упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал

Классы МПК:C01B37/02 кристаллические силикаты-полиморфы, например силикалиты
A61K9/16 агломераты; грануляты; микрошарики
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):ФОРМАК ФАРМАСЬЮТИКАЛС Н.В. (BE)
Приоритеты:
подача заявки:
2009-04-28
публикация патента:

Изобретение относится к материалам на основе оксидов кремния. Упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал с однородными по размеру порами в диапазоне от 4 до 30 нм характеризуется отношением Q3 к Q4 для атомов кремния менее 0,65. Материал синтезируют в слабокислых или нейтральных условиях с использованием силиката щелочного металла, амфифильного блоксополимера, буфера с рН, находящимся в интервале от 5 до 7, и, возможно, соединения тетраалкиламмония. Материал имеет двумерную гексагональную структуру упорядоченных мезопористых кремнийоксидных материалов, обозначенных СОК-12. Размер мезопор находится предпочтительно в диапазоне от 4 до 12 нм. Размер пор может быть точно отрегулирован путем варьирования условиями синтеза. Полученные упорядоченные мезопористые кремнийоксидные материалы эффективны при их использовании в качестве материалов-носителей для молекул плохо растворимых лекарственных препаратов и для пероральных лекарственных форм с немедленным высвобождением. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 48 ил., 2 табл., 24 пр.

упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377

Формула изобретения

1. Способ получения имеющего двухмерную гексагональную структуру упорядоченного мезопористого кремнийоксидного материала с, по существу, однородными по размеру порами от 4 до 30 нм, в котором отношение Q3 к Q4 для атомов кремния, полученное методом 29Si ЯМР с вращением образца под магическим углом, составляет менее 0,65 (где Q3 означает атом кремния в составе кремнийоксидного материала, связанный с тремя мостиками O-Si и имеющий одну свободную гидроксильную группу, a Q4 означает атом кремния в составе кремнийоксидного материала, связанный с четырьмя мостиками O-Si и не имеющий свободных гидроксильных групп), включающий следующие стадии:

подготовка водного раствора 1, содержащего раствор силиката щелочного металла;

подготовка водного раствора 3, содержащего поли(алкиленоксид)триблоксополимер и буфер с рН от 5 до 7, причем указанный буфер включает кислотный и основный компоненты;

добавление указанного водного раствора силиката щелочного металла к указанному водному раствору 3 с получением рН от 5 до 7 и обеспечение прохождения реакции между компонентами при температуре от 10 до 100°С;

отфильтровывание, сушку и кальцинирование продукта реакции с получением указанного имеющего двухмерную гексагональную структуру упорядоченного мезопористого кремнийоксидного материала с, по существу, однородными по размеру порами.

2. Способ по п.1, в котором указанный буфер с рН от 5 до 7, представляет собой буфер цитрат натрия/лимонная кислота или буфер Na2 HPO4/NaH2PO4.

3. Способ по п.2, в котором указанный буфер цитрат натрия/лимонная кислота характеризуется весовым соотношением цитрат натрия : лимонная кислота от 0,10:1 до 3,3:1.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что его осуществляют при рН от 5,0 до 6,5.

5. Способ по любому из пп.1-4, в котором указанный поли(алкиленоксид) триблоксополимер представляет собой триблоксополимер поли(этиленоксид)-поли(алкиленоксид)- поли(этиленоксид), в котором алкиленоксидная составляющая представляет собой пропиленоксид и где количество этиленоксидных составляющих в каждом блоке равно, по меньшей мере, 5, а количество алкиленоксидных составляющих в центральном блоке равно, по меньшей мере, 30.

6. Способ по любому из пп.1-4, в котором указанный поли(алкиленоксид)триблоксополимер представляет собой

НО(СН2СН2O) 20(СН2СН(СН3)O)70(СН 2СН2O)20Н.

7. Способ по п.1, в котором упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал имеет размер пор от 4 до 12 нм.

8. Имеющий двухмерную гексагональную структуру упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал с, по существу, однородными по размеру порами от 4 до 30 нм, в котором отношение Q3 к Q4 для атомов кремния, полученное методом 29Si ЯМР с вращением образца под магическим углом, составляет менее 0,65.

9. Имеющий двухмерную гексагональную структуру упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал по п.8, отличающийся тем, что упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал имеет размер пор от 4 до 12 нм.

10. Фармацевтическая композиция, содержащая имеющий двухмерную гексагональную структуру упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал с, по существу, однородными по размеру порами от 4 до 30 нм, в котором отношение Q3 к Q4 для атомов кремния, полученное методом 29Si ЯМР с вращением образца под магическим углом, составляет менее 0,65, и биологически активный препарат.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, в которой биологически активный препарат представляет собой лекарственное средство класса II или класса IV в соответствии с BCS.

12. Фармацевтическая композиция по п.10, в которой биологически активный препарат выбран из итраконазола, гризеофульвина, гризеовердина, атовахона, циклоспорина, дигоксина, спиронолактона, ибупрофена, даназола, карбамазопина, амоксициллина, тетрациклина, метронидазола, циметидина, ранитидина, фамотидина, низатидина, омепразола, лансопразола, рабепразола, эзомепразола, пантопрозола, мегалдрата, флуконазола, терконазола, кетоконазола, сульфасалазина, ритонавира, невирапина, лопинавира, клофазинина, дилоксанид фуроата, глибенкламида, нефидипина, спиронолактона и ацикловира.

13. Фармацевтическая композиция по п.10, в которой биологически активный препарат выбран из ацетазоламида, фуросемида, тобрамицина, цефуроксмина, аллопуринола, дапсона, доксициклина, парацетамола, налидиксовой кислоты, хлортиазида, тобрамицина, циклоспорина, такролимуса, паклитаксела, простагландина Е2, простагландина F2, простагландина Е1, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина, зорубицина, митоксантрона, амсакрина, винбластина, винкристина, виндезина, дактиомицина, блеомицина, диминазена стеарата, диминазена олеата, клиндамицина, хлорохина, мефлохина, примахина, ванкомицина, векурониума, пентамидина, метронидазола, ниморазола, тинидазола, атовахона, бупарвахона, нифуртимокса, метотрексата и азатиоприна.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к способам самоорганизации упорядоченных мезопористых материалов на основе диоксида кремния и имеющих двумерную гексагональную структуру упорядоченных мезопористых материалов на основе диоксида кремния в реакционных смесях при рН, соответствующем условиям слабокислой или нейтральной среды. Кроме того, настоящее изобретение относится к упорядоченным мезопористым материалам с узким (по существу однородным) распределением мезопор по размерам, получаемым такими способами.

Уровень техники

В прошлом некоторые типы упорядоченных мезопористых кремнийоксидных материалов были синтезированы с использованием сильнокислых (рН<2) или основных (рН>9) условий реакции. В данной области известно об использовании поверхностно-активных веществ (ПАВ) и амфифильных полимеров в качестве структурообразующих реагентов. Kresge и др. (Nature 1992, 359, 710-712) сообщили о синтезе материалов МСМ-41, характеризующихся гексагональной структурой расположения трубчатых мезопор. Синтез МСМ-41 осуществляли в основных условиях, используя катионогенные ПАВ.

Zhao и др. (Science, 1998, 279, 548-552) сообщили о синтезе материалов типа SBA в сильнокислых условиях. Был синтезирован SBA-15 с однородными порами от 4,6 до 10 нм. Были тщательно исследованы условия, исключающие образование силикагеля или аморфного диоксида кремния, при использовании в качестве источника диоксида кремния различных поли(алкиленоксид)триблоксополимеров (например, РЕО-РРО-РЕО и обратного ему РРО-РЕО-РРО) и TMOS (тетраметилортосиликат). В данной статье указано, что к пригодным условиям относятся (а) концентрация триблоксополимера в реакционной смеси от 0,5 до 6% мас., (b) температура от 35 до 80°С и (с) рН ниже изоэлектрической точки диоксида кремния. В публикации Zhao и др. (J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6024-6036) сообщено об использовании алкил-поли(этиленоксид)олигомерных ПАВ и поли(алкиленоксид)триблоксополимеров в сильнокислой среде для синтеза мезопористого оксида кремния с кубической и гексагональной структурой с размером пор от 1,6 до 10 нм. Поры размером от 1,6 до 3,1 нм были получены с использованием алкил-поли(этиленоксид)олигомерных ПАВ уже при комнатной температуре. Упорядоченные мезопористые материалы с порами от 3 до 10 нм были получены с использованием поли(алкиленоксид)триблоксополимеров при температуре от 35 до 80°С.

Из предшествующего уровня техники известно, что для достижения упорядочения диоксида кремния на мезо-уровне (от 2 до 50 нм) обязательно доводить рН смеси, в которой осуществляется синтез, до значений ниже рН 2, который представляет собой изоэлектрическую точку диоксида кремния. Кроме того, качество упорядочения мезопористых материалов, синтезированных при рН 2, о которых сообщали Attard и др. (Nature 1995, 378, 366-368) и Weissenberger и др. (Ner. Bunsenges. Phys. Chem. 1997, 101, 1679-1692), было ниже, чем у материалов, синтезированных в более кислых условиях.

S. Su Kim и др. в Journal of Physical Chemistry B, том 105, стр. 7663-7670, сообщали об упорядочении диоксидов кремния MSU-H с использованием либо одностадийного, либо двухстадийного процесса самоорганизации, в котором в качестве источника диоксида кремния использовали силикат натрия (27% SiO2, 14% NaOH), а в качестве неионогенного структурообразующего триблоксополимерного ПАВ - Pluronic P123. В одностадийном процессе мезоструктуру формировали при фиксированной температуре сборки, равной 308, 318 или 333 К, ПАВ и уксусную кислоту в количестве, эквивалентном содержанию гидроксида в растворе силиката натрия, смешивали при комнатной температуре, затем добавляли к раствору силиката натрия с целью получения реакционно-способного диоксида кремния в присутствии структурообразующего ПАВ. Это обеспечивало возможность сборки гексагональной структуры в таких условиях рН, при которых и кремнийоксидный прекурсор, и ПАВ присутствовали, преимущественно, в неионогенном молекулярном состоянии (рН около 6,5) вне зоны рН, в которой смесь ацетат натрия/уксусная кислота обнаруживает буферное действие (см. определение ниже). Для получения хорошо упорядоченного мезопористого материала понадобилось нагревание смеси, в которой осуществлялся синтез, до 308 К. И площадь поверхности, и объем пор увеличивались с повышением температуры синтеза, что говорит о том, что материал, синтезированный при самой низкой температуре, был хуже структурированным и содержал области с меньшей пористостью.

Необходим упорядоченный мезопористый материал на основе диоксида кремния с повышенной однородностью структуры, синтезированный при рН более 2 и менее 9.

Сущность изобретения

Благодаря настоящему изобретению решены проблемы известного уровня техники, связанные с тем, что для производства материалов с размером мезопор от 4 до 30 нм, предпочтительно, от 7 до 30 нм, особенно предпочтительно, от 11 до 30 нм, еще более предпочтительно, от 15 до 30 нм без использования или добавления в ходе данного процесса какого-либо ароматического углеводорода, такого как 1,2,4-триметилбензол, необходимо при синтезе посредством самоорганизации упорядоченного мезопористого кремнийоксидного материала использовать жесткие кислотные (рН<2) или жесткие основные (рН>9) условия синтеза и, более конкретно, условия в реакционной смеси.

Благодаря настоящему изобретению также решаются проблемы известного уровня техники, связанные с необходимостью использовать жесткие кислые (рН<2) или жесткие основные (рН>9) условия в реакционной смеси для производства материалов с по существу однородными по размеру мезопорами крупнее 10 нм без использования или без необходимости добавления в реакционную смесь ароматического углеводорода, такого как 1,2,4-триметилбензол.

Таким образом, упорядоченные мезопористые кремнийоксидные материалы настоящего изобретения с по существу однородными по размеру порами, также крупнее 10 нм, получают в самоорганизующейся реакционной смеси с мягкими условиями кислотности от рН 2 до рН 8, не содержащей ароматического углеводорода, такого как 1,2,4-триметилбензол.

Итак, имеющие двумерную гексагональную структуру упорядоченные мезопористые кремнийоксидные материалы настоящего изобретения с по существу однородными по размеру порами могут быть получены в самоорганизующейся реакционной смеси с мягкими условиями кислотности от рН 2 до рН 8, не содержащей ароматического углеводорода, такого как 1,2,4-триметилбензол, путем добавления в подобную реакционную смесь буфера с рН более 2 и менее 8 даже при комнатной температуре при условии соответствия буферной зоне кислотного компонента буфера.

Неожиданно было обнаружено, что при добавлении водного раствора поли(алкиленоксид)триблоксополимера и кислоты с рКа<2, кислоты с рКа в диапазоне от 3 до 9 или буфера в водный раствор силиката щелочного металла с целью создания условий кислотности от мягких кислых (рН>2) до мягких основных (рН<8) и обеспечения прохождения реакции между компонентами при буферизированном рН и температуре в диапазоне от 10 до 100°С, полученные упорядоченные мезопористые кремнийоксидные материалы с по существу однородными по размеру порами после отфильтровывания, сушки и прокаливания продукта реакции обладают по существу однородными по размеру порами с узким распределением мезопор по размерам вблизи максимального размера пор, подбираемого из таких величин размера пор, как 5 нм, 7 нм, 9 нм, 11 нм, 13 нм, 15 нм, 17 нм, 19 нм, 21 нм, 23 нм, 25 нм, 27 нм или 29 нм, даже если реакция была осуществлена при комнатной температуре. Если использовался водный раствор поли(алкиленоксид)триблоксополимера с кислотой с рКа<2, дополнительное присутствие в растворе гидроксида щелочного или щелочноземельного металла перед добавлением в водный раствор силиката щелочного металла, как было обнаружено, оказывает неблагоприятное воздействие на самоорганизацию упорядоченного мезопористого кремнийоксидного материала. Однако дополнительное присутствие в водном растворе поли(алкиленоксид)триблоксополимера и кислоты с рКа<2 органических катионных частиц, таких как катион тетраалкиламмония, таких как тетраметиламмоний или тетрапропиламмоний, предпочтительно тетрапропиламмоний или молекулы, образующие тетрапропиламмоний, такие как гидроксид тетрапропиламмония, отрицательно не влияет на получение упорядоченного мезопористого диоксида кремня с по существу однородными по размеру порами и оказывается благоприятным. Различный эффект присутствия в водном растворе поли(алкиленоксид)триблоксополимера и кислоты с рКа<2 гидроксида щелочного или щелочноземельного металла, такого как гидроксид кальция с рКа 11,43, гидроксид бария с рКа 16,02, гидроксид натрия с рКа 13,8, гидроксид калия с рКа 13,5 и гидроксид лития с рКа 14,36, в отличие от случая дополнительного присутствия катионов тетраалкиламмония, например гидроксида тетраалкиламмония, сильного основания с рКа 13,8, является неожиданным, если принять во внимание сходство величин рКа.

Материалы СОК-10, производимые в присутствии кислоты с рКа<2, и материалы СОК-12, производимые в присутствии кислоты с рКа в диапазоне от 3 до 9 или буфера, обладают несколькими преимуществами по сравнению с известными в данной области упорядоченными мезопористыми материалами, причем некоторые существенные преимущества можно кратко изложить следующим образом:

1. В ходе синтеза исключается использование жестких кислых условий (таких как в методиках синтеза материалов SBA) или основных условий (таких как необходимые для синтеза МСМ-41). Производство менее ограничено с точки зрения коррозионностойкости резервуаров для проведения синтеза. Не образуется сильнокислых или сильноосновных потоков отходов.

2. Известные в данной области подходы к осуществлению синтеза обычно позволяют получить материалы с размером мезопор от 2 до 10 нм. Синтез материалов с порами крупнее 10 нм труднее и требует использования вызывающих набухание реагентов, таких как триметилбензол. В соответствии с настоящим изобретением использование мягких кислых условий облегчает образование мезопор в диапазоне от 4 до 30 нм.

3. Материалы СОК-10 с их крупными мезопорами хорошо подходят для многих вариантов применения, например для немедленного высвобождения плохо растворимых лекарственных средств, для производства колонок ВЭЖХ, в биотехнологии как подложка для ферментов, белков, нуклеиновых кислот и биомолекул других типов.

В соответствии с целью настоящего изобретения, сформулированной и широко описанной в настоящем документе, один из вариантов осуществления изобретения направлен на широко очерченный новый способ производства новых мезопористых материалов с узким распределением мезопор по размерам (СОК-10) в таких условиях кислотности в самоорганизующейся реакционной среде, в которых рН подобран от мягкой кислотности (рН>2) до мягкой основности (рН<8). По сравнению с каркасным мезопористым кремнийоксидным материалом МСМ или SBA, произведенным в реакционной среде с более жесткими условиями кислотности (рН>2 или рН<8), данные материалы СОК-10, поры которых насыщенны плохо растворимыми в воде биологически активными препаратами, характеризуются улучшенной скоростью высвобождения этих плохо растворимых в воде биологически активных препаратов в водную среду.

Аспекты настоящего изобретения воплощены в способе самоорганизации упорядоченного мезопористого кремнийоксидного материала с по существу однородными по размеру порами в диапазоне от 4 до 30 нм, предпочтительно, от 7 до 30 нм, включающем следующие стадии:

подготовка водного раствора 1, содержащего водный раствор силиката щелочного металла;

подготовка водного раствора 2, помимо гидроксида щелочного или щелочноземельного металла, например гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия, содержащего поли(алкиленоксид)триблоксополимер и кислоту с рКа менее 2, предпочтительно, менее 1;

добавление указанного водного раствора 1 к указанному водному раствору 2 с получением рН больше 2 и меньше 8 и обеспечение прохождения реакции между компонентами при температуре в диапазоне от 10 до 100°С, предпочтительно, от 20 до 90°С, отфильтровывание, сушка и кальцинирование продукта реакции с получением указанного упорядоченного мезопористого кремнийоксидного материала с по существу однородными по размеру порами.

Аспекты настоящего изобретения также воплощены в упорядоченном мезопористом кремнийоксидном материале с по существу однородными по размеру порами в диапазоне от 4 до 30 нм, который возможно получить при помощи указанного выше способа.

Аспекты настоящего изобретения также воплощены в фармацевтической композиции, содержащей указанный выше упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал и биологически активные препараты.

Аспекты настоящего изобретения также воплощены в способе самоорганизации имеющего двумерную гексагональную структуру упорядоченного мезопористого кремнийоксидного материала с по существу однородными по размеру порами в диапазоне от 4 до 12 нм, включающем следующие стадии:

подготовка водного раствора 1, содержащего раствор силиката щелочного металла;

подготовка водного раствора 3, содержащего поли(алкиленоксид)триблоксополимер и буфер с рН больше 2 и меньше 8, причем буфер включает кислотный и основный компоненты;

добавление указанного водного раствора силиката щелочного металла к указанному водному раствору с получением рН больше 2 и меньше 8 и обеспечение прохождения реакции между компонентами при температуре в диапазоне от 10 до 100°С, предпочтительно, от 20 до 90°С,

отфильтровывание, сушка и кальцинирование продукта реакции с получением указанного имеющего двумерную гексагональную структуру упорядоченного мезопористого кремнийоксидного материала с по существу однородными по размеру порами.

