильтре Шотта 30 мл воды, а затем 30 мл этилового спирта и сушат на воздухе до постоянного веса. Получают 27.2 г соединения 1 (выход 96.8%), светло-желтого кристаллического порошка с т.пл. 238-239°C. Чистота 96.4% (определена методом ВЭЖХ).