способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия

Классы МПК:A61K31/545  соединения, содержащие 5-тиа-1-азабицикло[420] октановые циклические системы, те соединения, содержащие циклическую систему формулы , например цефалоспорины, цефаклор, цефалексин
A61K31/546  содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например цефалотин
A61K31/431  содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы, например тикарциллин, азлоциллин, оксациллин
A61K47/04 неметаллы; их соединения
A61K47/10 спирты; фенолы; их соли
A61K47/14 сложные эфиры карбоновых кислот
A61K9/08 растворы
A61K9/19 лиофилизированные
A61P31/04 антибактериальные средства
A61P31/00 Противоинфекционные средства, те антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):ХАЙКОУ ЦИЛИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (CN)
Приоритеты:
подача заявки:
2010-04-26
публикация патента:

Способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия, включает следующие стадии: (а) взвешивание исходных материалов, т.е. цевтриаксона натрия, тазобактама натрия, стерилизованной воды для инъекций, смешанного раствора этилацетата и изопропилового спирта и безводного этанола, в массовом соотношении, составляющем 3-5:1:2:5:9, и при этом объемное соотношение этилацетата к изопропиловому спирту составляет 1:2-4; (b) растворение цевтриаксона натрия и тазобактама натрия в стерилизованной воде для инъекций, последующее добавление активированного угля и выполнение фильтрования; (с) добавление смешанного раствора этилацетата и изопропилового спирта к фильтрату и тщательное перемешивание смеси; последующее добавление к раствору затравочного кристалла цевтриаксона натрия для инициирования кристаллизации; и, наконец, промывку кристаллов безводным этанолом и сушку кристаллов; и (d) лиофилизацию с образованием композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия. Композиция характеризуется высокой однородностью, высокой степенью чистоты и безопасностью ее использования. 5 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.

Настоящая заявка претендует на приоритет заявки на патент КНР № 200910138402.7, под названием "Способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия", поданной 30 апреля 2009 г. в Патентное ведомство КНР, содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к способу получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Цевтриаксон натрия, представляющий собой цефалоспорин третьего поколения, имеет широкий спектр антибактериального действия. Широкое клиническое применение цефалоспориновых антибиотиков привело к тому, что под воздействием антибиотика бактерии подвергаются генетическим изменениям. На протяжении последних двух десятилетий постоянно выявляются все новые штаммы микроорганизмов, резистентные к лекарственным средствам, и, кроме того, были выявлены случаи возникновения тяжелых инфекционных поражений и инфекций, устойчивых к действию лекарственных средств, в особенности, инфекций дыхательных путей, и, таким образом, устойчивость бактерий к лекарственным средствам становится серьезной проблемой в лечебной практике. Для клинического применения была разработана сложная (включающая более одного активного компонента) композиция. Из-за разности в удельном объеме двух стерильных порошков смесь не обладает достаточной гомогенностью, которая является важным показателем качества продукта. Для получения гомогенной смеси наилучшим способом считают приготовление смеси в жидком виде. В нормативном документе Pharmacopoeia of the People's Republic of China, Part II (Фармакопея Китайской Народной Республики, часть II) (2005) отмечена необходимость определения "прозрачности и цвета раствора" цевтриаксона натрия; то есть контроль прозрачности и цвета стерильных цефалоспориновых продуктов представляет собой важный аспект их получения. В традиционной сложной композиции, получаемой смешиванием и распределением по отдельным упаковкам стерильного порошка цевтриаксона натрия и тазобактама натрия, прозрачность и цвет стерильного продукта влияет не только на прозрачность раствора стерильного продукта, но и на концентрацию стерильного продукта и степень окрашивания раствора.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задача настоящего изобретения состоит в предложении способа получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия, включающего смешивание цевтриаксона натрия и тазобактама натрия в жидком виде с образованием гомогенной смеси.