Аспекты настоящего изобретения также воплощены в способе самоорганизации имеющего двумерную гексагональную структуру упорядоченного мезопористого кремнийоксидного материала с по существу однородными по размеру порами в диапазоне от 4 до 12 нм, включающем следующие стадии:

подготовка водного раствора 1, содержащего раствор силиката щелочного металла;

подготовка водного раствора 4, содержащего поли(алкиленоксид)триблоксополимер и кислоту с рКа в диапазоне от 3 до 9;

добавление указанного водного раствора 1 к указанному водному раствору 3 и получение тем самым рН больше 2 и меньше 8, что соответствует диапазону на 1,5 единицы рН больше и на 1,5 единицы рН меньше рН с той же числовой величиной, что и рКа указанной кислоты с рКа в диапазоне от 3 до 9, и обеспечение прохождения реакции между компонентами при температуре в диапазоне от 10 до 100°С;

отфильтровывание, сушка и кальцинирование продукта реакции с получением указанного имеющего двумерную гексагональную структуру упорядоченного мезопористого кремнийоксидного материала с по существу однородными по размеру порами.

Аспекты настоящего изобретения также воплощены в имеющем двумерную гексагональную структуру упорядоченном мезопористом кремнийоксидном материале с по существу однородными по размеру порами в диапазоне от 4 до 12 нм, который возможно получить при помощи указанного выше способа, с полученным методом 29Si ЯМР с вращением образца под магическим углом отношением диоксида кремния Q3 к Q4, предпочтительно, меньше 0,65, особенно предпочтительно, меньше 0,60.

Аспекты настоящего изобретения также воплощены в фармацевтической композиции, содержащей указанный выше имеющий двумерную гексагональную структуру упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал и биологически активные препараты.

Другие сферы применения настоящего изобретения станут очевидны из приведенного в дальнейшем в этом документе подробного описания. Однако следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, хотя и указывают на предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, даны только для пояснения, поскольку различные изменения и модификация в рамках существа и объема настоящего изобретения станут очевидны специалистам в данной области при прочтении этого подробного описания. Следует понимать, что и приведенное выше общее описание, и следующее далее подробное описание являются примерными и пояснительными и не ограничивают настоящее изобретение, определяемое формулой изобретения.

Краткое описание чертежей

Настоящее изобретение может быть более полно уяснено при прочтении приводимого далее в настоящем документе подробного описания и прилагаемых чертежей, которые даны только для пояснения и, таким образом, не являются ограничением настоящего изобретения, на которых изображены:

Фиг.1: Диаграмма рассеяния рентгеновского излучения материалом СОК-10 примера 1 в состоянии после синтеза, зафиксированная при отводе частиц из накопительного кольца на мишень ВМ26В прибором European Synchrotron radiation facility (ESFR) в пропускающей конфигурации.

Фиг.2: Вверху: Изотерма адсорбции азота кальцинированным материалом СОК-10 примера 1. Внизу: Распределение мезопор по размерам, рассчитанное методом BJH на основании ветви десорбции.

Фиг.3: Полученные при помощи сканирующего электронного микроскопа (SEM) изображения кальцинированного материала СОК-10 примера 1 при двух степенях увеличения.

Фиг.4: Диаграмма рассеяния рентгеновского излучения материалом примера 2 в состоянии после синтеза, зафиксированная при отводе частиц из накопительного кольца на мишень ВМ26В прибором European Synchrotron radiation facility (ESFR) в пропускающей конфигурации.

Фиг.5: Вверху: Изотерма адсорбции азота кальцинированным материалом СОК-10 примера 2. Внизу: Распределение мезопор по размерам, рассчитанное методом BJH на основании ветви десорбции.

Фиг.6: Полученные при помощи SEM изображения кальцинированного материала СОК-10 примера 2 при двух степенях увеличения. Образцы были покрыты золотом. Изображения получены при помощи Philips (FEI) SEM XL30 FEG.

Фиг.7: Диаграмма рассеяния рентгеновского излучения материалом примера 3 в состоянии после синтеза, зафиксированная при отводе частиц из накопительного кольца на мишень ВМ26В прибором European Synchrotron radiation facility (ESFR) в пропускающей конфигурации.

Фиг.8: Полученные при помощи SEM изображения кальцинированного материала примера 3 при двух степенях увеличения. Образцы были покрыты золотом. Изображения получены при помощи Philips (FEI) SEM XL30 FEG.

Фиг.9: Вверху: Изотерма адсорбции азота материалом, синтезированным в примере 3. Внизу: Распределение мезопор по размерам, в соответствии с моделью BJH.

Фиг.10: Вверху: Изотерма адсорбции азота кальцинированным материалом SBA-15 примера 4. Внизу: Распределение мезопор по размерам, рассчитанное методом BJH на основании ветви изотермы, соответствующей десорбции.

Фиг.11: Полученные при помощи SEM изображения кальцинированного материала SBA-15 примера 4 при двух степенях увеличения. Образцы были покрыты золотом. Изображения получены на Philips (FEI) SEM XL30 FEG.

Фиг.12: Вверху: Изотерма адсорбции азота кальцинированным материалом СОК-10 примера 7. Внизу: Распределение мезопор по размерам, рассчитанное методом BJH на основании ветви десорбции.

Фиг.13: Полученное при помощи SEM изображение кальцинированного материала СОК-10 примера 7. Образец был покрыт золотом. Изображения получены на Philips (FEI) SEM XL30 FEG.

Фиг.14: Диаграмма рассеяния рентгеновского излучения кальцинированным материалом СОК-10 примера 7, зафиксированная при отводе частиц из накопительного кольца на мишень ВМ26В прибором European Synchrotron radiation facility (ESFR) в пропускающей конфигурации.

Фиг.15: Графическое отображение высвобождения в лабораторных условиях итраконазола из образца СОК-10 эксперимента 1. Среда для высвобождения: искусственная желудочная жидкость с 0,05% мас. SLS (лаурилсульфата натрия).

Фиг.16: Графическое отображение высвобождения в лабораторных условиях итраконазола из образца мезопористого материала, не соответствующего изобретению, синтезированного в эксперименте 3. Среда для высвобождения: искусственная желудочная жидкость с 0,05% мас. SLS (лаурилсульфата натрия).

Фиг.17: Графическое отображение высвобождения в лабораторных условиях итраконазола из SBA-15, синтезированного в сравнительном примере 4. Среда для высвобождения: искусственная желудочная жидкость с 0,05% мас. SLS.

Фиг.18: Вверху: Изотерма адсорбции (правая кривая) и десорбции (левая кривая) азота кальцинированным материалом СОК-10 примера 11. Внизу: Распределение мезопор по размерам, рассчитанное методом BJH на основании ветви адсорбции. Измерения проводили на приборе Micrometrics Tristar. Перед измерением образец подвергли предварительной обработке при 300°С в течение 10 ч (скорость изменения температуры 5°С/мин).

Фиг.19: Полученное при помощи SEM изображение кальцинированного материала СОК-10 примера 11. Образец был покрыт золотом. Изображения получены на Philips (FEI) SEM XL30 FEG.

Фиг.20: Диаграмма рассеяния рентгеновского излучения кальцинированным материалом СОК-10 примера 11, зафиксированная при отводе частиц из накопительного кольца на мишень ВМ26В прибором European Synchrotron radiation facility (ESFR) в пропускающей конфигурации.

Фиг.21: Вверху: Изотерма адсорбции (правая кривая) и десорбции (левая кривая) азота кальцинированным материалом СОК-10 примера 12. Внизу: Распределение пор по размерам, рассчитанное методом BJH на основании ветви адсорбции. Измерения проводили на приборе Micrometrics Tristar. Перед измерением образец подвергли предварительной обработке при 300°С в течение 10 ч (скорость изменения температуры 5°С/мин).

Фиг.22: Диаграмма рассеяния рентгеновского излучения кальцинированным материалом СОК-10 примера 12, зафиксированная при отводе частиц из накопительного кольца на мишень ВМ26В прибором European Synchrotron radiation facility (ESFR) в пропускающей конфигурации.

Фиг.23: Вверху: Изотерма адсорбции (правая кривая) и десорбции (левая кривая) азота кальцинированным материалом СОК-10 примера 13. Внизу: Распределение пор по размерам, рассчитанное методом BJH на основании ветви адсорбции. Измерения проводили на приборе Micrometrics Tristar. Перед измерением образец подвергли предварительной обработке при 300°С в течение 10 ч (скорость изменения температуры 5°С/мин).

Фиг.24: Диаграмма рассеяния рентгеновского излучения кальцинированным материалом СОК-10 примера 13, зафиксированная при отводе частиц из накопительного кольца на мишень ВМ26В прибором European Synchrotron radiation facility (ESFR) в пропускающей конфигурации.

Фиг.25: Диаграмма рассеяния рентгеновского излучения материалом СОК-12 в состоянии после синтеза (тонкая линия) и кальцинированным материалом (толстая линия) примера 14, зафиксированная при отводе частиц из накопительного кольца на мишень ВМ26В прибором European Synchrotron radiation facility (ESFR) в пропускающей конфигурации.

Фиг.26: Вверху: Изотерма адсорбции азота кальцинированным материалом СОК-12 примера 14. Внизу: Распределение мезопор по размерам, рассчитанное методом BJH на основании ветви десорбции. Измерения проводили на приборе Micrometrics Tristar 3000. Перед измерением образец подвергли предварительной обработке при 300°С в течение 10 ч (скорость изменения температуры 5°С/мин).

Фиг.27: Полученные при помощи SEM изображения кальцинированного материала СОК-12 примера 14 при двух степенях увеличения. Образцы были покрыты золотом. Изображения получены на Philips (FEI) SEM XL30 FEG.

Фиг.28: Диаграмма рассеяния рентгеновского излучения кальцинированным материалом СОК-12 (толстая линия) примера 15, зафиксированная при отводе частиц из накопительного кольца на мишень ВМ26В прибором European Synchrotron radiation facility (ESFR) в пропускающей конфигурации.

Фиг.29: Вверху: Изотерма адсорбции азота кальцинированным материалом СОК-12 примера 15. Внизу: Распределение мезопор по размерам, рассчитанное методом BJH на основании ветви десорбции. Измерения проводили на приборе Micrometrics Tristar 3000. Перед измерением образец подвергли предварительной обработке при 200°С в течение 10 ч (скорость изменения температуры 5°С/мин).

Фиг.30: Полученные при помощи SEM изображения кальцинированного материала СОК-12 примера 15 при двух степенях увеличения. Образцы были покрыты золотом. Изображения получены на Philips (FEI) SEM XL30 FEG.

Фиг.31: Диаграмма рассеяния рентгеновского излучения материалом СОК-12 в состоянии после синтеза (тонкая линия) и кальцинированным материалом (толстая линия) примера 16, зафиксированная при отводе частиц из накопительного кольца на мишень ВМ26В прибором European Synchrotron radiation facility (ESFR) в пропускающей конфигурации.

Фиг.32: Вверху: Изотерма адсорбции азота кальцинированным материалом СОК-12 примера 16. Внизу: Распределение мезопор по размерам, рассчитанное методом BJH на основании ветви десорбции. Измерения проводили на приборе Micrometrics Tristar 3000. Перед измерением образец подвергли предварительной обработке при 300°С в течение 10 ч (скорость изменения температуры 5°С/мин).

Фиг.33: Полученные при помощи SEM изображения кальцинированного материала СОК-12 примера 16 при двух степенях увеличения. Образцы были покрыты золотом. Изображения получены на Philips (FEI) SEM XL30 FEG.

Фиг.34: Диаграмма рассеяния рентгеновского излучения кальцинированным материалом СОК-12 (толстая линия) примера 17, зафиксированная при отводе частиц из накопительного кольца на мишень ВМ26В прибором European Synchrotron radiation facility (ESFR) в пропускающей конфигурации.

Фиг.35: Вверху: Изотерма адсорбции азота кальцинированным материалом СОК-12 примера 17. Внизу: Распределение мезопор по размерам, рассчитанное методом BJH на основании ветви десорбции. Измерения проводили на приборе Micrometrics Tristar 3000. Перед измерением образец подвергли предварительной обработке при 200°С в течение 10 ч (скорость изменения температуры 5°С/мин).

Фиг.36: Вверху: Изотерма адсорбции азота кальцинированным материалом СОК-12 примера 18. Внизу: Распределение мезопор по размерам, рассчитанное методом BJH на основании ветви десорбции. Измерения проводили на приборе Micrometrics Tristar 3000. Перед измерением образец подвергли предварительной обработке при 200°С в течение 10 ч (скорость изменения температуры 5°С/мин).

Фиг.37: Диаграмма рассеяния рентгеновского излучения материалом СОК-12 в состоянии после синтеза (тонкая линия) и кальцинированным материалом (толстая линия) примера 19, зафиксированная при отводе частиц из накопительного кольца на мишень ВМ26В прибором European Synchrotron radiation facility (ESFR) в пропускающей конфигурации.

Фиг.38: Вверху: Изотерма адсорбции азота кальцинированным материалом СОК-12 примера 19. Внизу: Распределение мезопор по размерам, рассчитанное методом BJH на основании ветви десорбции. Измерения проводили на приборе Micrometrics Tristar 3000. Перед измерением образец подвергли предварительной обработке при 200°С в течение 10 ч (скорость изменения температуры 5°С/мин).

Фиг.39: Диаграмма рассеяния рентгеновского излучения материалом СОК-12 в состоянии после синтеза (тонкая линия) и кальцинированным материалом (толстая линия) примера 20, зафиксированная при отводе частиц из накопительного кольца на мишень ВМ26В прибором European Synchrotron radiation facility (ESFR) в пропускающей конфигурации.

Фиг.40: Вверху: Изотерма адсорбции азота кальцинированным материалом СОК-12 примера 20. Внизу: Распределение мезопор по размерам, рассчитанное методом BJH на основании ветви десорбции. Измерения проводили на приборе Micrometrics Tristar 3000. Перед измерением образец подвергли предварительной обработке при 200°С в течение 10 ч (скорость изменения температуры 5°С/мин).

Фиг.41: Диаграмма рассеяния рентгеновского излучения материалом СОК-12 в состоянии после синтеза (тонкая линия) и кальцинированным материалом (толстая линия) примера 21, зафиксированная при отводе частиц из накопительного кольца на мишень ВМ26В прибором European Synchrotron radiation facility (ESFR) в пропускающей конфигурации.

Фиг.42: Вверху: Изотерма адсорбции азота кальцинированным материалом СОК-12 примера 21. Внизу: Распределение мезопор по размерам, рассчитанное методом BJH на основании ветви десорбции. Измерения проводили на приборе Micrometrics Tristar 3000. Перед измерением образец подвергли предварительной обработке при 200°С в течение 10 ч (скорость изменения температуры 5°С/мин).

Фиг.43: Полученные при помощи SEM изображения кальцинированного материала СОК-12 примера 21 при двух степенях увеличения. Образцы были покрыты золотом. Изображения получены на Philips (FEI) SEM XL30 FEG.

Фиг.44: Диаграмма рассеяния рентгеновского излучения материалом СОК-12 в состоянии после синтеза (тонкая линия) и кальцинированным материалом (толстая линия) примера 22, зафиксированная при отводе частиц из накопительного кольца на мишень ВМ26В прибором European Synchrotron radiation facility (ESFR) в пропускающей конфигурации.

Фиг.45: Вверху: Изотерма адсорбции азота кальцинированным материалом СОК-12 примера 22. Внизу: Распределение мезопор по размерам, рассчитанное методом BJH на основании ветви десорбции. Измерения проводили на приборе Micrometrics Tristar 3000. Перед измерением образец подвергли предварительной обработке при 300°С в течение 10 ч (скорость изменения температуры 5°С/мин).

Фиг.46: Полученные при помощи SEM изображения кальцинированного материала СОК-12 примера 22 при двух степенях увеличения. Образцы были покрыты золотом. Изображения получены на Philips (FEI) SEM XL30 FEG.

Фиг.47: Вверху: Изотерма адсорбции азота кальцинированным материалом СОК-12 примера 23. Внизу: Распределение мезопор по размерам, рассчитанное методом BJH на основании ветви десорбции. Измерения проводили на приборе Micrometrics Tristar 3000. Перед измерением образец подвергли предварительной обработке при 200°С в течение 10 ч (скорость изменения температуры 5°С/мин).

Фиг.48: Вверху: Изотерма адсорбции азота кальцинированным материалом СОК-12 примера 24. Внизу: Распределение мезопор по размерам, рассчитанное методом BJH на основании ветви десорбции. Измерения проводили на приборе Micrometrics Tristar 3000. Перед измерением образец подвергли предварительной обработке при 200°С в течение 10 ч (скорость изменения температуры 5°С/мин).

Подробное описание изобретения

Следующее далее подробное описание изобретения относится к прилагаемым чертежам. Одинаковые номера позиций на разных чертежах указывают на одни и те же или подобные элементы. Кроме того, следующее подробное описание не ограничивает настоящее изобретение. Напротив, объем изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения и ее эквивалентами.

В тексте настоящего описания цитируются некоторые документы. Каждый из этих документов (включая технические условия, инструкции производителя и т.д.) включается в настоящий документ посредством ссылки; однако признание, что любой цитируемый документ действительно является предшествующим уровнем техники по отношению к настоящему документу, не подразумевается.

Настоящее изобретение описано в отношении конкретных вариантов его осуществления и со ссылкой на определенные чертежи, однако настоящее изобретение ограничивается не ими, а только формулой изобретения. Описанные чертежи являются лишь схематическими и не имеют ограничительного характера. На чертежах размер некоторых элементов может быть преувеличен и не соответствовать масштабу в целях иллюстрации. Габаритные размеры и относительные размеры не соответствуют действительному доведению изобретения до степени практического осуществления.

Кроме того, термины "первый", "второй", "третий" и т.п. в описании и в формуле изобретения использованы для различения подобных элементов, но необязательно для обозначения последовательности или хронологического порядка. Следует понимать, что использованные таким образом термины являются в надлежащих обстоятельствах взаимозаменяемыми и что описанные в настоящем документе варианты осуществления изобретения допускают функционирование в другой последовательности, нежели описанная или иллюстрируемая в настоящем документе.

Кроме того, термины "верх", "низ", "над", "под" и т.д. в описании и в формуле изобретения использованы в описательных целях, но не обязательно для обозначения взаимного расположения. Следует понимать, что использованные таким образом термины являются в надлежащих обстоятельствах взаимозаменяемыми и что описанные в настоящем документе варианты осуществления изобретения допускают функционирование при другом расположении, нежели описано или показано в настоящем документе.

Нужно отметить, что термин «содержащий», используемый в формуле изобретения, не следует истолковывать как ограниченный тем, что перечислено после него; он не исключает других элементов или стадий. Его, таким образом, следует толковать как определяющий присутствие указанных отличительных особенностей, чисел, стадий или компонентов как упоминаемых, но не исключающий присутствия или добавления одной или более другой отличительной особенности, числа, стадии или компонента или их группы. Таким образом, объем выражения «устройство, содержащее компоненты А и В» не следует ограничивать устройствами, состоящими только из компонентов А и В. Оно означает, что в отношении настоящего изобретения единственными значимыми компонентами устройства являются А и В.

