средство, обладающее гемореологической активностью

Формула изобретения

Применение гибридного макромолекулярного соединения O-(4-(2-(3,4-дигидроксифенил)-3,5-дигидроксихроман-4-он-7-илокси)-4-оксобутаноил)-(1 6)- -D-глюкан в качестве средства, обладающего гемореологической активностью.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средств, обладающих гемореологическими свойствами.

Известны средства, влияющие на реологические свойства крови - пентоксифиллин, диквертин, танакан, гибридные макромолекулярные антиоксиданты [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7].

Основным компонентом диквертина является дигидрокверцетин (ДГКВ) - 2-(3,4-дигидроксифенил)-3,5,7-тригидроксихроман-4-он, его содержание в субстанции составляет не менее 90% [8].

ДГКВ обладает антиоксидантным, противовоспалительным, радиозащитным, ангиопротекторным, гастро- и гепатозащитным, гиполипидемическим и диуретическим действием [8].

Задачей изобретения является расширение арсенала средств, улучшающих реологические свойства крови.

Поставленная задача решается применением гибридного макромолекулярного соединения O-(4-(2-(3,4-дигидроксифенил)-3,5-дигидроксихроман-4-он-7-илокси)-4-оксобутаноил)-(1 6)- -D-глюкан (Д-ДГКВ) в качестве гемореологического средства.

Д-ДГКВ представляет собой продукт химической модификации декстрана (Д) ((1 6)- -D-глюкан) с молекулярной массой 40 кДа дигидрокверцетином. Содержание ДГКВ в продукте составляет 7 мас.%.

В отличие от ДГКВ вещества очень малорастворимого в воде [8] Д-ДГКВ обладает хорошей растворимостью.

Фармакологическая активность Д-ДГКВ ранее не изучалась.

Использование Д-ДГКВ в качестве средства, влияющего на реологические свойства крови, в литературе не описано.

Принципиально новым в предлагаемом изобретении является то, что в качестве гемореологического средства используют гибридное макромолекулярное соединение Д-ДГКВ с массовым содержанием ДГКВ 7%.

Данный вид активности соединения явным образом не вытекает для специалиста из уровня техники. Гибридное макромолекулярное соединение Д-ДГКВ можно использовать в комплексной терапии патологий, сопровождающихся гипервязкостью крови.

Таким образом, данное техническое решение соответствует критериям изобретения: "новизна", "изобретательский уровень", "промышленная применимость".

Новые свойства гибридного макромолекулярного соединения были найдены экспериментальным путем.

Эксперименты по изучению гемореологических свойств Д-ДГКВ на модели гипервязкости крови in vitro [9] проведены на 9 крысах-самцах Вистар массой 320-380 г. Забор крови проводили под эфирным наркозом из общей сонной артерии через катетер. Кровь стабилизировали 3,8% цитратом натрия в соотношении 9:1. Активность Д-ДГКВ исследовали в конечных концентрациях 10^-5, 10^-6 и 10^-7 г/мл крови. В контрольные пробы добавляли эквиобъемное количество 0,9% раствора NaCl (контроль 1) или декстран (40 кДа) в конечной концентрации 10^-6 (контроль 2). Д-ДГКВ, 0,9% раствор NaCl, декстран вводили в объеме 0,02 мл на 1 мл крови. Исследуемый показатель (вязкость крови) регистрировали на ротационном вискозиметре АКР-2 в диапазоне скоростей сдвига от 3 с^-1 до 300 с^-1 [10] до и после инкубации проб крови при температуре 43,0±0,4°C в течение 60 мин.

Статистическую обработку проводили с помощью пакета программ "Statistica for Windows 6.0". Рассчитывали среднее значение, стандартную ошибку среднего значения, для выявления межгрупповых различий использовали непараметрический критерий Mann-Whitney U test.

Результаты исследований представлены в примерах.

Пример 1. Инкубирование проб крови с добавлением 0,9% раствора NaCl (контроль 1) в течение 60 мин при температуре 43,0±0,4°C приводило к повышению вязкости крови при скоростях сдвига 3 с^-1, 10 с^-1, 100 с ^-1, 300 с^-1 на 62%, 21%, 16% и 14% соответственно (табл.).

Пример 2. Инкубирование проб крови с добавлением декстрана (40 кДа) в конечной концентрации 10 ^-6 (контроль 2) в течение 60 мин при температуре 43,0±0,4°C приводило к повышению вязкости крови при скоростях сдвига 3 с ^-1, 10 с^-1, 100 с^-1, 300 с^-1 на 59%, 18%, 13% и 14% соответственно (см. таблицу). Достоверных различий при добавлении в пробы крови 0,9% раствора NaCl и декстрана (40 кДа) в конечной концентрации 10^-6 не выявлено.

Таким образом, на модели гипервязкости крови in vitro декстран в конечной концентрации 10^-6 г/мл не ограничивает возрастание вязкости крови.

Пример 3. Инкубирование проб крови в течение 60 мин при температуре 43,0±0,4°C с Д-ДГКВ в конечной концентрации 10^-5 г/мл крови приводило к повышению вязкости крови при скоростях сдвига 3 с^-1 , 10 с^-1, 100 с^-1, 300 с^-1 на 25%, 7%, 11% и 5% соответственно (см. таблицу) по сравнению с исходными значениями. Однако по сравнению с контролем 2 (Д) значения вязкости крови при скоростях сдвига 3 с^-1, 10 с ^-1 и 300 с^-1 были меньше на 22%, 10% и 7% соответственно.