Для решения указанной задачи настоящим изобретением предложено следующее техническое решение, т.е. способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия, который включает следующие стадии:

(1) установление соотношения исходных материалов: взвешивание исходных материалов, т.е. цевтриаксона натрия, тазобактама натрия, стерилизованной воды для инъекций, смешанного раствора этилацетата и изопропилового спирта и безводного этанола, в массовом соотношении, составляющем 3~5:1:2:5:9;

и при этом смешанный раствор этилацетата и изопропилового спирта получают смешиванием до гомогенного состояния этилацетата и изопропилового спирта в объемном соотношении, составляющем 1:2~4;

(2) растворение и фильтрование: добавление стерилизованной воды для инъекций в резервуар для растворения при температуре, составляющей 8°C~12°C, с последующим добавлением цевтриаксона натрия и тазобактама натрия и перемешиванием до полного их растворения; добавление активированного угля в количестве, составляющем 0,2% от общей массы жидкости, находящейся в резервуаре; перемешивание в течение 30 минут и последующее фильтрование, в результате чего получают фильтрат;

(3) кристаллизация и промывка: добавление фильтрата в резервуар для кристаллизации; добавление смешанного раствора этилацетата и изопропилового спирта и тщательное перемешивание смеси; последующее добавление 1~5 г затравочных кристаллов цевтриаксона натрия к смешанному раствору для инициирования кристаллизации, роста и трансформации кристаллов, которые выдерживают в течение по меньшей мере 5 часов; последующая троекратная промывка кристаллов каждый раз трехкратным количеством безводного этанола; и сушка;

(4) лиофилизация:

(4.1) предварительное замораживание: понижение температуры продукта в термостате до -28°C и выдерживание при этой температуре в течение 2,5 часов;

(4.2) сублимация и сушка: включение системы нагрева после достижения степени разрежения в термостате, составляющей менее 30 Па, и поддержание температуры в диапазоне от -15°C до -20°C для выполнения сублимации и сушки продукта;

(4.3) повторная сушка: повышение температуры до 20°C~30°C и выдерживание при этой температуре в течение 3 часов;

(4.4) продувка высокочистым азотом, стерилизованным фильтрованием через фильтровальный картридж с размерами отверстий, составляющими 0,22 мкм;

приведение давления к нормальному значению; и получение сложной композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия.

Фильтрование на стадии (2) выполняют следующим образом:

последовательно проводят ультрафильтрацию смешанного раствора через фильтр из титановой проволоки с размерами отверстий 0,45 мкм, затем через фильтровальный картридж с размерами отверстий 0,22 мкм и фильтровальный картридж с размерами отверстий 0,01 мкм.

Резервуар для кристаллизации на стадии (3) расположен в асептической (стерильной) зоне класса А.

Сушку на стадии (3) выполняют следующим образом: применяют чистый горячий сжатый воздух, стерилизованный пропусканием через фильтры; скорость потока составляет 2 м/с; температура составляет 45°C~50°C; и продолжительность сушки составляет 4~5 часов.

Объемное соотношение этилацетата к изопропиловому спирту при выполнении стадии (1) составляет 1:3.

Массовое соотношение [цевтриаксон натрия:тазобактам натрия:стерильная вода для инъекций:смешанный раствор этилацетата и изопропилового спирта:безводный этанол] составляет 3:1:2:5:9.

Настоящее изобретение имеет ряд преимуществ: настоящее изобретение может быть применено для получения сложной композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия в соотношении, составляющем 3:1~5:1 (цевтриаксон:тазобактам); смешивание в среде жидкость-жидкость может обеспечивать гомогенность смеси; настоящее изобретение всегда позволяет проводить кристаллизацию цевтриаксона натрия и тазобактама натрия в соотношении 3~5:1, то есть позволяет решить проблему, связанную со сложностью поддержания в готовом продукте соотношения кристаллизации цевтриаксона натрия к тазобактаму натрия, составляющего 3~5:1, которая обусловлена различными скоростями кристаллизации цевтриаксона натрия и тазобактама натрия из-за разности в их растворимостях; в то же время, применение настоящего изобретения может эффективно повысить чистоту композиции и, таким образом, обеспечить высокую безопасность ее клинического использования.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ниже настоящее изобретение описано более подробно с помощью графических материалов и примеров осуществления, но при этом объем настоящего изобретения не ограничен приведенными примерами.