В настоящем описании ссылка на «один вариант осуществления изобретения» или «один из вариантов осуществления изобретения» означает, что конкретная отличительная особенность, структура или характеристика, описанная в связи с этим вариантом осуществления изобретения, включена, по меньшей мере, в один вариант осуществления настоящего изобретения. Поэтому появление в различных местах настоящего описания фраз «в одном варианте осуществления изобретения» или «в одном из вариантов осуществления изобретения» необязательно во всех случаях означает отсылку к одному и тому же варианту осуществления, хотя это и может быть. Кроме того, конкретные признаки, структуры или характеристики могут быть любым подходящим образом объединены, как будет очевидно специалистам в данной области из настоящего описания, в одном или более варианте осуществления изобретения.

Аналогично, следует понимать, что в описании примерных вариантов осуществления настоящего изобретения различные признаки этого изобретения иногда сгруппированы друг с другом в одном варианте осуществления, на одном чертеже или в их описании с целью упрощения описания и облегчения понимания одного или более из различных аспектов изобретения. Такой способ изложения, однако, не следует истолковывать как отражающий мысль, что заявленное изобретение подразумевает больше признаков, чем определенно указано в каждом пункте формулы изобретения. Точнее, как отражено в следующей ниже формуле изобретения, аспекты изобретения заключены менее чем во всех признаках одного упомянутого выше раскрытого варианта осуществления. Поэтому формула изобретения, следующая за подробным описанием, является в явной форме включенной в это подробное описание, при этом каждый пункт независим как обособленный вариант осуществления настоящего изобретения.

Кроме того, хотя некоторые описанные варианты осуществления изобретения включают те, а не иные отличительные особенности, входящие в другие варианты осуществления изобретения, сочетания отличительных особенностей разных вариантов осуществления считаются входящими в объем настоящего изобретения и образуют различные варианты осуществления, как будет ясно специалистам в данной области. Например, в следующей далее формуле изобретения любой из заявленных вариантов осуществления может быть использован в любом сочетании.

В приводимом в настоящем документе описании изложены многочисленные конкретные подробности. Однако подразумевается, что варианты осуществления настоящего изобретения могут быть реализованы на практике без этих конкретных подробностей. В других случаях хорошо известные способы, структуры и методики не были показаны подробно, чтобы не затруднять понимание данного описания.

Следующие ниже термины даны лишь для того, чтобы облегчить понимание настоящего изобретения.

Определения

Термины «мезомасштабный», «мезопора», «мезопористый» и т.п., как они используются в настоящем описании, относятся к структурам с характерным размером в диапазоне от 5 нм до 100 нм. Термин «мезомасштаб» в контексте настоящего документа не подразумевает никакой конкретной пространственной организации или способа производства. Следовательно, мезопористый материал включает поры, которые могут быть упорядочены или случайно распределены произвольно и диаметр которых соответствует диапазону от 5 нм до 100 нм, тогда как нанопористый материал включает поры, диаметр которых соответствует диапазону от 0,5 нм до 1000 нм.

Термины «узкое распределение пор по размерам» и «по существу, однородные по размеру поры» в контексте настоящей заявки означают кривую распределения пор по размерам, характеризующуюся такой производной объема пор (dV) как функции диаметра пор, что в точке кривой, которая находится на середине ее высоты, отношение ширины кривой (разности между максимальным диаметром пор и минимальным диаметром пор на середине высоты) к диаметру пор в точке максимума высоты графика (как указано выше) не больше 0,75. Распределение пор по размерам для материалов, получаемых в соответствии с настоящим изобретением, может быть определено по адсорбции и десорбции азота путем построения на основании этих данных графика производной объема пор как функции диаметра пор. Данные об адсорбции и десорбции азота могут быть получены при помощи приборов, известных в данной области (например, Micrometrics ASAP 2010), каковые приборы также пригодны для построения графика производной объема пор как функции диаметра пор. В диапазоне микропор такой график может быть получен с использованием геометрии продольных пор по модели Horvath-Kawazoe, описанной в G. Horvath, K. Kawazoe, J. Chem. Eng. Japan, 16(6), (1983), 470. В диапазоне мезопор такой график может быть построен по методике, описанной в E. P. Barrett, L. S. Joyner, P. P. Halenda, J. Am. Chem. Soc., 73 (1951), 373-380.

Термин «практически нерастворимый» в контексте настоящего документа относится к лекарственным средствам, которые, по существу, абсолютно нерастворимы в воде или, по меньшей мере, плохо растворимы в воде. Более конкретно, этот термин относится к любому лекарственному средству, характеризующемуся отношением дозы (мг) к растворимости в воде (мг/мл) более 100 мл, где растворимость данного лекарственного средства соответствует нейтральной форме (например, свободному основанию или свободной кислоте) в небуферизированной воде. Это значение охватывает, помимо прочего, лекарственные средства, по существу, не обладающие растворимостью в воде (менее 1,0 мг/мл).

На основании BCS (Биофармацевтический классификатор) «плохо растворимые в воде соединения» можно определить как соединения, наибольшая доза которых нерастворима в 250 мл или меньшем количестве водной среды при рН от 1,2 до 7,5 и 37°С. См. Cynthia K. Brown и др., «Acceptable Analytical Practices for Dissolution Testing of Poorly Soluble Compounds» (Аналитические методы, пригодные для испытания на растворимость плохо растворимых соединений), Pharmaceutical Technology (декабрь 2004).

В соответствии с этим руководством, растворимость фармацевтических препаратов (M. E. Aulton) в любом растворителе определяется как количество растворителя (г), необходимое для растворения 1 г этих соединений, при этом используется следующая классификация растворимости: 10-30 г («растворимый»); 30-100 г («умеренно растворимый»); 100-1000 г («малорастворимый»); 1000-10000 г («очень малорастворимый» или «плохо растворимый»); более 10000 г (практически нерастворимый).

Термины «лекарственное средство» или «биологически активное соединение» понимаются широко и означают соединение с благоприятными профилактическими и/или терапевтическими свойствами при приеме, например, людьми. Кроме того, термин «лекарственное средство само по себе» используется в настоящем описании с целью сравнения и означает лекарственное средство в водном растворе/суспензии без добавления какого-либо вспомогательного вещества.

Термин «антитело» относится к интактным молекулам, а также их фрагментам, которые способны связывать антигенную детерминанту соответствующего фактора или домена этого фактора. Фрагмент «Fv» является наименьшим фрагментом антитела и содержит полный участок распознавания антигена и участок связывания. Эта область является димером (димер VH-VL), в котором различные вариабельные области и тяжелой цепи, и легкой цепи прочно связаны нековалентной связью. Три CDR (complementary determining region, комплементарно определяемая область) каждой из вариабельных областей взаимодействуют друг с другом с образованием участка связывания антигена на поверхности димера VH-VL. Другими словами, все шесть CDR тяжелой и легкой цепей вместе функционируют как участок связывания антигена. Однако известно, что вариабельная область (или половина Fv, содержащая только три антиген-специфических CDR) сама по себе также способна распознавать и связывать антиген, хотя ее сродство слабее, чем сродство всего участка связывания. Таким образом, предпочтительный фрагмент антитела настоящего изобретения представляет собой фрагмент Fv, но им не ограничивается. Такой фрагмент антитела может быть полипептидом, который содержит консервативный фрагмент антитела с CDR тяжелой или легкой цепей и который может распознавать и связывать антиген. Fab-фрагмент (также именуемый F(ab)) также содержит константную область легкой цепи и константную область тяжелой цепи (СН1). Например, в результате папаинового расщепления антитела образуется два типа фрагментов: антигенсвязывающий фрагмент, именуемый Fab-фрагмент и содержащий вариабельные области тяжелой цепи и легкой цепи, который выполняет функцию одиночного антигенсвязывающего домена; и оставшаяся часть, которую называют «Fc», потому что она легко кристаллизуется. Fab'-фрагмент отличается от Fab-фрагмента тем, что в Fab'-фрагменте также имеются некоторые группы, оставшиеся от карбоксильного конца области тяжелой цепи СН1, которые содержат один или более цистеиновый остаток шарнирной области антитела. Однако Fab'-фрагмент структурно эквивалентен Fab в том, что и тот, и другой являются антигенсвязывающими фрагментами, содержащими различные области тяжелой цепи и легкой цепи, выполняющие функцию одиночного антигенсвязывающего домена. В настоящем документе антигенсвязывающий фрагмент, содержащий различные области тяжелой цепи и легкой цепи, выполняющие функцию одиночного антигенсвязывающего домена, который эквивалентен полученному путем папаинового расщепления, именуется «Fab-подобное антитело», даже если он не идентичен фрагменту антитела, образующемуся в результате протеолитического расщепления. Fab'-SH - это Fab' с одним или более цистеиновым остатком, содержащим свободные тиоловые группы в константной области.

Используемый при описании настоящего изобретения термин «биологически активный препарат» означает лекарственные средства и антитела.

Термин «твердая дисперсия» означает систему в твердом состоянии (в противоположность жидкому или газообразному состоянию), содержащую, по меньшей мере, два компонента, где один компонент более или менее равномерно диспергирован в другом компоненте или компонентах. Когда указанная дисперсия компонентов такова, что система химически и физически однородна, или совершенно гомогенна, или образована одной фазой в понятиях термодинамики, такая твердая дисперсия именуется в настоящем документе «твердый раствор». Твердые растворы являются предпочтительными физическими системами, т.к. их компоненты обычно легко поддаются биологическому усвоению организмами, которым их вводят. Это преимущество, возможно, можно объяснить простотой, с которой указанные твердые растворы могут образовывать жидкие растворы при контакте с жидкой средой, такой как желудочный сок. Эта простота, по меньшей мере частично, может быть отнесена на счет того, что энергия, необходимая для растворения компонентов твердого раствора, меньше, чем для растворения компонентов кристаллической или микрокристаллической твердой фазы.

Термин «твердая дисперсия» также охватывает дисперсии, которые в меньшей степени гомогенны, чем твердые растворы. Такие дисперсии химически и физически неоднородны на своем протяжении или содержат более одной фазы. Например, термин «твердая дисперсия» также относится к частицам с зонами или небольшими областями, где аморфные, микрокристаллические или кристаллические структуры (а), или аморфные, микрокристаллические или кристаллические структуры (b), или и те, и другие диспергированы более или менее равномерно в другой фазе, содержащей (b) или (а), или твердом растворе, содержащем (а) и (b). Такие зоны представляют собой области внутри частиц, определенно отличающиеся каким-либо физическим параметром, небольшие по размеру по сравнению с размером частицы в целом и равномерно или произвольно распределенные по всей частице.

Используемый в настоящей заявке термин «комнатная температура» означает температуру от 12 до 30°С, предпочтительно, от 18 до 28°С, более предпочтительно, от 19 до 27°С, наиболее предпочтительно, от 20 до 26°С.

Используемый в настоящей заявке термин «низкая температура» означает температуру от 15 до 40°С, предпочтительно, от 18 до 23°С, более предпочтительно, от 20 до 30°С, наиболее предпочтительно, ориентировочно принимаемую как температура от 22 до 28°С.

Термин «буферная зона буфера», используемый для описания настоящего изобретения, означает зону с рН в диапазоне от примерно на 1,5 единиц рН выше и до примерно на 1,5 единиц рН ниже рН, численно равного рКа кислотного компонента этого буфера.

Способ самоорганизации упорядоченного мезопористого кремнийоксидного материала с по существу однородными по размеру порами

Аспекты настоящего изобретения воплощены в способе самоорганизации упорядоченного мезопористого кремнийоксидного материала с по существу однородными по размеру порами в диапазоне от 4 до 30 нм, предпочтительно, от 7 до 30 нм, включающем следующие стадии: подготовка водного раствора 1, содержащего водный раствор силиката щелочного металла; подготовка водного раствора 2, помимо гидроксида щелочного или щелочноземельного металла, например гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия, содержащего поли(алкиленоксид)триблоксополимер и кислоту с рКа менее 2, предпочтительно, менее 1; добавление указанного водного раствора 1 к указанному водному раствору 2 с получением рН больше 2 и меньше 8, т.е. изоэлектрической точки диоксида кремния, равной 2, и обеспечение прохождения реакции между компонентами при температуре в диапазоне от 10 до 100°С, отфильтровывание, сушка и кальцинирование продукта реакции с получением указанного упорядоченного мезопористого кремнийоксидного материала с по существу однородными по размеру порами.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления способа самоорганизации упорядоченного мезопористого кремнийоксидного материала с по существу однородными по размеру порами, соответствующего настоящему изобретению, водный раствор 2 дополнительно содержит тетраалкиламмонийное ПАВ, предпочтительно, гидроксид тетрапропиламмония, образующий катион тетрапропиламмония, или гидроксид тетраметиламмония, образующий катион тетраметиламмония. Присутствие тетраалкиламмонийного ПАВ обуславливает изменения в образующемся упорядоченном мезопористом диоксиде кремния.

Кислоту в значительной степени удаляют в ходе процесса промывки, связанного с процессом фильтрования, при этом любое оставшееся количество кислоты удаляется в ходе процесса кальцинирования.

Изменение рН реакционной смеси в пределах диапазонов настоящего изобретения, наряду с изменением времени и температуры реакции, может быть использовано как параметр для точного регулирования размера пор готового упорядоченного мезопористого кремнийоксидного материала. Размер пор медленно увеличивается при увеличении рН. Сильнее размер пор увеличивается в зависимости от температуры реакции, однако существенно не влияет на общий объем пор. рН, при котором осуществляют реакцию, предпочтительно, соответствует диапазону от 2,2 до 7,8, особенно предпочтительно, диапазону от 2,4 до 7,6, чрезвычайно предпочтительно, диапазону от 2,6 до 7,4.

В другом варианте осуществления способа рН, при котором проводят реакцию, предпочтительно, лежит в диапазоне от 2,8 до 7,2, особенно предпочтительно, в диапазоне от 3 до 7,2, чрезвычайно предпочтительно, в диапазоне от 4 до 7, особым образом чрезвычайно предпочтительно, в диапазоне от 5 до 6,5.

В способе самоорганизации упорядоченного мезопористого кремнийоксидного материала с по существу однородными по размеру порами, соответствующем настоящему изобретению, скорость перемешивания предпочтительно лежит в диапазоне от 100 до 700 об/мин.

Кроме того, было показано, что материалы СОК-10 могут быть получены в реакционных смесях с рН более 2 и менее 8 при комнатной температуре (26°С в примере 11) или в условиях низкой температуры.

Условия процесса могут быть отрегулированы так, чтобы получить упорядоченные мезопористые кремнийоксидные материалы с размером пор, подбираемым из диапазона от 4 до 30 нм, предпочтительно, подбираемым из диапазона от 7 до 30 нм, особенно предпочтительно, подбираемым из диапазона от 10 до 30 нм, из которых наиболее предпочтителен диапазон от 10 до 30 нм.

Водный раствор 1 предпочтительно представляет собой водный раствор силиката натрия, содержащий, по меньшей мере, 10% мас. гидроксида натрия и, по меньшей мере, 27% мас. диоксида кремния.

Специалистам в данной области очевидно, что различные модификации и изменения могут быть внесены в количество реагентов или промежуточных соединений, таких как амфифильные полимеры, там, где используется Pluronic P123, или таких как катион тетраалкиламмония, в частности гидроксид татрапропиламмония, или в условия по температуре, скорости смешивания или продолжительности реакции способа по настоящему изобретению и в схему системы или способа, не выходящие за пределы объема или существа настоящего изобретения. Такие отличия могут быть точно отрегулированы с целью производства мезопористых материалов по настоящему изобретению с узким распределением пор по размерам с заданным максимальным размером пор в диапазоне от 7 до 30 нм.

Поли(алкиленоксид)триблоксополимер

Поли(алкиленоксид)триблоксополимер представляет собой, предпочтительно, триблоксополимер поли(этиленоксид)-поли(алкиленоксид)-поли(этиленоксид), в котором алкиленоксидная составляющая включает, по меньшей мере, 3 атома углерода, например, это пропиленоксид или бутиленоксид, более предпочтительно, такие триблоксополимеры, в которых количество этиленоксидных составляющих в каждом блоке равно, по меньшей мере, 5 и/или в которых количество алкиленоксидных составляющих в центральном блоке равно по меньшей мере 30.

Поли(алкиленоксид)триблоксополимер Pluronic P123 состава ЕО 20РО70ЕО20 (где ЕО означает этиленоксид, РО означает пропиленоксид) является особенно предпочтительным.

Кислоты

К кислотам с рКа менее 2, пригодным для повышения кислотности реакционных смесей, относятся соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, щавелевая кислота, цикламовая кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота.

упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 рКа упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 рКа
Трифторметансульфоновая кислота- 13 Трифторуксусная кислота 0,0
Йодистоводородная кислота < 1Трихлоруксусная кислота0,77
Бромистоводородная кислота< 1 Хромовая кислота 0,74
Перхлорная кислота - 7Йодноватая кислота0,80
Соляная кислота - 4 Щавелевая кислота 1,23
Хлорноватая кислота< 1 Дихлоруксусная кислота 1,25
Серная кислота - 3Сернистая кислота 1,81
Бензолсульфоновая кислота - 2,5Малеиновая кислота1,83
Метансульфоновая кислота- 2 Цикламовая кислота 1,90
Толуолсульфоновая кислота - 1,76Хлористая кислота1,96
Азотная кислота - 1 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377

Соляная кислота является предпочтительной кислотой для повышения кислотности реакционных смесей.

Диоксид кремния

Источником диоксида кремния для синтеза упорядоченного мезопористого материала может быть мономерный источник, такой как алкоксиды кремния. Типичными примерами алкоксидов кремния являются TEOS (тетраэтилортосиликат) и TMOS (тетраметилортосиликат). В качестве альтернативы, в качестве источника кремния могут быть использованы растворы силиката щелочного металла, такие как растворимое стекло. Kosuge и др. продемонстрировали использование водорастворимого силиката натрия для синтеза материала типа SBA-15 [Kosuge et al. Chemistry of Materials, (2004), 16, 899-905]. В материалах, называемых цеолиты, диоксид кремния предварительно организован в цеолитоподобные нанопластины, которые в мезомасштабе организованы в трехмерные мозаичные структуры [Kermer et al. Adv. Mater. 20 (2003) 1705].

Упорядоченные мезопористые кремнийоксидные материалы (СОК-10)

Настоящее изобретение также относится к упорядоченному мезопористому кремнийоксидному материалу, получаемому способом синтеза при умеренной кислотности от рН 2 до рН 8 (рН конечной реакционной смеси), в силу чего реакционная смесь в конечном счете не содержит ароматических углеводородов, таких как 1,2,4-триметилбензол. Самоорганизация таких материалов может быть достигнута после добавления в реакционную смесь катиона тетраалкиламмония, предпочтительно, тетрапропиламмония или тетраметиламмония в виде гидроксида тетрапропиламмония или гидроксида тетраметиламмония при умеренной кислотности, например умеренной кислотности от рН 2 до рН 8, или умеренной кислотности от рН 2,2 до рН 7,8, или умеренной кислотности от рН 2,4 до рН 7,6, или умеренной кислотности от рН 2,6 до рН 7,4, или умеренной кислотности от рН 2,8 до рН 7,2, или умеренной кислотности от рН 3 до рН 7,2, или умеренной кислотности от рН 4 до рН 7, или умеренной кислотности от рН 5 до рН 6,5.