Таким образом, на модели гипервязкости крови in vitro Д-ДГКВ в конечной концентрации 10^-5 г/мл ограничивает возрастание вязкости крови при низких и высоких скоростях сдвига.

Пример 4. Инкубирование проб крови в течение 60 мин при температуре 43,0±0,4°C с Д-ДГКВ в конечной концентрации 10^-6 г/мл крови приводило к повышению вязкости крови при скоростях сдвига 3 с^-1, 10 с^-1, 100 с^-1, 300 с^-1 на 36%, 10%, 8% и 5% соответственно (см.таблицу) по сравнению с исходными значениями. Однако по сравнению с контролем 2 (Д) значения вязкости крови при скоростях сдвига 3 с^-1, 10 с^-1, 100 с^-1 и 300 с^-1 были меньше на 14%, 7%, 5% и 7% соответственно.

Таким образом, на модели гипервязкости крови in vitro Д-ДГКВ в конечной концентрации 10^-6 г/мл ограничивает возрастание вязкости крови в широком диапазоне скоростей сдвига.

Пример 5. Инкубирование проб крови в течение 60 мин при температуре 43,0±0,4°C с Д-ДГКВ в конечной концентрации 10^-7 г/мл крови приводило к повышению вязкости крови при скоростях сдвига 3 с^-1, 10 с^-1, 100 с^-1, 300 с^-1 на 28%, 7%, 8% и 5% соответственно (см. таблицу) по сравнению с исходными значениями. Однако по сравнению с контролем 2 (Д) значения вязкости крови при скоростях сдвига 3 с^-1, 10 с^-1, 100 с^-1 , 300 с^-1 были меньше на 19%, 10%, 5% и 7% соответственно.

Таким образом, на модели гипервязкости крови in vitro Д-ДГКВ в конечной концентрации 10^-7 г/мл ограничивает возрастание вязкости крови в широком диапазоне скоростей сдвига.

Исходя из приведенных выше фактов следует, что Д-ДГКВ ограничивает возрастание вязкости крови.

Таблица
Влияние Д-ДГКВ на вязкость крови (мПа·с) через 60 минут после инкубации проб при 43,0±0,4°C (т=6)
Препарат	Концентрация, г/мл крови	Вязкость крови
3 с-1	10 с-1	100 с-1	300 с-1
Исходная	-	10,2±0,01	6,1±0,1	3,8±0,1	3,7±0,1
Контроль (0,9% NaCl)	-	16,5±0,1 *	7,4±0,1 *	4,4±0,1 *	4,2±0,1 *
Контроль (Д)	10-6	16,2±0,1 *	7,2±0,1 *	4,3±0,1 *	4,2±0,1 *
Д-ДГКВ	10-5	12,7±0,2*@#	6,5±0,2 *@#	4,3±0,1 *@	3,9±0,1 *@#
Д-ДГКВ	10-6	13,9±0,3 *@#	6,7±0,2 *@#	4,1±0,1 *@#	3,9±0,1 *@#
Д-ДГКВ	10-7	13,1±0,1 *@#	6,5±0,1 *®#	4,1±0,1 *@#	3,9±0,1 *@#
Примечание: * - различия достоверны в сравнении с исходными значениями; @ - с контролем (0,9% NaCl); # - с контролем (Д) (Р<0,05).

Источники литературы

1. Дроздов С.А. Пентоксифиллин в лечении нарушений мозгового кровообращения // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 1997. - № 9. - С.62-67.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей. - М.: Новая волна, 2000. - T.1 и 2.

3. Плотников М.Б., Алиев О.И., Маслов М.Ю. и др. Коррекция синдрома повышенной вязкости крови в условиях ишемии мозга у крыс комплексом диквертина и аскорбиновой кислоты // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1999. - № 6. - С.45-47.

4. Koltringer P., Eber O., Lind P. et al. Microzirkulationund Viscoelastizitat des Vullblutes unter Gingko biloba extrakt. Eine placebocontrollierte randomisierte Doppelblind-Studie // Perfusion. - 1989. - Bd.1. - S.28-30.

5. Плотников М.Б., Колтунов А.А., Алиев О.И. Метод отбора лекарственных веществ, влияющих на реологические свойства крови in vitro // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1996. - № 6. - С.57-58.

6. Патент РФ № 2425683. Средства, обладающие гемореологической активностью. Плотников М.Б., Алиев О.И., Попова Е.В., Домнина Н.С. - Бюлл. № 22, 10.08.2011.

7. Патент РФ № 2141320. Гемореологическое средство. Плотников М.Б., Алиев О.И., Васильев А.С., Тюкавкина Н.А.- Бюлл. № 32, 20.11.1999.

8. Плотников М.Б., Тюкавкина Н.А., Плотникова Т.М. Лекарственные препараты на основе диквертина. - Томск: Изд-во Томского ун-та, 2005. - С.20.

9. Плотников М.Б., Колтунов А.А., Алиев О.И. Метод отбора лекарственных веществ, влияющих на реологические свойства крови in vitro // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1996. - № 6. - С.57-58.

10. Парфенов А.С., Пешков А.В., Добровольский Н.А. Определение реологических свойств крови: Методические рекомендации. - М., 1994. - 15 с.