Пример 1

Способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия, включающий следующие этапы:

А. Выбор рецептуры

Рецептура 1 и соотношение: спецификация 1,0 г

исходные материалы рецептурасоотношение
цевтриаксон натрия894,0 г (соответствует 750 г цевтриаксона) 3
тазобактам натрия294,0 г (соответствует 250 г тазобактама) 1
стерильная вода для инъекций 500 г2
смешанный раствор этилацетата и изопропилового спирта (1:2) 1250 г5
безводный этанол 2250 г 9
итого 1000 флаконов способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон   натрия и тазобактам натрия, патент № 2471484

Рецептура 2 и соотношение: спецификация 1,0 г

исходные материалы рецептурасоотношение
цевтриаксон натрия894,0 г (соответствует 750 г цевтриаксона) 3
тазобактам натрия294,0 г (соответствует 250 г тазобактама) 1
стерильная вода для инъекций 500 г2
смешанный раствор этилацетата и изопропилового спирта (1:3) 1250 г5
безводный этанол 2250 г 9
итого 1000 флаконов способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон   натрия и тазобактам натрия, патент № 2471484

Рецептура 3 и соотношение: спецификация 1,0 г

исходные материалы рецептурасоотношение
цевтриаксон натрия894,0 г (соответствует 750 г цевтриаксона) 3
тазобактам натрия294,0 г (соответствует 250 г тазобактама) 1
стерильная вода для инъекций 500 г2
смешанный раствор этилацетата и изопропилового спирта (1:4) 1250 г5
безводный этанол 2250 г 9
итого 1000 флаконов способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон   натрия и тазобактам натрия, патент № 2471484

Рецептура 4 и соотношение: спецификация 1,0 г

исходные материалы рецептурасоотношение
цевтриаксон натрия894,0 г (соответствует 750 г цевтриаксона) 3
тазобактам натрия294,0 г (соответствует 250 г тазобактама) 1
стерильная вода для инъекций 500 г2
смешанный раствор этилацетата и изопропилового спирта(1:3) 1250 г5
безводный этанол 2250 г 8
итого 1000 флаконов способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон   натрия и тазобактам натрия, патент № 2471484

Рецептура 5 и соотношение: спецификация 1,0 г

исходные материалы рецептурасоотношение
цевтриаксон натрия894,0 г (соответствует 750 г цевтриаксона) 3
тазобактам натрия294,0 г (соответствует 250 г тазобактама) 1
стерильная вода для инъекций 500 г2
смешанный раствор этилацетата и изопропилового спирта (1:3) 1250 г5
безводный этанол 2250 г 9
итого 1000 флаконов способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон   натрия и тазобактам натрия, патент № 2471484

Рецептура 6 и соотношение: спецификация 1,0 г

исходные материалы рецептурасоотношение
цевтриаксон натрия894,0 г (соответствует 750 г цевтриаксона) 3
тазобактам натрия294,0 г (соответствует 250 г тазобактама) 1
стерильная вода для инъекций 500 г2
смешанный раствор этилацетата и изопропилового спирта (1:3) 1250 г5
безводный этанол 2250 г 10
итого 1000 флаконов способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон   натрия и тазобактам натрия, патент № 2471484

Рецептура 7 и соотношение: спецификация 1,0 г

исходные материалы рецептурасоотношение
цевтриаксон натрия894,0 г (соответствует 750 г цевтриаксона) 3
тазобактам натрия294,0 г (соответствует 250 г тазобактама) 1
стерильная вода для инъекций 500 г2
смешанный раствор этилацетата и изопропилового спирта(1:3) 1250 г4
безводный этанол 2250 г 9
итого 1000 флаконов способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон   натрия и тазобактам натрия, патент № 2471484

Рецептура 8 и соотношение: спецификация 1,0 г

исходные материалы рецептурасоотношение
цевтриаксон натрия894,0 г (соответствует 750 г цевтриаксона) 3
тазобактам натрия294,0 г (соответствует 250 г тазобактама) 1

стерильная вода для инъекции 500 г2
смешанный раствор этилацетата и изопропилового спирта (1:3) 1250 г5
безводный этанол 2250 г 9
итого 1000 флаконов способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон   натрия и тазобактам натрия, патент № 2471484

Рецептура 9 и соотношение: спецификация 1,0 г

исходные материалы рецептурасоотношение
цевтриаксон натрия894,0 г (соответствует 750 г цевтриаксона) 3
тазобактам натрия294,0 г (соответствует 250 г тазобактама) 1
стерильная вода для инъекций 500 г2
смешанный раствор этилацетата и изопропилового спирта (1:3) 1250 г6
безводный этанол 2250 г 9
итого 1000 флаконов способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон   натрия и тазобактам натрия, патент № 2471484

В настоящем примере:

1. С помощью рецептур 1, 2 и 3 оценивают прозрачность и цвет смешанных растворов, содержащих различные соотношения этилацетата и изопропилового спирта, и влияние этих различных соотношений на выход кристаллизованных цевтриаксона натрия и тазобактама натрия.