Настоящее изобретение также относится к упорядоченному мезопористому материалу с узким распределением пор по размерам вокруг максимального размера пор, подбираемого из диапазона от 7 до 30 нм, от 10 до 30 нм, от 12 до 30 нм, от 14 до 30 нм, от 16 до 30 нм, от 16 до 25 нм или от 15 до 20 нм, получаемому способом синтеза при умеренной кислотности, т.е. от рН 2 до рН 8 в конечной реакционной смеси, причем реакционная смесь не содержит ароматических углеводородов, таких как 1,2,4-триметилбензол. Такие упорядоченные мезопористые материалы, получаемые данным способом, отличаются тем, что обладают узким распределением мезопор по размерам вокруг максимального размера пор, подбираемого из таких величин размера пор, как 6 нм, 8 нм, 10 нм, 12 нм, 14 нм, 16 нм, 18 нм, 20 нм, 22 нм, 24 нм, 26 нм, 28 нм или 30 нм.

Способ самоорганизации имеющего двумерную гексагональную структуру упорядоченного мезопористого кремнийоксидного материала с по существу однородными по размеру порами

Аспекты настоящего изобретения также воплощены в способе самоорганизации имеющего двумерную гексагональную структуру упорядоченного мезопористого кремнийоксидного материала с по существу однородными по размеру порами в диапазоне от 4 до 12 нм, включающем следующие стадии: подготовка водного раствора 1, содержащего раствор силиката щелочного металла; подготовка водного раствора 3, содержащего поли(алкиленоксид)триблоксополимер и буфер с рН больше 2 и меньше 8, причем буфер включает кислотный и основный компоненты; добавление указанного водного раствора силиката щелочного металла к указанному водному раствору с получением рН больше 2 и меньше 8 и обеспечение прохождения реакции между компонентами при температуре в диапазоне от 10 до 100°С, отфильтровывание, сушка и кальцинирование продукта реакции с получением указанного имеющего двумерную гексагональную структуру упорядоченного мезопористого кремнийоксидного материала с по существу однородными по размеру порами.

Изменение рН реакционной смеси в диапазонах согласно настоящему изобретению, наряду с изменением времени и температуры реакции, может быть использовано как параметр для точного регулирования размера пор готового упорядоченного мезопористого кремнийоксидного материала. Размер пор медленно увеличивается при увеличении рН. рН, при котором осуществляют реакцию, соответствует, предпочтительно, диапазону от 2,2 до 7,8, особенно предпочтительно, диапазону от 2,4 до 7,6, чрезвычайно предпочтительно, диапазону от 2,6 до 7,4.

В другом варианте осуществления способа рН, при котором проводят реакцию, предпочтительно, лежит в диапазоне от 2,8 до 7,2, особенно предпочтительно, в диапазоне от 3 до 7,2, чрезвычайно предпочтительно, в диапазоне от 4 до 7, особым образом чрезвычайно предпочтительно, в диапазоне от 5 до 6,5.

В способе самоорганизации имеющего двумерную гексагональную структуру упорядоченного мезопористого кремнийоксидного материала с по существу однородными по размеру порами, соответствующем настоящему изобретению, скорость перемешивания предпочтительно лежит в диапазоне от 100 до 700 об/мин.

Поли(алкиленоксид)триблоксополимер предпочтительно представляет собой Pluronic P123.

Водный раствор 1 предпочтительно представляет собой водный раствор силиката натрия, содержащий по меньшей мере 10% мас. гидроксида натрия и по меньшей мере 27% мас. диоксида кремния.

Специалистам в данной области очевидно, что различные модификации и изменения могут быть сделаны в количестве реагентов, рН, температуре, скорости смешивания или продолжительности реакции способа по настоящему изобретению и в схеме системы или способа, которые не выходят за пределы объема или существа настоящего изобретения. Такие изменения могут быть точно отрегулированы с целью производства материалов настоящего изобретения с узким распределением пор по размерам с заданным максимальным размером пор в диапазоне от 4 до 12 нм.

Кислоты с величиной рКа в диапазоне от 3 до 9

К пригодным кислотам с величиной рКа в диапазоне от примерно 3 до примерно 9 относятся кислоты, приведенные в следующей таблице.

упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 НА рКаупорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 НА рКа
Лимонная кислотаН3 С6Н5О7 3,14Винная кислота -ООССН(ОН)-СН(ОН)СООН 4,8
Аскорбиновая кислота Н2С6Н6О6 4,10Пропионовая кислотаС2 Н5СООН 4,87
Янтарная кислота(-СН 2СООН)2 4,16Янтарная кислота НООССН2СН 2-СОО- 5,61
Бензойная кислотаС6 Н5СООН 4,19Малоновая кислота- ООССН2СООН 5,69
Глутаровая кислотаНООС(СН 2)3-СООН 4,31Угольная кислота Н2СО 36,35
п-Гидроксибензойная кислотаупорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 4,48 Лимонная кислота НС6Н 5О7упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 2- 6,39
Уксусная кислотаСН 3СООН4,75 Фосфорная кислота Н2РО 4упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 2- 7,21
Лимонная кислотаН2 С6Н5О7упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 - 4,77Борная кислота Н3ВО 39,27

В предпочтительном варианте осуществления способа самоорганизации имеющего двумерную гексагональную структуру упорядоченного мезопористого кремнийоксидного материала с по существу однородными по размеру порами, соответствующего настоящему изобретению, кислоты характеризуется величиной рКа в диапазоне от 4 до 7. Добавление водного раствора 1 к водному раствору 4 приводит к получению рН более 2 и менее 8, что соответствует диапазону на 1,5 единицы рН больше и 1,5 единицы рН меньше, чем рН с тем же числовым значением, что и рКа кислоты с рКа в диапазоне от 3 до 9, т.е. благодаря эффекту смешивания щелочи раствора силиката щелочного металла и кислоты с рКа в диапазоне от 3 до 9 образуется буферный раствор. Лимонная кислота, уксусная кислота, янтарная кислота и фосфорная кислота являются особенно предпочтительными; при смешивании водных растворов 1 и 4 они дают буфер цитрат/лимонная кислота, буфер ацетат/уксусная кислота, буфер сукцинат/янтарная кислота или буфер Н2РО4/НРО4 упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 -, соответственно.

В предпочтительном варианте осуществления способа самоорганизации имеющего двумерную гексагональную структуру упорядоченного мезопористого кремнийоксидного материала с по существу однородными по размеру порами, соответствующего настоящему изобретению, кислоты характеризуются величиной рКа в диапазоне от 4 до 7.

Буферы с рН больше 2 и меньше 8

В зоне рН кислотного компонента буфера предпочтительна величина рН больше 2 и меньше 8, т.е. соответствующая диапазону на 1,5 единицы рН больше и 1,5 единицы рН меньше, чем рН с тем же числовым значением, что и рКа кислотного компонента буфера, при этом диапазон рН на 1,2 единицы рН больше и 1,2 единицы рН меньше, чем рН с тем же числовым значением, что и рКа кислотного компонента, является особенно предпочтительным, а диапазон рН на 1,0 единицу рН больше и 1,0 единицу рН меньше, чем рН с тем же числовым значением, что и рКа кислотного компонента, является чрезвычайно предпочтительным.

Буферы представляют собой смеси слабых кислот и соли этих слабых кислот или смеси солей слабых кислот. Предпочтительными буферами являются буферы на основе поликислот/солей поликислот, обладающих множеством рКа в диапазоне от 2 до 8, такие как буферы лимонная кислота/цитрат с перекрывающимися буферными зонами вокруг каждой рКа, охватывающими весь диапазон от 2,0 до 7,9: 3,14 ± 1,5, 4,77 ± 1,5 и 6,39 ± 1,5, соответственно; и янтарная кислота/соль янтарной кислоты с перекрывающимися буферными зонами вокруг каждой рКа, охватывающими весь диапазон от 2,66 до 7,1: 4,16 ± 1,5 и 5,61 ± 1,5, соответственно.

Предпочтительными буферами с рН больше 2 и меньше 8 являются буферы цитрат натрия/лимонная кислота с рН в диапазоне от 2,5 до 7,9, буферы ацетат натрия/уксусная кислота с рН в диапазоне от 3,2 до 8,0, буферы Na2 HPO4/лимонная кислота с рН в диапазоне от 3,0 до 8,0, буферы HCl/цитрат натрия с рН в диапазоне от 1 до 5 и буферы Na2HPO4/NaH2PO4 с рН в диапазоне от 6 до 9.

Буфер цитрат натрия/лимонная кислота, предпочтительно, характеризуется весовым отношением цитрат натрия:лимонная кислота в диапазоне от 0,1:1 до 3,3:1.

Лекарственные средства

Биофармацевтический классификатор (BCS) является основой для классификации лекарственных средств по их растворимости в воде и кишечной проницаемости (Amidon, G. L., Lennernäs H., Shah V. P., Crison J.R., «A theoretical Basis for a Biopharmaceutics Drug Classification: The correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability» (Теоретическая основа классификации биофармацевтических лекарственных средств: соотношение растворимости фармацевтического продукта In Vitro и биодоступности In Vivo), Pharmaceutical Research, 12: 413-420 (1995), и Adkin, D. A., Davis, S. S., Sparrow, R. A., Huckle, P. D., Wilding, I. R., 1995. The effect of mannitol on the oral bioavailability of cimetidine (Влияние маннита на биодоступность при пероральном введении циметидина). J. Pharm. Sci. 84, pp. 1405-1409).

В биофармацевтическом классификаторе (BCS), изначально разработанном G. Amidon, фармацевтические препараты для перорального введения разделены на четыре класса в зависимости от их растворимости в воде и их проницаемости через кишечный клеточный слой. В соответствии с BCS лекарственные средства классифицируют следующим образом:

класс I - высокая проницаемость, высокая растворимость;

класс II - высокая проницаемость, низкая растворимость;

класс III - низкая проницаемость, высокая растворимость;

класс IV - низкая проницаемость, низкая растворимость.

Интерес к этой системе классификации обусловлен, главным образом, ее применением в первый период разработки лекарственного средства и затем при внесении изменений на протяжении жизненного цикла продукции. На начальных стадиях разработки лекарственного средства знание класса конкретного лекарственного средства является важным фактором, влияющим на принятие решения о продолжении или прекращении его разработки. Благодаря описываемой форме доставки и пригодному способу настоящего изобретения, обеспечивающему большую биодоступность лекарственных средств класса 2 по BCS, этот процесс принятия решения может измениться.

Граница класса по растворимости основана на эффективности максимальной дозы лекарственной формы с немедленным высвобождением (IR) и кривой рН - растворимость опытного лекарственного средства в водной среде с рН в диапазоне от 1 до 7,5. Растворимость может быть измерена методом взбалтывания или титрования или путем исследования результатов утвержденного отражающего стабильность пробирного анализа. Лекарственное вещество считается в высокой степени растворимым, если его максимально эффективная доза растворима в 250 мл или менее водной среды при рН в диапазоне 1-7,5. Величина объема в 250 мл взята из обычных протоколов исследования биоэквивалентности (ВЕ), предписывающих введение лекарственной формы добровольцам натощак со стаканом (около 8 унций или 227 г) воды. Граница класса по проницаемости основана непосредственно на измерениях скорости массопереноса через кишечную оболочку человека и косвенно на степени абсорбции (абсорбируемая часть дозы, несистемная биодоступность) лекарственного вещества у людей. Степень абсорбции у людей измеряют при помощи фармакокинетических исследований материального баланса; исследований абсолютной биодоступности; методов изучения кишечной проницаемости; исследования кишечной перфузии in vivo на людях; исследования кишечной перфузии in vivo или in situ на животных. Изучение проницаемости in vitro может быть проведено с использованием оперативно удаленных кишечных тканей человека или животного; эксперименты in vitro для изучения проницаемости могут быть проведены с монослоями эпителиальных клеток. В качестве альтернативы, могут быть использованы не относящиеся к человеку системы, позволяющие прогнозировать степень абсорбции лекарственного средства у человека (например, методы эпителиальных культур in vitro). В отсутствие признаков нестабильности в желудочно-кишечном тракте, лекарственное средство считается в высокой степени растворимым, когда растворяется 90% или более введенной дозы исходя из определения массы или по сравнению с внутривенной стандартной дозой. В руководстве FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США) указан рН 7,5, в руководстве ICH/EU (Международная конференция по гармонизации, Евросоюз) указан рН 6,8. Лекарственная форма с немедленным высвобождением считается быстро растворяющейся, если не менее 85% меченого лекарственного вещества растворяется за 30 мин при использовании Устройства I USP (Фармакопея США) при 100 об/мин (или Устройства II при 50 об/мин) в объеме 900 мл или менее в каждой из следующих сред: (1) 0,1 н. HCl или искусственная желудочная жидкость по USP без ферментов; (2) буфер с рН 4,5; (3) буфер с рН 6,8 или искусственная желудочная жидкость по USP без ферментов. На основании BCS, малорастворимые соединения - это соединения, максимальная доза которых нерастворима в 250 мл или менее водной среды с рН от 1,2 до 7,5 при 37°С. См. Cynthia K. Brown и др., «Acceptable Analytical Practices for Dissolution Testing of Poorly Soluble Compounds», Pharmaceutical Technology (декабрь 2004). Лекарственная форма с немедленным высвобождением (IR) считается быстро растворяющейся, если не менее 85% меченого лекарственного вещества растворяется за 30 мин при использовании Устройства I USP (Фармакопея США) при 100 об/мин (или Устройства II при 50 об/мин) в объеме 900 мл или менее в каждой из следующих сред: (1) 0,1 н. HCl или искусственная желудочная жидкость по USP без ферментов; (2) буфер с рН 4,5; (3) буфер с рН 6,8 или искусственная желудочная жидкость по USP без ферментов.

Лекарственное вещество считается в высокой степени проникающим, если установленная степень абсорбции у людей превышает 90% введенной дозы исходя из материального баланса или по сравнению с внутривенной стандартной дозой. Граница класса по проницаемости основана непосредственно на измерениях скорости массопереноса через кишечную оболочку человека и косвенно на степени абсорбции (абсорбируемая часть дозы, несистемная биодоступность) лекарственного вещества у людей. Степень абсорбции у людей измеряют при помощи фармакокинетических исследований материального баланса; исследований абсолютной биодоступности; методов изучения кишечной проницаемости; исследования кишечной перфузии in vivo на людях; исследования кишечной перфузии in vivo или in situ на животных. Изучение проницаемости in vitro может быть проведено с использованием оперативно удаленных кишечных тканей человека или животного; эксперименты in vitro для изучения проницаемости могут быть проведены с монослоями эпителиальных клеток. В качестве альтернативы, могут быть использованы не относящиеся к человеку системы, позволяющие прогнозировать степень абсорбции лекарственного средства класса I у человека (например, методы эпителиальных культур in vitro). Лекарственное вещество считается в высокой степени проникающим, если установленная степень абсорбции у людей превышает 90% введенной дозы I исходя из материального баланса или по сравнению с внутривенной стандартной дозой. Лекарственное вещество считается обладающим низкой проницаемостью, если установленная степень абсорбции у людей меньше 90% введенной дозы исходя из материального баланса или по сравнению с внутривенной стандартной дозой. Лекарственная форма с немедленным высвобождением считается быстро растворяющейся, если не менее 85% меченого количества лекарственного вещества растворяется за 30 мин при использовании Устройства I USP (Фармакопея США) при 100 об/мин (или Устройства II при 50 об/мин) в объеме 900 мл или менее в каждой из следующих сред: (1) 0,1 н. HCl или искусственная желудочная жидкость по USP без ферментов; (2) буфер с рН 4,5; (3) буфер с рН 6,8 или искусственная желудочная жидкость по USP без ферментов.

Лекарственные средства класса II по BCS представляют собой лекарственные средства, которые практически нерастворимы или растворяются медленно, но легко абсорбируются из раствора выстилкой желудка и/или кишечника. Следовательно, для достижения абсорбции необходимо длительное взаимодействие с выстилкой в желудочно-кишечном тракте. Такие лекарственные средства могут относиться ко многим фармакотерапевтическим группам. Особый интерес представляет класс противогрибковых препаратов, таких как итраконазол. Многие из известных лекарственных средств класса II являются гидрофобными, так что их оказалось трудно вводить. Кроме того, в силу гидрофобности, им свойственна тенденция к значительным вариациям абсорбции в зависимости от того, принимает ли пациент это лекарственное средство натощак или поев. Это, в свою очередь, может отрицательно повлиять на максимальную сывороточную концентрацию, усложняя расчет доз и режим их введения. Многие из этих лекарственных средств также относительно недороги, так что требуются простые технологии приготовления лекарственных средств, а некоторая неэффективность выхода является приемлемой.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственное средство представляет собой итраконазол или родственное ему лекарственное средство, такое как флуоконазол, терконазол, кетоконазол и саперконазол.

Итраконазол представляет собой лекарственное средство класса II, используемое для лечения микоза и эффективное против широкого спектра грибков, включая дерматофиты (опоясывающий лишай), кандидоза, малассезии и хромобластомикоза. Действие итраконазола основано на разрушении клеточной оболочки и критически важных ферментов дрожжевых грибков и других грибковых возбудителей инфекции. Итраконазол также может повышать уровень тестостерона, что делает его применимым в лечении рака предстательной железы, и может снижать выработку избыточных кортикостероидных гормонов, что делает его полезным с точки зрения синдрома Иценко-Кушинга. Итраконазол выпускается в форме капсул и раствора I для перорального приема. Для лечения грибковых инфекций рекомендуемая доза капсул для перорального приема составляет 200-400 мг один раз в день.

В форме капсул итраконазол выпускают с 1992 г., в форме раствора I для перорального приема - с 1997 г., в форме раствора для внутривенного вливания - с 1999 г. Поскольку итраконазол является в высокой степени липофильным соединением, достижимы его высокие концентрации в жировых тканях и гнойных экссудатах. Однако его проникновение в водные среды очень ограничено. Кислотность желудочного сока и пища сильно влияют на абсорбцию составов для перорального приема (Bailey, et al., Pharmacotherapy, 10: 146-153 (1990)). Абсорбция капсул итраконазола для перорального приема изменчива и непредсказуема несмотря на биодоступность 55%.

К другим пригодным лекарственным средствам относятся противоинфекционные лекарственные средства класса II, такие как гризеофульвин и родственные соединения, такие как гризеовердин; некоторые противомалярийные лекарственные средства (например, атовахон); модуляторы иммунной системы (например, циклоспорин); сердечно-сосудистые лекарственные средства (например, дигоксин и спиронолактон) и ибупрофен. Кроме того, могут быть использованы стеролы и стероиды. Такие лекарственные средства, как даназол, карбамазопин и ацикловир, также могут быть нанесены на мезопористые материалы настоящего изобретения, после чего преобразованы в фармацевтическую композицию.