2. С помощью рецептур 4, 5 и 6 оценивают прозрачность и цвет смешанных растворов, содержащих различные соотношения безводного этанола и цевтриаксона натрия и тазобактама натрия, и влияние этих различных соотношений на выход.

3. С помощью рецептур 7, 8 и 9 оценивают прозрачность и цвет смешанных растворов, содержащих различные соотношения смешанного раствора этилацетата и изопропилового спирта (1:3) и цевтриаксона натрия и тазобактама натрия, и влияние этих различных соотношений на выход.

4. Гомогенность и прозрачность приведенных выше рецептур сравнивали с гомогенностью и прозрачностью продукта предшествующего уровня техники (в котором цевтриаксон натрия и тазобактам натрия смешивают в соотношении 3:1, см. рецептуры 10-1,10-2,10-3,10-4, 10-5 и 10-6).

5. Результаты:

№ рецептвыход (%)Содержание цевт

риак

сона
Содержание тазо

бак

тама
Соот

ноше

ние
Результаты тех. условия Фармакопеи КНР и стандарты внутреннего контроля
способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон   натрия и тазобактам натрия, патент № 2471484 способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон   натрия и тазобактам натрия, патент № 2471484 способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон   натрия и тазобактам натрия, патент № 2471484 способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон   натрия и тазобактам натрия, патент № 2471484 способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон   натрия и тазобактам натрия, патент № 2471484 прозрачность цвет тех.усло

вия Фармако

пеи КНР (2005)
Стандар

ты внутрен

него контроля
1 86,5645 2023,2:1 прозрачный<6# (желтовато-зеленый) Цвет раствора не должен быть темнее цвета стандартного раствора степени прозрачности (мутности) № 1. Цвет раствора не должен быть темнее цвета № 8 желтого, желтовато-зеленого или оранжевого стандартного раствора Цвет раствора не должен быть темнее цвета стандартного раствора степени прозрачности (мутности) № 0.5. Цвет раствора не должен быть темнее цвета № 6 желтого, желтовато-зеленого или оранжевого стандартного раствора
285,3 643207 3,1:1прозрачный <6# (желтовато-зеленый)
3 85,2650 2103,1:1 прозрачный<6# (желтовато-зеленый)
492,1 660220 3:1прозрачный <5# (желтовато-зеленый)
5 93,2645 2153:1 прозрачный<5# (желтовато-зеленый)
694,2 657219 3:1прозрачный <5# (желтовато-зеленый)
7 83,2629 2172,9:1 прозрачный<7# (желтовато-зеленый)
882,3 670216 3,1:1прозрачный <7# (желтовато-зеленый)
9 83,9672 2103,2:1 прозрачный<7# (желтовато-зеленый)
10-1способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон   натрия и тазобактам натрия, патент № 2471484 672 210 3,2:1прозрачный <7# (желтовато-зеленый)
10-2 способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон   натрия и тазобактам натрия, патент № 2471484 629 217 2,9:1прозрачный <7# (желтовато-зеленый)
10-3 способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон   натрия и тазобактам натрия, патент № 2471484 672 210 3,2:1прозрачный <7# (желтовато-зеленый)
10-4 способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон   натрия и тазобактам натрия, патент № 2471484 643 207 3,1:1прозрачный <7# (желтовато-зеленый)
10-5 способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон   натрия и тазобактам натрия, патент № 2471484 683 210 3,3:1прозрачный <7# (желтовато-зеленый)
10-6 способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон   натрия и тазобактам натрия, патент № 2471484 672 210 3,2:1прозрачный <7# (желтовато-зеленый)

Эксперименты показали:

1. Если соотношение смешанного раствора этилацетата и изопропилового спирта (1:3), к тазобактаму натрия составляет 1:5, и соотношение безводного этанола к тазобактаму натрия составляет 1:9, то выход превышает 93%, и как прозрачность, так и цвет раствора (прозрачный, <6# (желтовато-зеленый)) превосходят параметры прозрачности и цвета, установленные стандартами Фармакопеи КНР (2005);

2. На основании результатов экспериментов была выбрана следующая рецептура для получения композиции:

исходные материалы рецептурасоотношение
цевтриаксон натрия894,0 г (соответствует 750 г цевтриаксона) 3
тазобактам натрия294,0 г (соответствует 250 г тазобактама) 1
стерильная вода для инъекций 500 г2
смешанный раствор этилацетата и изопропилового спирта(1:3) 1250 г5
безводный этанол 2250 г 9
итого 1000 флаконов способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон   натрия и тазобактам натрия, патент № 2471484

В. Растворение и фильтрование

1. Стерилизованную воду для инъекций добавляли в резервуар для растворения, который затем охлаждали до 10°C±2, при перемешивании растворяли цевтриаксон натрия и тазобактам натрия в количестве, указанном в рецептуре, добавляли при перемешивании 0,2% активированного угля, затем не позднее чем спустя 30 минут выполняли фильтрование.

2. Фильтрование выполняли следующим образом: смешанный раствор, полученный в резервуаре, в который был добавлен активированный уголь, пропускали через стерилизованный трубопровод с помощью перекачивающего насоса, последовательно пропуская через фильтр из титановой проволоки с размерами отверстий 0,45 мкм, фильтровальный картридж с размерами отверстий 0,22 мкм и фильтровальный картридж с размерами отверстий 0,01 мкм, выполняя ультрафильтрационную стерилизацию; затем раствор направляли в резервуар для кристаллизации, находящийся в сушильной камере, расположенной в стерильной чистой зоне класса А; от фильтрата отбирали образцы, которые направляли в отдел контроля качества для определения таких параметров, как содержание компонентов, содержание эндотоксина, pH и т.д.

С. Кристаллизация и промывка кристаллов

1. Смесь этилацетата и изопропилового спирта (1:3) в количестве, в пять раз превышающем количество смеси в резервуаре для кристаллизации, добавляли к смешанному раствору цевтриаксона натрия и тазобактама натрия в резервуаре для кристаллизации и тщательно перемешивали; затем к смешанному раствору добавляли 5 г затравочных кристаллов цевтриаксона натрия для инициирования кристаллизации и выдерживали в течение по меньшей мере 5 часов для осуществления роста кристаллов; затем продукт перекачивали перекачивающим насосом в стерильное устройство для сушки типа «три в одном», затем продукт три раза промывали трехкратным количеством безводного этанола и затем сушили.

2. Сушка. Для сушки применяли чистый сжатый горячий воздух, нагреваемый испарением и стерилизованный фильтрованием. Температуру на вводе горячего потока устанавливали приблизительно равной 45°C. Очищенную смесь порошков цевтриаксона натрия и тазобактама натрия сушили в течение приблизительно 4 часов для удаления этанола.

D. Лиофилизация

1. Предварительное замораживание: полку охлаждали до -45°C. Температуру продукта понижали до -28°C и выдерживали при этой температуре в течение 2,5 часов.

2. Сублимация и сушка: когда степень разрежения в термостате достигала значения, составляющего менее 30 Па, включали систему нагрева, и для проведения сублимации и сушки поддерживали температуру ниже -20°C.

3. Повторная сушка: на этом этапе температуру продукта поддерживали ниже значения 30°C, и продолжительность повторной сушки составляла 3 часа.

4. После проведения лиофилизации для достижения нормального давления систему вентилировали высокочистым азотом, стерилизованным фильтрованием через фильтр с отверстиями размером 0,22 мкм; продукт извлекали из термостата, получая, таким образом, композицию для инъекций, содержащую цевтриаксон натрия и тазобактам натрия.

Пример 2

Способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия, включающий следующие этапы:

(1) Исходные материалы: соответственно взвешивали исходные материалы, включающие цевтриаксон натрия, тазобактам натрия, стерилизованную воду для инъекций, смешанный раствор этилацетата и изопропилового спирта и безводный этанол в массовом соотношении 5:1:2:5:9.