Даназол, получаемый из этистерона, представляет собой искусственный стероид. Даназол, обозначаемый как 17а-прегна-2,4-диен-20-ино[2,3-d]-изоксазол-17-ол, имеет формулу C22H27NO2 и молекулярный вес 337,46. Даназол представляет собой искусственный стероидный гормон, сходный с группой естественных гормонов (андрогены), имеющихся в организме. Даназол используют для лечения эндометриоза. Он также применим для лечения кистозно-фиброзной мастопатии и наследственного ангионевротического отека. Действие даназола основано на снижении уровня эстрогена путем ингибирования выработки гипофизом гормонов, именуемых гонадотропины. При нормальных условиях, гонадотропины стимулируют выработку половых гормонов, таких как эстроген и прогестоген, которые отвечают в организме за такие процессы, как менструация и овуляция. Даназол, вводимый перорально, обладает биодоступностью, которая не явно соотносится с дозой, и периодом полувыведения 4-5 часов. Увеличение дозы даназола не пропорционально увеличению его концентрации в плазме. Было показано, что удвоение дозы может привести к повышению концентрации I в плазме только на 30-40%. Максимум концентрации даназола наступает через 2 часа, но терапевтический эффект обычно незаметен на протяжении приблизительно 6-8 недель после ежедневного приема соответствующих доз.

Ацикловир представляет собой искусственный аналог нуклеозида, оказывающего противовирусное действие. Ацикловир выпускают в капсулах для перорального приема, таблетках и в форме суспензии. Он представляет собой белый кристаллический порошок, обозначаемый как 2-амино-1,9-дигидро-9-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6Н-пурин-6-он, имеет эмпирическую формулу C8H11N5 O3 и молекулярный вес 225. Ацикловир также может быть нанесен на мезопористые материалы настоящего изобретения, после чего преобразован в фармацевтическую композицию.

Ацикловир обладает абсолютной биодоступностью 20% при дозе 200 мг, вводимой каждые 4 часа, с периодом полувыведения от 2,5 до 3,3 часов. Кроме того, его биодоступность уменьшается с увеличением дозы. Несмотря на низкую биодоступность ацикловир обладает в высокой степени избирательной ингибирующей активностью по отношению к вирусам благодаря высокому сродству к тимидинкиназе (ТК) (кодируемой данным вирусом). ТК преобразует ацикловир в аналог нуклеотида, который предотвращает репликацию вирусной ДНК путем ингибирования и/или инактивации вирусной ДНК-полимеразы и путем терминации роста цепи вирусной ДНК.

Карбамазепин используют для лечения психомоторной эпилепсии и в качестве вспомогательного средства при лечении частичных эпилепсий. Он также может успокаивать или ослаблять боль, связанную с невралгией тройничного нерва. Также было обнаружено, что карбамазепин, вводимый в качестве монотерапии или в сочетании с литием или нейролептиками, пригоден для лечения острого маниакального синдрома и профилактики биполярных расстройств. Карбамазепин также может быть нанесен на мезопористые материалы настоящего изобретения, после чего преобразован в фармацевтическую композицию.

Карбамазепин представляет собой порошок от белого до грязно-белого цвета, обозначаемый как 5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид, и обладает молекулярным весом 236,77. Он практически нерастворим в воде, растворим в спирте и ацетоне. Абсорбция карбамазепина относительно медленная, несмотря на то что его биодоступность в форме таблеток составляет 89%. При пероральном приеме единичной дозы таблеток и жевательных таблеток карбамазепина максимальная концентрация в плазме неизмененного карбамазепина достигается через 4-24 часа. Терапевтический диапазон для достижения стабильной концентрации карбамазепина в плазме, как правило, лежит в диапазоне от 4 до 10 мкг/мл.

Другими представителями соединений класса II являются антибиотики, убивающие Helicobacter pylory, в том числе амоксициллин, тетрациклин и метронидазол, или терапевтические средства, содержащие кислотные супрессивные средства (блокаторы Н2, в том числе циметидин, ранитидин, фамотидин и низатидин; ингибиторы протонового насоса, в том числе омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол и пантопрозол), средства, улучшающие защитные свойства слизистых оболочек (соли висмута; основная салициловокислая соль висмута) и/или муколитические средства (мегалдрат). Перечисленные выше препараты также могут быть нанесены на мезопористые материалы настоящего изобретения, после чего преобразованы в фармацевтическую композицию.

Многие из известных лекарственных средств класса II являются гидрофобными, и исторически их трудно вводить. Кроме того, в силу гидрофобности, им свойственна тенденция к значительным вариациям абсорбции в зависимости от того, принимает ли пациент это лекарственное средство натощак или поев. Это, в свою очередь, может отрицательно повлиять на максимальную сывороточную концентрацию, усложняя расчет доз и режим их введения. Многие из этих лекарственных средств также относительно недорогие, так что требуются простые технологии приготовления лекарственных средств и является приемлемой некоторая неэффективность выхода.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственное средство представляет собой итраконазол или родственное ему лекарственное средство, такое как флуоконазол, терконазол, кетоконазол и саперконазол, причем препараты могут быть нанесены на мезопористые материалы настоящего изобретения, после чего преобразованы в фармацевтическую композицию.

Итраконазол представляет собой лекарственное средство класса II, используемое для лечения микоза и эффективное против широкого спектра грибков, включая дерматофиты (опоясывающий лишай), кандидоза, малассезии и хромобластомикоза. Действие итраконазола основано на разрушении клеточной оболочки и критически важных ферментов дрожжевых грибков и других грибковых возбудителей инфекции. Итраконазол также может повышать уровень тестостерона, что делает его применимым в лечении рака предстательной железы, и может снижать выработку избыточных кортикостероидных гормонов, что делает его полезным с точки зрения синдрома Иценко-Кушинга. Итраконазол выпускается в форме капсул и раствора для перорального приема. Для лечения грибковых инфекций рекомендуемая доза капсул для перорального приема составляет 200-400 мг один раз в день. В форме капсул итраконазол выпускают с 1992 г., в форме раствора для перорального приема - с 1997 г., в форме раствора для внутривенного вливания - с 1999 г. Поскольку итраконазол является в высокой степени липофильным соединением, достижимы его высокие концентрации в жировых тканях и гнойных экссудатах. Однако его проникновение в водные среды очень ограничено. Кислотность желудочного сока и пища сильно влияют на абсорбцию составов для перорального приема (Bailey, et al., Pharmacotherapy, 10: 146-153 (1990)). Абсорбция капсул итраконазола для перорального приема изменчива и непредсказуема несмотря на биодоступность 55%.

К другим лекарственным средствам класса II относятся противоинфекционные лекарственные средства, такие как сульфазалазин, гризеофульвин и родственные соединения, такие как гризеовердин; некоторые противомалярийные лекарственные средства (например, атовахон); модуляторы иммунной системы (например, циклоспорин); сердечно-сосудистые лекарственные средства (например, дигоксин и спиронолактон) и ибупрофен (анальгетик); ритонавир, невирапин, лопинавир (противовирусные); клофазинин (лепростатический); дилоксанид фуроат (противоамебный); глибенкламид (противодиабетический); нефидипин (противоангинальный); спиронолактон (диуретик); стероидные лекарственные средства, такие как даназол; карбамазепин и противовирусные средства, такие как ацикловир. Эти препараты могут быть нанесены на мезопористые материалы настоящего изобретения, после чего преобразованы в фармацевтическую композицию.

Даназол, получаемый из этистерона, представляет собой искусственный стероид. Даназол, обозначаемый как 17а-прегна-2,4-диен-20-ино[2,3-d]-изоксазол-17-ол, имеет формулу C22H27NO2 и молекулярный вес 337,46. Даназол используют для лечения эндометриоза, кистозно-фиброзной мастопатии и наследственного ангионевротического отека. Даназол, вводимый перорально, обладает биодоступностью, которая не явно соотносится с дозой, и периодом полувыведения 4-5 часов. Увеличение дозы даназола не пропорционально увеличению его концентрации в плазме. Было показано, что удвоение дозы может привести к повышению концентрации в плазме только на 30-40%. Максимум концентрации даназола наступает через 2 часа, но терапевтический эффект обычно незаметен на протяжении приблизительно 6-8 недель после ежедневного приема соответствующих доз.

Ацикловир представляет собой искусственный аналог нуклеозида, оказывающего противовирусное действие. Ацикловир выпускают в форме капсул, таблеток и суспензии для перорального приема. Он представляет собой белый кристаллический порошок, обозначаемый как 2-амино-1,9-дигидро-9-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6Н-пурин-6-он, имеет эмпирическую формулу C8H11N5 O3 и молекулярный вес 225. Ацикловир обладает абсолютной биодоступностью 20% при дозе 200 мг, вводимой каждые 4 часа, с периодом полувыведения от 2,5 до 3,3 часов. Его биодоступность уменьшается с увеличением дозы. Несмотря на низкую биодоступность ацикловир обладает в высокой степени избирательной ингибирующей активностью по отношению к вирусам благодаря высокому сродству к тимидинкиназе (ТК) (кодируемой данным вирусом). ТК преобразует ацикловир в аналог нуклеотида, который предотвращает репликацию вирусной ДНК путем ингибирования и/или инактивации вирусной ДНК-полимеразы и путем терминации роста цепи вирусной ДНК. Ацикловир также может быть нанесен на мезопористые материалы настоящего изобретения, после чего преобразован в фармацевтическую композицию.

Карбамазепин используют для лечения психомоторной эпилепсии и в качестве вспомогательного средства при лечении частичных эпилепсий. Он также может успокаивать или ослаблять боль, связанную с невралгией тройничного нерва. Также было обнаружено, что карбамазепин, вводимый в качестве монотерапии или в сочетании с литием или нейролептиками, пригоден для лечения острого маниакального синдрома и профилактики биполярных расстройств. Карбамазепин представляет собой порошок от белого до грязно-белого цвета, обозначаемый как 5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид, и обладает молекулярным весом 236,77. Он практически нерастворим в воде, растворим в спирте и ацетоне. Абсорбция карбамазепина относительно медленная, несмотря на то что его биодоступность в форме таблеток составляет 89%. При пероральном приеме единичной дозы таблеток и жевательных таблеток карбамазепина максимальная концентрация в плазме неизмененного карбамазепина достигается через 4-24 часа. Терапевтический диапазон для достижения стабильной концентрации карбамазепина в плазме, как правило, лежит в диапазоне от 4 до 10 мкг/мл. Карбамазепин также может быть нанесен на мезопористые материалы настоящего изобретения, после чего преобразован в фармацевтическую композицию.

Лекарственные средства класса IV по BCS (низкая проницаемость, низкая растворимость) представляют собой лекарственные средства, которые практически нерастворимы или медленно растворяются в воде и обладают плохой желудочно-кишечной проницаемостью.

Большая часть лекарственных средств класса IV представляет собой липофильные лекарственные средства, поэтому они обладают плохой желудочно-кишечной проницаемостью. К их примерам относятся ацетазоламид, фуросемид, тобрамицин, цефуроксмин, аллопуринол, дапсон, доксициклин, парацетамол, налидиксовая кислота, хлортиазид, тобрамицин, циклоспорин, такролимус и паклитаксел. Такролимус представляет собой макролидный иммунодепрессант, производимый Streptomyces tsucubaensis. Такролимус продлевает время жизни реципиента и трансплантата в экспериментальных моделях трансплантации на животных печени, почек, сердца, костного мозга, тонкой кишки и поджелудочной железы, легких и трахеи, кожи, роговой оболочки глаза и конечностей. Иммунодепрессивное действие такролимуса основано на ингибировании активации Т-лимфоцитов по неизвестному механизму. Такролимус имеет эмпирическую формулу C44 H49NO 12Н2О и молекулярный вес по формуле 822,05. Внешне такролимус представляет собой белые кристаллы или кристаллический порошок. Он практически нерастворим в воде, легко растворим в этаноле и хорошо растворим в метаноле и хлороформе. Такролимус выпускают для перорального приема в форме капсул или стерильного раствора для инъекций. Абсорбция такролимуса из ЖКТ после перорального введения неполная и переменчивая. Абсолютная биодоступность такролимуса равна приблизительно 17% при дозе 5 мг, принимаемой дважды в день. Паклитаксел представляет собой химиотерапевтическое средство, обладающее цитотоксической и противоопухолевой активностью. Паклитаксел представляет собой естественный продукт, получаемый полусинтетическим способом из Taxus baccata. Хотя он обладает однозначной репутацией наличия огромных терапевтических возможностей, паклитаксел имеет некоторые зависимые от пациента недостатки в качестве терапевтического средства. Частично это может быть отнесено на счет чрезвычайно плохой растворимости в воде, что затрудняет обеспечение подходящей лекарственной формы. Из-за плохой растворимости паклитаксела в воде одобренная (FDA) на сегодня клиническая рецептура состоит из 6 мг/мл раствора паклитаксела в 50% полиоксиэтилированном касторовом масле (CREMOPHOR EL®) и 50% дегидратированном спирте. Am. J. Hosp. Pharm., 48:1520-24 (1991). В некоторых случаях, на CREMOPHOR®, вводимый в сочетании с паклитакселом для компенсации его плохой растворимости в воде, возникают серьезные реакции, включая повышенную чувствительность. Из-за случаев реакции повышенной чувствительности на выпускаемые серийно препараты паклитаксела и потенциальной возможности осаждения паклитаксела в крови проводить вливание препарата нужно в течение нескольких часов. Кроме того, предварительно, перед вливанием пациентам необходимо провести курс стероидов и противогистаминных средств. Паклитаксел представляет собой порошок от белого до грязно-белого цвета, предназначенный для вливаний в форме неводного раствора. Паклитаксел является в высокой степени липофильным и нерастворим в воде. Подобные липофильные лекарственные средства также могут быть нанесены на мезопористые материалы настоящего изобретения, после чего преобразованы в фармацевтическую композицию.

К примерам соединений, плохо растворимых в воде, относятся плохо растворимые лекарственные средства, которые можно найти в группе простагландинов, например простагландин Е2, простагландин F2 и простагландин Е1, ингибиторов протеиназы, например индинавир, нелфинавир, ритонавир, сахинавир, цитотоксических средств, например паклитаксел, доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин, зорубицин, митоксантрон, амсакрин, винбластин, винкристин, виндезин, дактиомицин, блеомицин, металлоценов, например металлоцендихлорид титана, и конъюгатов жир - лекарственное средство, например диминазол стеарат и диминазол олеат, и, как правило, плохо растворимых противоинфекционных средств, таких как гризеофульвин, кетоконазол, флуконазол, итраконазол, клиндамицин, особенно противопаразитарных средств, например хлорохин, мефлохин, примахин, ванкомицин, векурониум, пентамидин, метронидазол, ниморазол, тинидазол, атовахон, бупарвахон, нифуртимокс, и противовоспалительных средств, например циклоспорин, метотрексат, азатиоприн. Эти биологически активные соединения также могут быть нанесены на мезопористые материалы настоящего изобретения, после чего преобразованы в фармацевтическую композицию.

Фармацевтическая композиция

Упорядоченные мезопористые кремнийоксидые материалы настоящего изобретения, насыщенные биологически активными препаратами, такими как плохо растворимые в воде лекарственные средства или лекарственные средства, практически нерастворимые в воде, или фрагмент антитела или нуклеотидный фрагмент, могут быть преобразованы в фармацевтические композиции и введены млекопитающим, таким как больной человек или домашнее животное, во множестве форм, соответствующих выбранному способу введения препарата, например орально, перорально, местно, через рот, парентерально, ректально или другими путями.

Упорядоченные мезопористые кремнийоксидные материалы настоящего изобретения также могут быть насыщены небольшими олигонуклеиновыми кислотами или пептидными молекулами, например, связывающими конкретную заданную молекулу, такими как аптамеры (аптамеры ДНК, аптамеры РНК или пептидные аптамеры). Мезопористые материалы настоящего изобретения, насыщенные небольшими олигонуклеиновыми кислотами или предназначенные для насыщения таковыми, могут быть использованы для гибридизации таких олигонуклеиновых кислот.

Упорядоченные мезопористые материалы настоящего изобретения особенно пригодны для несения и немедленного высвобождения в водных средах плохо растворимых в воде лекарственных средств, лекарственных средств класса II по BCS, лекарственных средств класса IV по BCS или соединений, которые практически нерастворимы в воде. Например, упорядоченные мезопористые кремнийоксидые материалы настоящего изобретения могут быть насыщены итраконазолом.

Фармацевтическая композиция (препарат), соответствующая настоящему изобретению, может быть произведена способом, необязательно подбираемым из, например, «Guide Book of Japanese Pharmacopoeia», Ed. of Editorial Committee of Japanese Pharmacopoeia, Version # 13, опубликованного 10 июля 1996 г. Hirokawa publishing company. Новые мезопористые материалы настоящего изобретения могут быть использованы для несения небольших фрагментов антител. К примерам небольших фрагментов антител относятся Fv"-фрагмент, антитело с одноцепочечным Fv (scFv), Fab-фрагменты антител, Fab'-фрагменты антител, фрагмент антитела с CDR тяжелой и легкой цепей или антитела.

Промытые, высушенные и кальцинированные материалы СОК-10, в поры которых внесены биологически активные препараты, плохо растворимые в воде, характеризуются повышенной скоростью высвобождения этих плохо растворимых в воде биологически активных препаратов в водную среду.

Насыщение упорядоченных мезопористых кремнийоксидных материалов

Раствор в растворителе: 50/50 об./об. дихлорэтан/этанол может быть приготовлен для таких биологически активных препаратов, как 1) интраконазол, 2) производное итраконазола, 3) соединение триазола, в котором площадь полярной поверхности (PSA) лежит в диапазоне от 60 Å 2 до 200 Å2, предпочтительно, от 70 Å 2 до 160 Å2, более предпочтительно, от 80 Å2 до 140 Å2, еще более предпочтительно, от 90 Å2 до 120 Å2, наиболее предпочтительно, от 95 Å2 до 110 Å2 , 4) соединение триазола с коэффициентом распределения (XlogP) в диапазоне от 4 до 9, более предпочтительно, в диапазоне от 5 до 8, наиболее предпочтительно, в диапазоне от 6 до 7, 5) соединение триазола с более чем 10 свободно вращающимися связями, 6) соединение триазола с площадью полярной поверхности (PSA) в диапазоне от 80 до 200, коэффициентом распределения в диапазоне от 3 до 8 и с 8-16 свободно вращающимися связями или 7) соединение триазола с PSA более 80 Å2. Для ускорения процесса растворения итраконазола может быть применена обработка ультразвуком. Такие растворы, в которых свободно растворяется 50 мг биологически активного препарата на мл смеси растворителей, пригодны для пропитки мезопористых материалов настоящего изобретения с целью насыщения биологически активными препаратами пор и диспергирования на молекулярном уровне в указанном мезопористом материале.