При этом объемное соотношение этилацетата к изопропиловому спирту в смешанном растворе этилацетата и изопропилового спирта составляло 1:2;

(2) Растворение и фильтрование: стерилизованную воду для инъекций добавляли в резервуар для растворения при температуре 8°C~12°C; затем добавляли при перемешивании цевтриаксон натрия и тазобактам натрия и перемешивали до растворения; затем добавляли активированный уголь (0,2% масс. от массы жидкости, находящейся в резервуаре) и перемешивали в течение 30 минут; затем, для проведения ультрафильтрации, смешанный раствор пропускали через фильтр из титановой проволоки с размерами отверстий 0,45 мкм, фильтровальный картридж с размерами отверстий 0,22 мкм и фильтровальный картридж с размерами отверстий 0,01 мкм, получая фильтрат;

(3) Кристаллизация и промывка: фильтрат добавляли в резервуар для кристаллизации, туда же добавляли смешанный раствор этилацетата и изопропилового спирта и тщательно перемешивали; затем к смешанному раствору добавляли 1 г затравочных кристаллов цевтриаксона натрия для инициирования кристаллизации и выдерживали в течение по меньшей мере 5 часов для осуществления роста кристаллов; затем продукт трижды промывали каждый раз трехкратным количеством безводного этанола, и затем сушили следующим образом: для сушки применяли чистый сжатый горячий воздух, стерилизованный фильтрованием, при этом скорость потока составляла 2 м/с, температура составляла 45°С и продолжительность сушки составляла 5 часов;

(4) Лиофилизация:

(4.1) Предварительное замораживание: температуру продукта в термостате понижали до -28°C и выдерживали при этой температуре в течение 2,5 часов;

(4.2) Сублимация и сушка: когда степень разрежения в термостате достигала значения, составляющего менее 30 Па, включали систему нагрева, и, для проведения сублимации и сушки, поддерживали температуру ниже -15°C;

(4.3) Повторная сушка: температуру повышали до 20°С и выдерживали при этой температуре в течение 3 часов;

(4.4) Для достижения нормального давления систему вентилировали высокочистым азотом, стерилизованным фильтрованием через фильтр с отверстиями размером 0,22 мкм, получая, таким образом, композицию для инъекций, содержащую цевтриаксон натрия и тазобактам натрия.

Пример 3

Способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия, включающий следующие этапы:

(1) Исходные материалы: соответственно взвешивали исходные материалы, включающие цевтриаксон натрия, тазобактам натрия, стерилизованную воду для инъекций, смешанный раствор этилацетата и изопропилового спирта и безводный этанол в массовом соотношении 5:1:2:5:9.

При этом объемное соотношение этилацетата к изопропиловому спирту в смешанном растворе этилацетата и изопропилового спирта составляло 1:4;

(2) Растворение и фильтрование: стерилизованную воду для инъекций добавляли в резервуар для растворения при температуре 8°С~12°С; затем добавляли при перемешивании цевтриаксон натрия и тазобактам натрия и перемешивали до растворения; затем добавляли активированный уголь (0,2% масс. от массы жидкости, находящейся в резервуаре) и перемешивали в течение 30 минут; затем, для проведения ультрафильтрации, смешанный раствор пропускали через фильтр из титановой проволоки с размерами отверстий 0,45 мкм, фильтровальный картридж с размерами отверстий 0,22 мкм и фильтровальный картридж с размерами отверстий 0,01 мкм, получая фильтрат;

(3) Кристаллизация и промывка: фильтрат добавляли в резервуар для кристаллизации, туда же добавляли смешанный раствор этилацетата и изопропилового спирта и тщательно перемешивали; затем к смешанному раствору добавляли 3 г затравочных кристаллов цевтриаксона натрия для инициирования кристаллизации и выдерживали в течение по меньшей мере 5 часов для осуществления роста кристаллов; затем продукт трижды промывали каждый раз трехкратным количеством безводного этанола и затем сушили следующим образом: для сушки применяли чистый сжатый горячий воздух, стерилизованный фильтрованием, при этом скорость потока составляла 2 м/с, температура составляла 50°C и продолжительность сушки составляла 5 часов;

(4) Лиофилизация:

(4.1) Предварительное замораживание: температуру продукта в термостате понижали до -28°C и выдерживали при этой температуре в течение 2,5 часов;

(4.2) Сублимация и сушка: когда степень разрежения в термостате достигала значения, составляющего менее 30 Па, включали систему нагрева и, для проведения сублимации и сушки, поддерживали температуру ниже -15°C;

(4.3) Повторная сушка: температуру повышали до 20°C и выдерживали при этой температуре в течение 3 часов;

(4.4) Для достижения нормального давления систему вентилировали высокочистым азотом, стерилизованным фильтрованием через фильтр с отверстиями размером 0,22 мкм, получая, таким образом, композицию для инъекций, содержащую цевтриаксон натрия и тазобактам натрия.

Исследования стабильности

Выполняли исследования стабильности композиций, полученных способом, описанным выше.

1. Способ

Номера партий образцов: Пример 1 (080501), Пример 2 (080502) и Пример 3 (080503).

Исследуемые параметры: внешний вид, содержание, прозрачность, соответствующие материалы, содержание воды и т.д.

Способ исследования. Способ исследования содержания и соответствующих материалов в образцах в течение 0-18 месяцев был следующим.

Условия проведения хроматографии и испытания применимости системы.

Детектор: детектор SPD-10AVP.

Хроматографическая колонка: в качестве заполнителя применяли октадецилсилан, химически связанный с оксидом кремния.

Подвижная фаза: в качестве подвижной фазы применяли смесь реагент А:

вода (85:15), где реагент А содержал 0,015 моль/л фосфата тетрабутиламмония (добавляли 600 мл воды к 50 мл раствора фосфата тетрабутиламмония концентрацией 0,2 моль/л), метанол и ацетонитрил в соотношении 650:250:100, pH доводили до 7.3±0.1 добавлением 0,5%-ной фосфорной кислоты.

Длина волны для выполнения определений: 230 нм.

Число теоретических тарелок: исходя из расположения пика цевтриаксона, число теоретических тарелок не должно быть меньше 3000.

Определение, Приблизительно 100 мг полученной, как указано выше, композиции точно взвешивали и помещали в мерную колбу емкостью 50 мл, растворяли и разбавляли подвижной фазой, получая нужную степень разведения. Раствор встряхивали до гомогенного состояния и отбирали 10 мкл, которые вводили в жидкостной хроматограф; записывали хроматограмму; отбирали подходящие количества эталонов цевтриаксона и тазобактама, используемых в качестве контроля, точно взвешивали и растворяли в подвижной фазе, получая раствор, содержащий, соответственно, 1,5 мг цевтриаксона и 0,5 мг тазобактама (3:1) в миллилитре; тот же способ применяли для определения содержания C18 H18N8O7S3 и C 10H12N4O5S в испытуемых образцах, используя для этого величины площадей под пиками и внешний эталон.

Процедура. Отбирали подходящее количество образца и растворяли его в подвижной фазе, получая раствор образца для испытаний, содержащий приблизительно 2 мг образца в миллилитре раствора; из этого раствора отбирали точно отмеренный 1 мл, который помещали в мерную колбу емкостью 100 мл. Раствор, который затем использовали в качестве контрольного раствора, разбавляли подвижной фазой, получая нужную степень разведения, и встряхивали до гомогенного состояния. В соответствии с условиями исследования параметров, для уточнения диапазона измерений таким образом, что высота пика цевтриаксона составляла приблизительно 20% от всего диапазона записывающего устройства, отбирали 10 мкл контрольного раствора и впрыскивали в жидкостной хроматограф; затем точно отбирали по 10 мкл каждого из приготовленных, как указано выше, растворов и, соответственно, впрыскивали в жидкостной хроматограф; хроматограмму записывали в течение времени, в 3,5 превышающего продолжительность удержания цевтриаксона. Если в хроматограмме раствора образца имелись пики примесей, то площадь пика одной примеси не должна была превышать сумму площадей под пиками цевтриаксона и тазобактама в контрольном растворе (1,0%), и сумма площадей под пиками индивидуальных примесей не должна была более чем в 4 раза превышать сумму площадей под двумя основными пиками контрольного раствора (4,0%).