Другим растворителем, в целом пригодным для растворения соединений, которые практически нерастворимы в воде, или плохо растворимых в воде соединений, является дихлорэтан (CH2Cl 2). Раствор, содержащий 50 мг биологически активного препарата, растворенного в 1 мл, может быть использован для пропитки мезопористых материалов настоящего изобретения с целью насыщения биологически активными препаратами их пор. Однако дихлорэтан может быть заменен на другой органический (углеродсодержащий) растворитель, такой как химически инертные растворители 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, 2-пропанол, н-метилпирролидон, хлороформ, гексафторизопропанол и т.п. Особенно пригодны для такой замены полярные апротонные растворители, подбираемые из группы, в которую входят 1,4-диоксан (/-СН2-СН2-О-СН2-СН2 -О), тетрагидрофуран (/-СН2-СН2-О-СН 2-СН2-), ацетон (СН3-С(=О)-СН 3), ацетонитрил (СН3упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 N), диметилформамид (Н-С(=О)N(СН3)2 ) или диметилсульфоксид (СН3-S(=О)-СН3), или из группы, в которую входят такие неполярные растворители, как гексан (СН3-СН2-СН2-СН 2-СН2-СН3), бензол (С6 Н6), толуол (С6Н5-СН3 ), диэтиловый эфир (СН3-СН2-О-СН2 -СН3), хлороформ (CHCl3), этилацетат (СН 3-С(=О)-О-СН2-СН3). Кроме того, подходящим в контексте настоящего изобретения органическим (углеродсодержащим) растворителем является растворитель, в котором растворимы плохо растворимые в воде биологически активные препараты или лекарственные средства или который представляет собой органический растворитель, в котором высока растворимость плохо растворимых в воде лекарственных средств. Например, такое органическое соединение, как фторированный спирт, например гексафторизопропанол (HFIP - (CF3) 2CHOH), образующее прочные водородные связи, может быть использовано для растворения веществ, выполняющих роль акцептора водородной связи, таких как амиды и простые эфиры, которые плохо растворяются в воде. Биологически активные препараты или лекарственные соединения, относящиеся к группе амидов, содержат дипольные группы карбонила (С=О) и простого эфира (N-C), являющиеся результатом ковалентного связывания электроотрицательных атомов кислорода и азота и электронейтральных атомов углерода, тогда как первичные и вторичные амиды также содержат по два и одному диполю N-Н, соответственно. Наличие диполя С=О и, в меньшей степени, диполя N-C позволяет амидам выполнять роль акцепторов водородной связи, поэтому HFIP является пригодным растворителем. Другая группа органических растворителей - это, например, неполярные растворители, такие как галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, хлорэтан, трихлорэтан, тетрахлорид углерода и т.д.), из которых наиболее предпочтительным является дихлорметан (DCM), или метиленхлорид, который пригоден в качестве растворителя для таких биологически активных препаратов или лекарственных средств, как диазепам, альфа-метил-п-тирозин, фенциклидин, хинолиновая кислота, симвастатин, ловастатин; паклитаксел, алкалоиды, каннабиноиды. Для выбора растворителя, подходящего для насыщения известными плохо растворимыми биологически активными препаратами упорядоченных мезопористых оксидов специалисты в данной области могут воспользоваться картотеками и базами данных, имеющимися для общеизвестных растворителей и лекарственных соединений (такие как COSMOfiles (торговая марка) компании Cosmologic Gmbh & Co, GK). Для вновь созданных лекарственных средств растворимость в любом растворителе может быть рассчитана с использованием термодинамических критериев, которые отражают основные физические свойства и условия фазового равновесия, например, при помощи экспертных систем по вычислительной химии и гидрогазодинамике (T. Bieker, K. N. Simmrock, Comput. Chem. Eng. 18 (Suppl. 1) (1993) S25-S29; K. G. Joback, G. Stephanopoulos, Adv. Chem. Eng. 21 (1995) 257-311; L. Constantinou, K. Bagherpour, R. Gani, J. A. Klein, D. T. Wu, Comput. Chem. Eng. 20 (1996) 685-702; J. Gmehling, C. Moellmann, Ind. Eng. Chem. Res. 37 (1998) 3112-3123; M. Hostrup, P. M. Harper, R. Gani, Comput. Chem. Eng. 23 (1999) 1395-1414: R. Zhao, H. Cabezas, S. R. Nishtala, Green Chemical Syntheses and Processes, ACS Symposium Series 767, American Chemical Society, Washington, DC, 2000, pp. 230-243), таких как COSMOfrag/COSMOtherm (торговая марка) компании Cosmologic Gmbh & Co, GK, которые взаимодействуют с базами данных множества описанных молекул. Другой возможностью является использование имеющихся в распоряжении специалистов в данной области автоматизированных приборов, измеряющих растворимость лекарственных средств, таких как Biomek® FX от Millipore, предназначенных для испытания растворимости в воде конкретного соединения без чрезмерных затрат.

ПРИМЕРЫ

Далее следуют примеры синтеза СОК-10 и СОК 12, иллюстрирующие условия синтеза, наиболее благоприятные для получения узкого распределения мезопор по размерам.

Пример 1

Синтез СОК-10 с использованием ТРАОН (SiO2/ТРАОН = 25/1) при рН реакционной смеси, равном 5,8

ПАВ Pluronic P123 (BASF) в количестве 4,181 г смешивали с 107,554 г воды, 12,64 г раствора (2,4М) HCl и 1,4 мл 1М раствора гидроксида тетрапропиламмония (ТРАОН) (от Alpha) в полипропиленовом (РР) сосуде (500 мл). Этот сосуд помещали в масляную баню при 35°С и перемешивали его содержимое при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) всю ночь. Во втором РР резервуаре 10,411 г раствора силиката натрия (Riedel de Haen, чистый по меньшей мере 10% мас. NaOH и по меньшей мере 27% мас. SiO2) смешивали с 30,029 г воды. Эту смесь перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) при комнатной температуре в течение 5 минут. Этот второй раствор добавляли в РР-сосуд в масляной бане. Образовавшийся раствор перемешивали (400 об/мин) 5 минут при 35°С. На этой стадии рН, измеренный при помощи Mettler Toledo, рН электрод InLab®Expert Pro, составил 5,8. Образовавшуюся реакционную смесь помещали в предварительно разогретую печь при 35°С на 24 часа без перемешивания. Спустя 24 ч температуру в печи поднимали до 90°С и выдерживали неизменной в течение 24 ч. Образовавшуюся реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подвергали вакуумной фильтрации (задерживающая способность фильтра 20-25 мкм). Порошок на фильтре промывали, используя 300 мл воды. Полученный порошок высушивали в стеклянном резервуаре в течение 24 ч при 60°С. Диаграмма рассеяния рентгеновского излучения данным материалом в состоянии после синтеза показана на Фиг.1. Наличие дифракционных пиков указывает на то, что данный материал является упорядоченным на мезо-уровне. Порошок в состоянии после синтеза переносили в фарфоровые чашки и подвергали кальцинированию в печи в воздушной атмосфере при 550°С в течение 8 ч со скоростью нагрева 1°С/мин. Изотерма адсорбции азота кальцинированным материалом СОК-10 показана на Фиг.2. Измерения проводили на приборе Micrometrics Tristar 3000. Перед измерением образец подвергали предварительной обработке при 300°С в течение 10 ч (скорость изменения температуры 5°С/мин). Изотерма IV типа характерна для мезопористого материала. Сильно наклоненные параллельные ветви петли гистерезиса указывают на то, что размер пор совершенно одинаковый. Распределение мезопор по размерам определяли на основании изотермы адсорбции азота при помощи метода BJH (Фиг.2, внизу). Размер пор составил около 11 нм. Результаты в отношении адсорбции азота (Фиг.2) в сочетании с диаграммой рассеяния рентгеновского излучения (Фиг.1) показывают, что данный образец СОК-10 представляет собой упорядоченный мезопористый материал. Морфологию данного образца исследовали при помощи сканирующего электронного микроскопа (SEM) (Фиг.3). Данный материал образован переплетением сросшихся частиц.

Пример 2

Синтез СОК-10 с использованием ТРАОН (SiO2/ТРАОН = 25/1) при рН реакционной смеси, равном 2,4

ПАВ Pluronic P123 в количестве 4,162 г смешивали с 107,093 г воды, 13,039 г раствора (2,4М) HCl и 1,8 мл 1М раствора ТРАОН (от компании Alpha) в РР-сосуде (500 мл). Этот сосуд помещали в масляную баню при 35°С и перемешивали его содержимое при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) всю ночь. Во втором РР резервуаре 10,441 г раствора силиката натрия (Riedel de Haen, чистый по меньшей мере 10% мас. NaOH и по меньшей мере 27% мас. SiO2 ) смешивали с 30,027 г воды. Эту смесь перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) при комнатной температуре в течение 5 минут. Этот второй раствор добавляли в РР-сосуд в масляной бане. Образовавшийся раствор перемешивали (400 об/мин) 5 минут при 35°С. На этой стадии рН, измеренный при помощи Mettler Toledo, рН электрод InLab®Expert Pro, составил 2,4. Образовавшуюся реакционную смесь помещали в предварительно разогретую печь при 35°С на 24 часа без перемешивания. Спустя 24 ч температуру в печи поднимали до 90°С и выдерживали неизменной в течение 24 ч. Образовавшуюся реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подвергали вакуумной фильтрации (задерживающая способность фильтра 20-25 мкм). Порошок на фильтре промывали, используя 300 мл воды. Полученный порошок высушивали в стеклянном резервуаре в течение 24 ч при 60°С. Наконец, порошок переносили в фарфоровые чашки и подвергали кальцинированию в печи в воздушной атмосфере при 550°С в течение 8 ч со скоростью нагрева 1°С/мин.

Наличие дифракционных пиков в области низких величин q на диаграмме рассеяния рентгеновского излучения данным материалом СОК-10 (Фиг.4) указывает на то, что данный материал является упорядоченным на мезо-уровне. Изотерму адсорбции азота данным образцом получали при помощи прибора Micrometrics Tristar. Перед измерением образец подвергали предварительной обработке при 300°С в течение 10 ч (скорость изменения температуры 5°С/мин). Изотерма адсорбции азота (Фиг.5) представляла собой изотерму адсорбции IV типа с петлей гистерезиса. Ветви петли гистерезиса сильно наклонены, что указывает на узкое распределение мезопор по размерам. Оценку размера мезопор выполняли при помощи метода BJH (Фиг.5). Размер пор составил около 9 нм.

Морфологию данного образца исследовали при помощи SEM (Фиг.6).

Пример 3

Синтез мезопористого материала при рН реакционной смеси, равном 6,4 без ТРАОН (сравнительный пример)

ПАВ Pluronic P123 в количестве 4,212 г смешивали с 107,592 г воды, 12,630 г раствора (2,4М) HCl и 0,066 г NaOH в РР-сосуде (500 мл). Этот сосуд помещали в масляную баню при 35°С и перемешивали его содержимое при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) всю ночь. Во втором РР резервуаре 10,413 г раствора силиката натрия (Riedel de Haen, чистый по меньшей мере 10% мас. NaOH и по меньшей мере 27% мас. SiO2 ) смешивали с 30,020 г воды. Эту смесь перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) при комнатной температуре в течение 5 минут. Этот второй раствор добавляли в РР-сосуд в масляной бане. Образовавшийся раствор перемешивали (400 об/мин) 5 минут при 35°С. На этой стадии рН, измеренный при помощи Mettler Toledo, рН электрод InLab®Expert Pro, составил 6,4. Образовавшуюся реакционную смесь помещали в предварительно разогретую печь при 35°С на 24 часа без перемешивания. Спустя 24 ч температуру в печи поднимали до 90°С и выдерживали неизменной в течение 24 ч. Образовавшуюся реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подвергали вакуумной фильтрации (задерживающая способность фильтра 20-25 мкм). Порошок на фильтре промывали, используя 300 мл воды. Полученный порошок высушивали в стеклянном резервуаре в течение 24 ч при 60°С. Наконец, порошок переносили в фарфоровые чашки и подвергали кальцинированию в печи в воздушной атмосфере при 550°С в течение 8 ч со скоростью нагрева 1°С/мин. На диаграмме рассеяния рентгеновского излучения в области малых углов (Фиг.7) имеется несколько дифракционных пиков. Это указывает на то, что данный материал является упорядоченным на мезо-уровне. Полученное при помощи SEM изображение материала СОК-10, показанное на Фиг.8, обнаруживает наличие сгруппированных частиц. Изотерму адсорбции азота данным образцом получали при помощи прибора Micrometrics Tristar (Фиг.9). Перед измерением образец подвергали предварительной обработке при 300°С в течение 10 ч (скорость изменения температуры 5°С/мин). На изотерме адсорбции азота данным материалом имеется петля гистерезиса, что указывает на наличие мезопор. Ветви петли гистерезиса не параллельны. Анализ распределения мезопор по размерам указывает на то, что в данном образце имеются мезопоры с очень широким разбросом диаметров в диапазоне от примерно 5 до 40 нм с максимумом 11 нм. Из этого примера можно сделать вывод, что без органического катиона, такого как тетрапропиламмоний, трудно достигнуть упорядочения на мезо-уровне.

Пример 4

Синтез SBA-15 (сравнительный пример)

В данном примере использовали сильнокислую реакционную смесь. Высокую кислотность получали при помощи большого количества 2М раствора HCl. ПАВ Pluronic P123 (BASF) в количестве 4,1 г смешивали с 120,1 г раствора (2М) HCl в РР-сосуде (500 мл). Этот сосуд помещали в масляную баню при 35°С и перемешивали его содержимое при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) всю ночь. Во втором РР резервуаре 10,4 г раствора силиката натрия (Riedel de Haen, чистый, по меньшей мере, 10% мас. NaOH и, по меньшей мере, 27% мас. SiO2) смешивали с 30,0 г воды. Эту смесь перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) при комнатной температуре в течение 5 минут. Этот второй раствор добавляли в РР-сосуд в масляной бане. Образовавшийся раствор перемешивали (400 об/мин) 5 минут при 35°С. Образовавшуюся реакционную смесь помещали в предварительно разогретую печь при 35°С на 24 часа без перемешивания. Спустя 24 ч температуру в печи поднимали до 90°С и выдерживали неизменной в течение 24 ч. Образовавшуюся реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подвергали вакуумной фильтрации (задерживающая способность фильтра 20-25 мкм). Порошок на фильтре промывали, используя 300 мл воды. Полученный порошок высушивали в стеклянном резервуаре в течение 24 ч при 60°С. Порошок в состоянии после синтеза переносили в фарфоровые чашки и подвергали кальцинированию в печи в воздушной атмосфере при 550°С в течение 8 ч со скоростью нагрева 1°С/мин. Изотерма адсорбции азота материалом SBA-15 показана на Фиг.10. Размер пор полученного материала SBA-15 составил около 8 нм. Измерения проводили на приборе Micrometrics Tristar 3000. Перед измерением образец подвергали предварительной обработке при 300°С в течение 10 ч (скорость изменения температуры 5°С/мин). Полученное при помощи SEM изображение полученного материала SBA-15 показано на Фиг.11. Этот материал выглядит как сгруппированные частицы микронного размера.

Пример 5

Эксперимент по синтезу с использованием ТРАОН (SiO2/ТРАОН = 25/1) при рН реакционной смеси, равном 11,12 (сравнительный пример)

ПАВ Pluronic P123 в количестве 4,043 г смешивали с 140,335 г воды, 2,6 г раствора (2М) HCl и 1,8 мл 1М раствора ТРАОН в РР-сосуде (500 мл). Содержимое этого сосуда перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) при комнатной температуре. Во втором РР резервуаре 10,428 г раствора силиката натрия смешивали с 5,510 г воды. Эту смесь перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) при комнатной температуре в течение 5 минут. Этот второй раствор добавляли к смеси, содержащей ПАВ. Образовавшийся раствор перемешивали (400 об/мин) 5 минут при комнатной температуре. На этой стадии рН, измеренный при помощи Mettler Toledo, рН электрод InLab®Expert Pro, составил 11,12. Реакционная смесь оставалась в состоянии прозрачного геля. Образования частиц диоксида кремния не происходило. Величина рН, равная 11,12, находится за пределами диапазона, предпочтительного для синтеза материала СОК-10.

Пример 6

Эксперимент по синтезу с использованием ТРАОН (SiO2/ТРАОН = 25/1) при рН реакционной смеси, равном 8,9 (сравнительный пример)

ПАВ Pluronic P123 в количестве 0,811 г смешивали с 22,1 г воды, 2,01 г раствора (2,4М) HCl и 1,8 мл 1М раствора ТРАОН в РР-сосуде (60 мл). Смесь перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) при комнатной температуре. Во втором РР-резервуаре 2,090 г раствора силиката натрия смешивали с 6,261 г воды. Эту смесь перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) при комнатной температуре в течение 5 минут. Этот второй раствор добавляли в смесь, содержащую ПАВ. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали (400 об/мин) 5 минут при комнатной температуре. На этой стадии рН, измеренный при помощи Mettler Toledo, рН электрод InLab®Expert Pro, составил 8,9. В ходе данного синтеза реакционная смесь оставалась в состоянии прозрачного геля. Образования частиц диоксида кремния не происходило. Величина рН, равная 8,9, находится за пределами диапазона, предпочтительного для синтеза материала СОК-10.

Пример 7

Синтез СОК-10 с использованием ТРАОН (SiO2/ТРАОН = 25/1) при рН реакционной смеси, равном 5,8

ПАВ Pluronic P123 в количестве 4,140 г смешивали с 107,55 г воды, 12,779 г раствора (2,4М) HCl и 1,8 мл 1М раствора ТРАОН в РР-сосуде (500 мл). Смесь перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) при комнатной температуре. Во втором РР-резервуаре 10,448 г раствора силиката натрия смешивали с 30,324 г воды. Эту смесь перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) при комнатной температуре. Этот второй раствор добавляли в смесь, содержащую ПАВ. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при помощи электрической мешалки с прямым приводом (400 об/мин) 5 минут. По окончании этой стадии рН, измеренный при помощи Mettler Toledo, рН электрод InLab®Expert Pro, составил 5,8. Образовавшуюся реакционную смесь помещали в предварительно разогретую печь при 35°С на 24 часа без перемешивания. Спустя 24 ч температуру в печи поднимали до 90°С и выдерживали неизменной в течение 24 ч. Образовавшуюся реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подвергали вакуумной фильтрации (задерживающая способность фильтра 20-25 мкм). Порошок на фильтре промывали, используя 100 мл воды. Полученный порошок высушивали в стеклянном резервуаре в течение 24 ч при 60°С. Наконец, порошок переносили в фарфоровые чашки и подвергали кальцинированию в печи в воздушной атмосфере при 550°С в течение 8 ч со скоростью нагрева 1°С/мин. Изотерму адсорбции азота данным образцом получали при помощи прибора Micrometrics Tristar. Перед измерением образец подвергали предварительной обработке при 300°С в течение 10 ч (скорость изменения температуры 5°С/мин). На изотерме адсорбции азота (Фиг.12) имеется петля гистерезиса с сильно наклоненными параллельными ветвями, типичными для мезопористого материала. Этот материал СОК-10 характеризуется узким распределением мезопор по размерам с максимумом около 9 нм (Фиг.12).

Данный материал СОК-10 состоит из сферических частиц размером около 1 мкм, измеренным при помощи SEM (Фиг.13). Диаграмма рассеяния рентгеновского излучения кальцинированным материалом СОК-10 показана на Фиг.14. Наличие на ней дифракционных пиков указывает на то, что данный материал является упорядоченным на мезо-уровне.

Пример 8

Эксперимент in vitro по высвобождению итраконазола из материала СОК-10 примера 1

Итраконазол представляет собой плохо растворимое лекарственное соединение. Итраконазол в количестве 50,00 мг растворили в 1 мл дихлорметана. СОК-10 в количестве 150,03 мг пропитывали раствором итраконазола три раза по 250 мкл. Пропитанный образец СОК-10 высушивали в вакуумной печи при 40°С.

Среда для высвобождения представляла собой искусственную желудочную жидкость (SGF), в которую добавляли лаурилсульфат натрия (SLS) (0,05% мас.). Насыщенный итраконазолом СОК-10 суспендировали в 20 мл среды для растворения. Суспензию перемешивали при 730 об/мин. Насыщение кремнийоксидных материалов составляло 18% мас. Концентрацию итраконазола в растворе определяли при помощи ВЭЖХ. На Фиг.15 представлен график зависимости высвобождения итраконазола от времени. Отмечено быстрое высвобождение значительного количества итраконазола из СОК-10 в среду для растворения. Через 5 мин было высвобождено 20% итраконазола, содержащегося на носителе СОК-10. Через 30 мин высвобожденное количество было близко к 30%.

Пример 9

Эксперимент in vitro по высвобождению итраконазола из мезопористого материала, синтезированного не в соответствии с настоящим изобретением (полученного в сравнительном примере 3)

Итраконазол в количестве 49,98 мг растворяли в 1 мл дихлорметана. Мезопористый материал примера 3 в количестве 150,03 мг пропитывали раствором итраконазола два раза по 375 мкл. Пропитанный образец мезопористого диоксида кремния высушивали в вакуумной печи при 40°С.

Среда для высвобождения представляла собой искусственную желудочную жидкость (SGF), в которую добавляли лаурилсульфат натрия (0,05% мас.). Насыщенный итраконазолом мезопористый диоксид кремния суспендировали в 15 мл среды для растворения. Суспензию перемешивали при 730 об/мин. Насыщение кремнийоксидного носителя итраконазолом составило 15,65% мас. Концентрацию итраконазола в растворе определяли при помощи ВЭЖХ. На Фиг.16 представлен график зависимости высвобождения итраконазола от времени. Из данного материала в среду для растворения высвобождается значительно меньшее количество итраконазола, чем из образца СОК-10 (ср. с Фиг.15). Через 5 мин в среду для растворения было высвобождено только около 7% итраконазола. Через 60 мин это количество увеличилось только до 15%.

Пример 10

Эксперимент in vitro по высвобождению итраконазола из материала SBA-15 (полученного в сравнительном примере 4)

Итраконазол в количестве 50,05 мг растворяли в 1 мл дихлорметана. Образец SBA-15, полученного, как описано в примере 4, в количестве 150,02 мг пропитывали раствором итраконазола три раза по 250 мкл. Пропитанный образец SBA-15 высушивали в вакуумной печи при 40°С.

Среда для высвобождения представляла собой искусственную желудочную жидкость (SGF), в которую добавляли лаурилсульфат натрия (0,05% мас.). Насыщенный итраконазолом мезопористый диоксид кремния суспендировали в 20 мл среды для растворения. Насыщение кремнийоксидного материала SBA-15 итраконазолом составило 18% мас. Суспензию перемешивали при 1100 об/мин. Концентрацию итраконазола в растворе определяли при помощи ВЭЖХ. На Фиг.17 представлен график зависимости высвобождения итраконазола от времени. Из данного материала в среду для растворения высвобождается значительно меньшее количество итраконазола, чем из образца СОК-10 (ср. с Фиг.15). Через 5 мин в среду для растворения из SBA-15 было высвобождено только около 5% итраконазола. Через 60 мин это количество увеличилось только примерно до 18%.

Пример 11

Синтез СОК-10 с использованием ТРАОН (SiO2/ТРАОН = 25/1) при комнатной температуре при рН реакционной смеси, равном 6,06

ПАВ Pluronic P123 в количестве 4,116 г смешивали с 107,506 г воды, 12,78 г раствора (2,4М) HCl и 1,8 мл 1М раствора ТРАОН в РР-сосуде (500 мл). Эту смесь (смесь 1) перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) при комнатной температуре. Во втором РР-резервуаре 10,45 г раствора силиката натрия смешивали с 30,04 г воды (смесь 2). Эту смесь перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) при комнатной температуре. Этот второй раствор добавляли в смесь, содержащую ПАВ (смесь 1). Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при помощи электрической мешалки с прямым приводом (200 об/мин) 5 минут. По окончании этой стадии рН, измеренный при помощи Mettler Toledo, рН электрод InLab®Expert Pro, при температуре 24°С, составил 6,06. Реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на 24 ч без перемешивания. Образовавшуюся реакционную смесь подвергали вакуумной фильтрации (задерживающая способность фильтра 20-25 мкм). В данном случае отсутствовала следующая стадия увеличения температуры до 90°С и изотермического выдерживания в течение 24 ч, как в примерах 1, 2, 3, 4 и 7. Порошок на фильтре промывали, используя 300 мл воды. Полученный порошок высушивали в стеклянном резервуаре в течение 24 ч при 60°С. Наконец, порошок переносили в фарфоровые чашки и подвергали кальцинированию в печи в воздушной атмосфере при 550°С в течение 8 ч со скоростью нагрева 1°С/мин. Изотерма адсорбции азота данным образцом представлена на Фиг.18 (вверху). На этой изотерме имеется петля гистерезиса с параллельными ветвями адсорбции и десорбции, характерная для наличия однородных пор. Диаметр пор оценивается как равный примерно 8 нм (Фиг.18, внизу). Размер и форму частиц исследовали при помощи SEM (Фиг.19). Размер элементарной частицы составил около 1 мкм. Частицы объединены в более крупные группы (Фиг.19). Диаграмма рассеяния рентгеновского излучения кальцинированным материалом показана на Фиг.20. Наличие на ней дифракционных пиков указывает на то, что данный материал является упорядоченным на мезо-уровне. Характеристики данного мезопористого диоксида кремния СОК-10 в качестве носителя для лекарственных средств с плохой растворимостью оценили в ходе эксперимента in vitro по высвобождению итраконазола. Данный мезопористый носитель насыщали 21,38% мас. итраконазола. За короткое время из СОК-10 в среду для растворения высвободилось значительное количество итраконазола.

Пример 12

Синтез СОК-10 с использованием ТМАОН (SiO2/ТРАОН = 25/1) при комнатной температуре при рН реакционной смеси, равном 5,75

ПАВ Pluronic P123 в количестве 4,154 г смешивали с 107,606 г воды, 12,762 г раствора (2,4М) HCl и 1,8 мл 1М раствора ТМАОН в РР-сосуде (500 мл). Эту смесь (смесь 1) перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) при комнатной температуре. Во втором РР-резервуаре 10,463 г раствора силиката натрия смешивали с 30,03 г воды (смесь 2). Эту смесь перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) при комнатной температуре. Этот второй раствор добавляли в смесь, содержащую ПАВ (смесь 1). Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при помощи электрической мешалки с прямым приводом (200 об/мин) 5 минут. По окончании этой стадии рН, измеренный при помощи Mettler Toledo, рН электрод InLab®Expert Pro, при температуре 22°С, составил 5,75. Реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на 24 ч без перемешивания. Спустя 24 ч реакционную смесь помещали в печь с температурой 90°С на 24 ч. Образовавшуюся реакционную смесь подвергали вакуумной фильтрации (задерживающая способность фильтра 20-25 мкм). Порошок на фильтре промывали, используя 300 мл воды. Полученный порошок высушивали в стеклянном резервуаре в течение 24 ч при 60°С. Наконец, порошок переносили в фарфоровые чашки и подвергали кальцинированию в печи в воздушной атмосфере при 550°С в течение 8 ч со скоростью нагрева 1°С/мин. Изотерма адсорбции азота данным образцом представлена на Фиг.21 (вверху). На этой изотерме имеется петля гистерезиса с параллельными ветвями адсорбции и десорбции, характерная для наличия однородных пор. Диаметр пор оценивается как равный примерно 12 нм (Фиг.21, внизу). Диаграмма рассеяния рентгеновского излучения кальцинированным материалом СОК-10 показана на Фиг.22. Наличие на ней дифракционных пиков указывает на то, что данный материал является упорядоченным на мезо-уровне.

Пример 13

Синтез СОК-10 при рН реакционной смеси, равном 6,5

ПАВ Pluronic P123 в количестве 4,090 г смешивали с 107,544 г воды, 12,017 г раствора (2,4М) HCl в РР-сосуде (500 мл). Эту смесь (смесь 1) перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) при комнатной температуре. Во втором РР-резервуаре 10,43 г раствора силиката натрия смешивали с 31,0 г воды (смесь 2). Эту смесь перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) при комнатной температуре. Этот второй раствор добавляли в смесь, содержащую ПАВ (смесь 1). Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при помощи электрической мешалки с прямым приводом (200 об/мин) 5 минут. По окончании этой стадии рН, измеренный при помощи Mettler Toledo, рН электрод InLab®Expert Pro, при температуре 22°С, составил 6,5. Реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на 24 ч без перемешивания. В данном случае отсутствовала следующая стадия увеличения температуры до 90°С и изотермического выдерживания в течение 24 ч. Образовавшуюся реакционную смесь подвергали вакуумной фильтрации (задерживающая способность фильтра 20-25 мкм). Порошок на фильтре промывали, используя 300 мл воды. Полученный порошок высушивали в стеклянном резервуаре в течение 24 ч при 60°С. Наконец, порошок переносили в фарфоровые чашки и подвергали кальцинированию в печи в воздушной атмосфере при 550°С в течение 8 ч со скоростью нагрева 1°С/мин. Изотерма адсорбции азота данным образцом представлена на Фиг.23 (вверху). На этой изотерме имеется петля гистерезиса с параллельными ветвями адсорбции и десорбции, характерная для наличия однородных пор. Диаметр пор оценивается как равный примерно 8 нм (Фиг.23, внизу). Диаграмма рассеяния рентгеновского излучения кальцинированным материалом СОК-10 показана на Фиг.24. Наличие на ней дифракционных пиков указывает на то, что данный материал является упорядоченным на мезо-уровне.

Пример 14

Синтез СОК-12 (упорядоченного мезопористого материала) с использованием буфера при комнатной температуре при рН реакционной смеси, равном 5,2

ПАВ Pluronic P123 в количестве 4,060 г смешивали с 107,672 г воды, 2,87 г цитрата натрия и 3,41 г лимонной кислоты в РР-сосуде (500 мл). Этот раствор перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) всю ночь. рН раствора, измеренный при помощи Mettler Toledo, рН электрод InLab®Expert Pro, при температуре 22°С, составил 3,8.

В РР стакане (50 мл) 10,420 г раствора силиката натрия (Riedel de Haen, чистый, упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 10% NaOH и упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 27% SiO2) смешивали с 30,012 г воды. Эту смесь перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) при комнатной температуре 5 минут. Этот второй раствор добавляли в РР-сосуд со смесью, содержащей ПАВ, при механическом перемешивании (200 об/мин). Образовавшийся раствор перемешивали (200 об/мин) 5 минут при комнатной температуре. Через 3 мин рН стабилизировался на значении 5,2. Сосуд выдерживали при комнатной температуре 24 ч. Образовавшуюся реакционную смесь подвергали вакуумной фильтрации (задерживающая способность фильтра 20-25 мкм). Порошок на фильтре промывали, используя 300 мл воды. Полученный порошок высушивали в стеклянном резервуаре в течение 24 ч при 60°С. Порошок в состоянии после синтеза переносили в фарфоровые чашки и подвергали кальцинированию в печи в воздушной атмосфере при 550°С в течение 8 ч со скоростью нагрева 1°С/мин.

Диаграмма рассеяния рентгеновского излучения материалом в состоянии после синтеза и кальцинированным материалом показана на Фиг.25. Данный материал является упорядоченным на мезо-уровне и имеет двумерную гексагональную структуру (пространственная группа p6m). Параметр элементарной ячейки а равен 9,872 нм.

Изотерма адсорбции азота кальцинированным материалом СОК-12 представлена на Фиг.26 (вверху). Изотерма IV типа характерна для мезопористого материала. Сильно наклоненные параллельные ветви петли гистерезиса указывают на то, что размер пор совершенно однородный. Распределение мезопор по размерам определили на основании изотермы адсорбции азота при помощи метода BJH (Фиг.26, внизу). Размер пор составил около 5 нм. Результаты в отношении адсорбции азота (Фиг.26) в сочетании с диаграммой рассеяния рентгеновского излучения (Фиг.25) показывают, что данный образец представляет собой упорядоченный мезопористый материал. Морфологию данного образца исследовали при помощи SEM (Фиг.27). Данный материал образован переплетением сросшихся частиц.

Пример 15

Синтез СОК-12 с использованием буфера при комнатной температуре при рН реакционной смеси, равном 4,9

ПАВ Pluronic P123 в количестве 4,109 г смешивали с 107,573 г воды, 2,540 г цитрата натрия и 3,684 г лимонной кислоты в РР-сосуде (500 мл). Этот раствор перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) всю ночь. рН раствора, измеренный при помощи Mettler Toledo, рН электрод InLab®Expert Pro, при температуре 22°С, составил 3,6.

В РР стакане (50 мл) 10,424 г раствора силиката натрия (Riedel de Haen, чистый, упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 10% NaOH, упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 27% SiO2) смешивали с 30,091 г воды. Эту смесь перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) при комнатной температуре 5 минут. Этот второй раствор добавляли в РР-сосуд со смесью, содержащей ПАВ, при механическом перемешивании (200 об/мин). Образовавшийся раствор перемешивали (200 об/мин) 5 минут при комнатной температуре. Через 3 мин рН стабилизировался на значении 4,9. Сосуд выдерживали при комнатной температуре 24 ч. Образовавшуюся реакционную смесь подвергали вакуумной фильтрации (задерживающая способность фильтра 20-25 мкм). Порошок на фильтре промывали, используя 300 мл воды. Полученный порошок высушивали в стеклянном резервуаре в течение 24 ч при 60°С. Порошок в состоянии после синтеза переносили в фарфоровые чашки и подвергали кальцинированию в печи в воздушной атмосфере при 550°С в течение 8 ч со скоростью нагрева 1°С/мин.

Диаграмма рассеяния рентгеновского излучения материалом СОК-12 в состоянии после синтеза показана на Фиг.28. Данный материал является упорядоченным на мезо-уровне и имеет двумерную гексагональную структуру (пространственная группа p6m). Параметр элементарной ячейки а равен 10,091 нм.

Спектр 29 Si ЯМР с вращением образца под магическим углом материала после синтеза получен на спектрометре Bruker AMX300 (7.0T). Сделано 4000 сканов с задержкой повторения 60 с. Образец был заложен в ротор из оксида циркония. Частота вращения ротора составила 5000 Гц. В качестве эталона сдвига использовали тетраметилсилан. Частицы диоксида кремния Q3 и Q4 видны как широкие пики на -99 и -109 м.д., соответственно, при отношении Q3/Q4, равном 0,59, что считается указывающим на то, что в материале СОК-12 стенки из диоксида кремния являются в высокой степени плотными. Эту величину можно сравнить с отношением Q3/Q4 (0,78) образцов SBA-15 (Zhao et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, Vol. 120, No. 24, p. 6024). Изотерма адсорбции азота кальцинированным материалом СОК-12 представлена на Фиг.29 (вверху). Изотерма IV типа характерна для мезопористого материала. Сильно наклоненные параллельные ветви петли гистерезиса указывают на то, что размер пор совершенно однородный. Распределение мезопор по размерам определяли на основании изотермы адсорбции азота при помощи метода BJH (Фиг.29, внизу). Размер пор составил около 5 нм. Результаты в отношении адсорбции азота (Фиг.29) в сочетании с диаграммой рассеяния рентгеновского излучения (Фиг.28) показывают, что данный образец представляет собой упорядоченный мезопористый материал. Морфологию данного образца исследовали при помощи SEM (Фиг.30). Данный материал образован переплетением сросшихся частиц.

Пример 16

Синтез СОК-12 с использованием буфера при 90°С при рН реакционной смеси, равном 4,6

ПАВ Pluronic P123 в количестве 4,116 г смешивали с 107,495 г воды, 5,104 г цитрата натрия и 4,335 г лимонной кислоты в РР-сосуде (500 мл). Этот раствор перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) всю ночь. рН раствора, измеренный при помощи Mettler Toledo, рН электрод InLab®Expert Pro, при температуре 22°С, составил 3,8.

В РР стакане (50 мл) 10,434 г раствора силиката натрия (Riedel de Haen, чистый, упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 10% NaOH, упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 27% SiO2) смешивали с 30,586 г воды. Эту смесь перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) при комнатной температуре 5 минут. Этот второй раствор добавляли в РР-сосуд со смесью, содержащей ПАВ, при механическом перемешивании (200 об/мин). Образовавшийся раствор перемешивали (200 об/мин) 5 минут при комнатной температуре. Через 3 мин рН стабилизировался на значении 4,6. Сосуд выдерживали при комнатной температуре 24 ч и в печи при 90°С 24 ч. Образовавшуюся реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подвергали вакуумной фильтрации (задерживающая способность фильтра 20-25 мкм). Порошок на фильтре промывали, используя 300 мл воды. Полученный порошок высушивали в стеклянном резервуаре в течение 24 ч при 60°С. Порошок в состоянии после синтеза переносили в фарфоровые чашки и подвергали кальцинированию в печи в воздушной атмосфере при 550°С в течение 8 ч со скоростью нагрева 1°С/мин.

Диаграмма рассеяния рентгеновского излучения материалом СОК-12 в состоянии после синтеза и кальцинированным материалом показана на Фиг.31. Данный материал является упорядоченным на мезо-уровне и имеет двумерную гексагональную структуру (пространственная группа p6m). Параметр элементарной ячейки а равен 11,874 нм.

Изотерма адсорбции азота кальцинированным материалом СОК-12 представлена на Фиг.32 (вверху). Изотерма IV типа характерна для мезопористого материала. Сильно наклоненные параллельные ветви петли гистерезиса указывают на то, что размер пор совершенно однородный. Распределение мезопор по размерам определили на основании изотермы адсорбции азота при помощи метода BJH (Фиг.32В, внизу). Размер пор составил около 10 нм. Результаты в отношении адсорбции азота (Фиг.32) в сочетании с диаграммой рассеяния рентгеновского излучения (Фиг.31) показывают, что данный образец представляет собой упорядоченный мезопористый материал. Морфологию данного образца исследовали при помощи SEM (Фиг.33). Данный материал образован переплетением сросшихся частиц.

Пример 17

Синтез СОК-12 с использованием буфера при 90°С при рН реакционной смеси, равном 5,6

ПАВ Pluronic P123 в количестве 4,140 г смешивали с 107,574 г воды, 7,340 г цитрата натрия и 3,005 г лимонной кислоты в РР-сосуде (500 мл). Этот раствор перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) всю ночь. рН раствора, измеренный при помощи Mettler Toledo, рН электрод InLab®Expert Pro, при температуре 22°С, составил 4,7.

В РР стакане (50 мл) 10,405 г раствора силиката натрия (Riedel de Haen, чистый, упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 10% NaOH, упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 27% SiO2) смешивали с 30,578 г воды. Эту смесь перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) при комнатной температуре 5 минут. Этот второй раствор добавляли в РР-сосуд со смесью, содержащей ПАВ, при механическом перемешивании (200 об/мин). Образовавшийся раствор перемешивали (200 об/мин) 5 минут при комнатной температуре. Через 3 мин рН стабилизировался на значении 5,6. Сосуд выдерживали при комнатной температуре 24 ч. Образовавшуюся реакционную смесь подвергали вакуумной фильтрации (задерживающая способность фильтра 20-25 мкм). Порошок на фильтре промывали, используя 300 мл воды. Полученный порошок высушивали в стеклянном резервуаре в течение 24 ч при 60°С. Порошок в состоянии после синтеза переносили в фарфоровые чашки и подвергали кальцинированию в печи в воздушной атмосфере при 550°С в течение 8 ч со скоростью нагрева 1°С/мин.

Диаграмма рассеяния рентгеновского излучения материалом СОК-12 в состоянии после синтеза и кальцинированным материалом показана на Фиг.34. Данный материал является упорядоченным на мезо-уровне и имеет двумерную гексагональную структуру (пространственная группа p6m). Параметр элементарной ячейки а равен 11,721 нм.

Изотерма адсорбции азота кальцинированным материалом СОК-12 представлена на Фиг.35 (вверху). Изотерма IV типа характерна для мезопористого материала. Сильно наклоненные параллельные ветви петли гистерезиса указывают на то, что размер пор совершенно однородный. Распределение мезопор по размерам определили на основании изотермы адсорбции азота при помощи метода BJH (Фиг.35, внизу). Размер пор составил около 11 нм. Результаты в отношении адсорбции азота (Фиг.35) в сочетании с диаграммой рассеяния рентгеновского излучения (Фиг.34) показывают, что данный образец представляет собой упорядоченный мезопористый материал.

Пример 18

Синтез СОК-12 с использованием буфера при комнатной температуре при рН реакционной смеси, равном 6,0

ПАВ Pluronic P123 в количестве 4,069 г смешивали с 107,524 г воды, 7,993 г цитрата натрия и 2,461 г лимонной кислоты в РР-сосуде (500 мл). Этот раствор перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) всю ночь. рН раствора, измеренный при помощи Mettler Toledo, рН электрод InLab®Expert Pro, при температуре 22°С, составил 4,9.

В РР стакане (50 мл) 10,400 г раствора силиката натрия (Riedel de Haen, чистый, упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 10% NaOH, упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 27% SiO2) смешивали с 30,000 г воды. Эту смесь перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) при комнатной температуре 5 минут. Этот второй раствор добавляли в РР-сосуд со смесью, содержащей ПАВ, при механическом перемешивании (200 об/мин). Образовавшийся раствор перемешивали (200 об/мин) 5 минут при комнатной температуре. Через 3 мин рН стабилизировался на значении 6,0. Сосуд выдерживали при комнатной температуре 24 ч. Образовавшуюся реакционную смесь подвергали вакуумной фильтрации (задерживающая способность фильтра 20-25 мкм). Порошок на фильтре промывали, используя 300 мл воды. Полученный порошок высушивали в стеклянном резервуаре в течение 24 ч при 60°С. Порошок в состоянии после синтеза переносили в фарфоровые чашки и подвергали кальцинированию в печи в воздушной атмосфере при 550°С в течение 8 ч со скоростью нагрева 1°С/мин.

Изотерма адсорбции азота кальцинированным материалом СОК-12 представлена на Фиг.36 (вверху). Изотерма IV типа характерна для мезопористого материала. Сильно наклоненные параллельные ветви петли гистерезиса указывают на то, что размер пор совершенно однородный. Распределение мезопор по размерам определяли на основании изотермы адсорбции азота при помощи метода BJH (Фиг.36, внизу). Размер пор составил около 5 нм.

Пример 19

Синтез СОК-12 с использованием буфера при комнатной температуре при рН реакционной смеси, равном 5,6

ПАВ Pluronic P123 в количестве 4,087 г смешивали с 107,625 г воды, 7,308 г цитрата натрия и 2,994 г лимонной кислоты в РР-сосуде (500 мл). Этот раствор перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) всю ночь. рН раствора, измеренный при помощи Mettler Toledo, рН электрод InLab®Expert Pro, при температуре 22°С, составил 4,7.

В РР стакане (50 мл) 10,410 г раствора силиката натрия (Riedel de Haen, чистый, упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 10% NaOH, упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 27% SiO2) смешивали с 30,040 г воды. Эту смесь перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) при комнатной температуре 5 минут. Этот второй раствор добавляли в РР-сосуд со смесью, содержащей ПАВ, при механическом перемешивании (200 об/мин). Образовавшийся раствор перемешивали (200 об/мин) 5 минут при комнатной температуре. Через 3 мин рН стабилизировался на значении 5,6. Сосуд выдерживали при комнатной температуре 24 ч. Образовавшуюся реакционную смесь подвергали вакуумной фильтрации (задерживающая способность фильтра 20-25 мкм). Порошок на фильтре промывали, используя 300 мл воды. Полученный порошок высушивали в стеклянном резервуаре в течение 24 ч при 60°С. Порошок в состоянии после синтеза переносили в фарфоровые чашки и подвергали кальцинированию в печи в воздушной атмосфере при 550°С в течение 8 ч со скоростью нагрева 1°С/мин.

Диаграмма рассеяния рентгеновского излучения материалом в состоянии после синтеза и кальцинированным материалом показана на Фиг.37. Данный материал является упорядоченным на мезо-уровне и имеет двумерную гексагональную структуру (пространственная группа p6m). Параметр элементарной ячейки а равен 9,980 нм.

Изотерма адсорбции азота кальцинированным материалом СОК-12 представлена на Фиг.38 (вверху). Изотерма IV типа характерна для мезопористого материала. Сильно наклоненные параллельные ветви петли гистерезиса указывают на то, что размер пор совершенно однородный. Распределение мезопор по размерам определяли на основании изотермы адсорбции азота при помощи метода BJH (Фиг.38, внизу). Размер пор составил около 5 нм. Результаты в отношении адсорбции азота (Фиг.38) в сочетании с диаграммой рассеяния рентгеновского излучения (Фиг.37) показывают, что данный образец представляет собой упорядоченный мезопористый материал.

Пример 20

Синтез СОК-12 с использованием буфера при комнатной температуре при рН реакционной смеси, равном 5,3

ПАВ Pluronic P123 в количестве 4,142 г смешивали с 107,817 г воды, 6,542 г цитрата натрия и 3,674 г лимонной кислоты в РР-сосуде (500 мл). Этот раствор перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) всю ночь. рН раствора, измеренный при помощи Mettler Toledo, рН электрод InLab®Expert Pro, при температуре 22°С, составил 4,4.

В РР стакане (50 мл) 10,400 г раствора силиката натрия (Riedel de Haen, чистый, упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 10% NaOH, упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 27% SiO2) смешивали с 30,10 г воды. Эту смесь перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) при комнатной температуре 5 минут. Этот второй раствор добавляли в РР-сосуд со смесью, содержащей ПАВ, при механическом перемешивании (200 об/мин). Образовавшийся раствор перемешивали (200 об/мин) 5 минут при комнатной температуре. Через 3 мин рН стабилизировался на значении 5,3. Сосуд выдерживали при комнатной температуре 24 ч. Образовавшуюся реакционную смесь подвергали вакуумной фильтрации (задерживающая способность фильтра 20-25 мкм). Порошок на фильтре промывали, используя 300 мл воды. Полученный порошок высушивали в стеклянном резервуаре в течение 24 ч при 60°С. Порошок в состоянии после синтеза переносили в фарфоровые чашки и подвергали кальцинированию в печи в воздушной атмосфере при 550°С в течение 8 ч со скоростью нагрева 1°С/мин.

Диаграмма рассеяния рентгеновского излучения материалом в состоянии после синтеза и кальцинированным материалом показана на Фиг.39. Данный материал является упорядоченным на мезо-уровне и имеет двумерную гексагональную структуру (пространственная группа p6m). Параметр элементарной ячейки а равен 9,871 нм.

Изотерма адсорбции азота кальцинированным материалом СОК-12 представлена на Фиг.40 (вверху). Изотерма IV типа характерна для мезопористого материала. Сильно наклоненные параллельные ветви петли гистерезиса указывают на то, что размер пор совершенно однородный. Распределение мезопор по размерам определяли на основании изотермы адсорбции азота при помощи метода BJH (Фиг.40, внизу). Размер пор составил около 5 нм. Результаты в отношении адсорбции азота (Фиг.40) в сочетании с диаграммой рассеяния рентгеновского излучения (Фиг.39) показывают, что данный образец представляет собой упорядоченный мезопористый материал.

Пример 21

Синтез СОК-12 с использованием буфера при комнатной температуре при рН реакционной смеси, равном 5,1

ПАВ Pluronic P123 в количестве 4,149 г смешивали с 107,523 г воды, 5,771 г цитрата натрия и 4,086 г лимонной кислоты в РР-сосуде (500 мл). Этот раствор перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) всю ночь. рН раствора, измеренный при помощи Mettler Toledo, рН электрод InLab®Expert Pro, при температуре 22°С, составил 4,2.

В РР стакане (50 мл) 10,409 г раствора силиката натрия (Riedel de Haen, чистый, упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 10% NaOH, упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 27% SiO2) смешивали с 30,032 г воды. Эту смесь перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) при комнатной температуре 5 минут. Этот второй раствор добавляли в РР-сосуд со смесью, содержащей ПАВ, при механическом перемешивании (200 об/мин). Образовавшийся раствор перемешивали (200 об/мин) 5 минут при комнатной температуре. Через 3 мин рН стабилизировался на значении 5,1. Сосуд выдерживали при комнатной температуре 24 ч. Образовавшуюся реакционную смесь подвергали вакуумной фильтрации (задерживающая способность фильтра 20-25 мкм). Порошок на фильтре промывали, используя 300 мл воды. Полученный порошок высушивали в стеклянном резервуаре в течение 24 ч при 60°С. Порошок в состоянии после синтеза переносили в фарфоровые чашки и подвергали кальцинированию в печи в воздушной атмосфере при 550°С в течение 8 ч со скоростью нагрева 1°С/мин.

Диаграмма рассеяния рентгеновского излучения материалом в состоянии после синтеза и кальцинированным материалом показана на Фиг.41. Данный материал является упорядоченным на мезо-уровне и имеет двумерную гексагональную структуру (пространственная группа p6m). Параметр элементарной ячейки а равен 9,980 нм.

Изотерма адсорбции азота кальцинированным материалом СОК-12 представлена на Фиг.42 (вверху). Изотерма IV типа характерна для мезопористого материала. Сильно наклоненные параллельные ветви петли гистерезиса указывают на то, что размер пор совершенно однородный. Распределение мезопор по размерам определяли на основании изотермы адсорбции азота при помощи метода BJH (Фиг.42, внизу). Размер пор составил около 5 нм. Результаты в отношении адсорбции азота (Фиг.42) в сочетании с диаграммой рассеяния рентгеновского излучения (Фиг.43) показывают, что данный образец представляет собой упорядоченный мезопористый материал. Морфологию данного образца исследовали при помощи SEM (Фиг.43). Данный материал образован переплетением сросшихся частиц.

Пример 22

Синтез СОК-12 с использованием буфера при комнатной температуре при рН реакционной смеси, равном 4,6

ПАВ Pluronic P123 в количестве 4,129 г смешивали с 107,520 г воды, 5,771 г цитрата натрия и 4,086 г лимонной кислоты в РР-сосуде (500 мл). Этот раствор перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) всю ночь. рН раствора, измеренный при помощи Mettler Toledo, рН электрод InLab®Expert Pro, при температуре 22°С, составил 3,8.

В РР стакане (50 мл) 10,409 г раствора силиката натрия (Riedel de Haen, чистый, упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 10% NaOH, упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 27% SiO2) смешивали с 30,032 г воды. Эту смесь перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) при комнатной температуре 5 минут. Этот второй раствор добавляли в РР-сосуд со смесью, содержащей ПАВ, при механическом перемешивании (200 об/мин). Образовавшийся раствор перемешивали (200 об/мин) 5 минут при комнатной температуре. Через 3 мин рН стабилизировался на значении 4,6. Сосуд выдерживали при комнатной температуре 24 ч. Образовавшуюся реакционную смесь подвергали вакуумной фильтрации (задерживающая способность фильтра 20-25 мкм). Порошок на фильтре промывали, используя 300 мл воды. Полученный порошок высушивали в стеклянном резервуаре в течение 24 ч при 60°С. Порошок в состоянии после синтеза переносили в фарфоровые чашки и подвергали кальцинированию в печи в воздушной атмосфере при 550°С в течение 8 ч со скоростью нагрева 1°С/мин.

Диаграмма рассеяния рентгеновского излучения материалом в состоянии после синтеза и кальцинированным материалом показана на Фиг.44. Данный материал является упорядоченным на мезо-уровне и имеет двумерную гексагональную структуру (пространственная группа p6m). Параметр элементарной ячейки а равен 9,765 нм.

Изотерма адсорбции азота кальцинированным материалом СОК-12 представлена на Фиг.45 (вверху). Изотерма IV типа характерна для мезопористого материала. Сильно наклоненные параллельные ветви петли гистерезиса указывают на то, что размер пор совершенно однородный. Распределение мезопор по размерам определили на основании изотермы адсорбции азота при помощи метода BJH (Фиг.45, внизу). Размер пор составил около 5 нм. Результаты в отношении адсорбции азота (Фиг.45) в сочетании с диаграммой рассеяния рентгеновского излучения (Фиг.44) показывают, что данный образец представляет собой упорядоченный мезопористый материал. Морфологию данного образца исследовали при помощи SEM (Фиг.46). Данный материал образован переплетением сросшихся частиц.

Пример 23

Синтез СОК-12 с использованием буфера при комнатной температуре при рН реакционной смеси, равном 3,5

ПАВ Pluronic P123 в количестве 4,074 г смешивали с 108,436 г воды, 0,751 г цитрата натрия и 7,695 г лимонной кислоты в РР-сосуде (500 мл). Этот раствор перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) всю ночь. рН раствора, измеренный при помощи Mettler Toledo, рН электрод InLab®Expert Pro, при температуре 22°С, составил 3,5.

В РР стакане (50 мл) 10,414 г раствора силиката натрия (Riedel de Haen, чистый, упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 10% NaOH, упорядоченный мезопористый кремнийоксидный материал, патент № 2476377 27% SiO2) смешивали с 30,059 г воды. Эту смесь перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) при комнатной температуре 5 минут. Этот второй раствор добавляли в РР-сосуд со смесью, содержащей ПАВ, при механическом перемешивании (200 об/мин). Образовавшийся раствор перемешивали (200 об/мин) 5 минут при комнатной температуре. Через 3 мин рН стабилизировался на значении 3,5. Сосуд выдержали при комнатной температуре 24 ч. Образовавшуюся реакционную смесь подвергали вакуумной фильтрации (задерживающая способность фильтра 20-25 мкм). Порошок на фильтре промывали, используя 300 мл воды. Полученный порошок высушивали в стеклянном резервуаре в течение 24 ч при 60°С. Порошок в состоянии после синтеза переносили в фарфоровые чашки и подвергали кальцинированию в печи в воздушной атмосфере при 550°С в течение 8 ч со скоростью нагрева 1°С/мин.

Изотерма адсорбции азота кальцинированным материалом СОК-12 представлена на Фиг.47 (вверху). Изотерма IV типа характерна для мезопористого материала. Сильно наклоненные параллельные ветви петли гистерезиса указывают на то, что размер пор совершенно однородный. Распределение мезопор по размерам определяли на основании изотермы адсорбции азота при помощи метода BJH (Фиг.47, внизу). Размер пор составил около 4,5 нм.

Пример 24

Синтез СОК-12 с образованием буфера в ходе синтеза при комнатной температуре при рН реакционной смеси, равном 5,20 (без добавления цитрата натрия)

ПАВ Pluronic P123 в количестве 4,0 г смешивали с 107,50 г воды и 2,79 г лимонной кислоты в РР-сосуде (500 мл). Этот раствор перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) всю ночь. рН раствора, измеренный при помощи Mettler Toledo, рН электрод InLab®Expert Pro, при температуре 22°С, составил 1,90.

В РР стакане (50 мл) 10,42 г раствора силиката натрия (Merck, 8% Na2O, 27% SiO2 ) смешивали с 30,01 г воды. Эту смесь перемешивали при помощи магнитной мешалки (400 об/мин) при комнатной температуре 5 минут. Этот второй раствор добавляли в РР-сосуд со смесью, содержащей ПАВ, при механическом перемешивании (200 об/мин). Образовавшийся раствор перемешивали (200 об/мин) 5 минут при комнатной температуре. Через 0,5 мин рН стабилизировался на значении 5,20. Сосуд выдерживали при комнатной температуре 24 ч. Образовавшуюся реакционную смесь подвергали вакуумной фильтрации (задерживающая способность фильтра 20-25 мкм). Порошок на фильтре промывали, используя 300 мл воды. Полученный порошок высушивали в стеклянном резервуаре в течение 24 ч при 60°С. Порошок в состоянии после синтеза переносили в фарфоровые чашки и подвергали кальцинированию в печи в воздушной атмосфере при 550°С в течение 8 ч со скоростью нагрева 1°С/мин.

Изотерма адсорбции азота кальцинированным материалом СОК-12 представлена на Фиг.48 (вверху). Изотерма IV типа характерна для мезопористого материала. Распределение мезопор по размерам узкое, со средним диаметром 4,3 нм (см. Фиг.48, внизу).

Другие варианты осуществления настоящего изобретения станут очевидны специалистам в данной области после прочтения настоящего описания или осуществления на практике раскрываемого в данном документе изобретения. Подразумевается, что описания и примеры носят только пояснительный характер, а объем и сущность изобретения указываются в прилагаемой формуле изобретения.

Класс C01B37/02 кристаллические силикаты-полиморфы, например силикалиты

содержащий благородный металл титаносиликатный материал и способ его получения -  патент 2459661 (27.08.2012)
способ стабилизации мезоструктуры силикатных материалов типа мсм-41 -  патент 2447022 (10.04.2012)
нанокомпозитный материал и способ его получения -  патент 2413573 (10.03.2011)
синтетический пористый кристаллический материал itq-13, его синтез и применение -  патент 2293058 (10.02.2007)
способ получения материала с микромезопористой структурой -  патент 2282587 (27.08.2006)
молекулярные сита и способ их получения -  патент 2185228 (20.07.2002)
молекулярные сита, способ их получения, способ разделения текучей смеси, способ катализа химической реакции (варианты) с их использованием -  патент 2169039 (20.06.2001)
способы получения кристаллического цеолита -  патент 2137713 (20.09.1999)

Класс A61K9/16 агломераты; грануляты; микрошарики

способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
содежащий октреотид состав с замедленным высвобождением со стабильно высоким уровнем воздействия -  патент 2526822 (27.08.2014)
способ получения микросфер для приготовления инъецируемой лекарственной формы диклофенака, композиция и лекарственная форма -  патент 2524649 (27.07.2014)
фармацевтические лекарственные формы, содержащие поли-(эпсилон-капролактон) -  патент 2523896 (27.07.2014)
способ формирования микрочастиц -  патент 2521388 (27.06.2014)
поддающаяся прямому прессованию и быстро распадающаяся матрица таблетки -  патент 2519768 (20.06.2014)
фармацевтические гранулы, содержащие модифицированный крахмал, и их терапевтические применения -  патент 2519715 (20.06.2014)
гранулы оксида магния -  патент 2519222 (10.06.2014)
смешанные соединения металлов для применения в качестве антацидов -  патент 2510265 (27.03.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая микрочастицы с поверхностным покрытием -  патент 2508093 (27.02.2014)
Наверх