2. Результаты

2.1 Ускоренные испытания

Отбирали три партии образцов (300 в каждой партии), которые хранили при 40±2°C и относительной влажности 75±5% в течение 6 месяцев. По истечении 1, 2, 3, 6 месяцев отбирали образцы для определения указанных выше параметров с помощью описанных выше способов; результаты представлены в Таблице 1.

Таблица 1
Результаты ускоренных испытаний образцов трех партий 080501, 080502 и 080503
Вре

мя
№ партии Результаты
Внешний видЩелочность Прозрач

ность
Содерж. воды Соответств. материалы (%) Указанное содержание (%)
способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон   натрия и тазобактам натрия, патент № 2471484 способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон   натрия и тазобактам натрия, патент № 2471484 способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон   натрия и тазобактам натрия, патент № 2471484 способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон   натрия и тазобактам натрия, патент № 2471484 способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон   натрия и тазобактам натрия, патент № 2471484 способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон   натрия и тазобактам натрия, патент № 2471484 Максима льноеСумма Цевтриаксон Тазобактам
0 мес080501 Беловатый порошок 6,5 соответствует* 8,00,1 0,3103,2 101,5
080502Беловатый порошок6,5 соответствует 7,80,1 0,3105,6 103,6
080503Беловатый порошок6,4 соответствует 7,80,1 0,3101,0 100,1
1 мес080501 Беловатый порошок 6,5 соответствует8,1 0,1 0,3103,0 101,0
080502Беловатый порошок6,5 соответствует 7,90,1 0,3105,0 103,0
080503Беловатый порошок6,5 соответствует 7,90,1 0,3100,6 99,6
2 мес080501 Беловатый порошок 6,6 соответствует8,2 0,2 0,4102,5 100,5
080502Беловатый порошок6,6 соответствует 8,00,2 0,4104,3 102,5
080503Беловатый порошок6,7 соответствует 8,00,2 0,4100,0 99,2
3 мес080501 Беловатый порошок 6,7 соответствует8,2 0,3 0,5102,0 100,0
080502Беловатый порошок6,6 соответствует 8,10,3 0,6103,8 102,0
080503Беловатый порошок6,8 соответствует 8,10,4 0,699,5 98,5
6 мес080501 Беловатый порошок 6,9 соответствует8,3 0,4 0,6100,9 99,5
080502 Беловатый порошок 6,8 соответствует8,2 0,4 0,7102,0 100,5
080503Беловатый порошок6,9 соответствует 8,20,4 0,899,0 98,0
* соответствует, т.е. соответствует техническим требованиям

2.2 Долговременные испытания

Отбирали три партии образцов (1400 в каждой партии), которые хранили при 25±2°C и относительной влажности 60±14%. По истечении 3, 6, 9, 12, 18 и 24 месяцев отбирали образцы для определения указанных выше параметров с помощью описанных выше способов и сравнивали с результатами, полученными в момент времени 0 (0 месяц), делая выводы о возможности последующего проведения клинических исследований. Результаты представлены в Таблице 2.

Таблица 2
Результаты долговременных испытаний образцов трех партий 080501, 080502 и 080503
Время № партии Результаты
Внешний вид Щелочность Стерильность Прозрачность Содержание воды Соответствующ. материалы (%) Указанное содержание (%)
МаксимальноеИтого Цевтриаксон Тазобактам
0 месяц080501 беловатый порошок 6,5 соотв.соотв. 8,0 0,10,3 103.2101,5
080502 беловатый порошок 6,5 соотв.соотв. 7,8 0,10,3 105,6103,6
080503 беловатый порошок 6,4 соотв.соотв. 7,8 0,10,3 101,0100,1
3 месяц080501 беловатый порошок 6,5 соотв.соотв. 8,0 0,10,3 103,1101,2
080502 беловатый порошок 6,5 соотв.соотв. 7,8 0.10,3 105,1103,2
080503 беловатый порошок 6,4 соотв.соотв. 7,8 0,10,3 100,899,8
6 месяц080501 беловатый порошок 6,6 соотв.соотв. 8,1 0,20,4 102,8101,0
080502 беловатый порошок 6,6 соотв.соотв. 7,9 0,20,4 104,5103,0
080503 беловатый порошок 6,5 соотв.соотв. 7,9 0,20,4 100,699,5
9 месяц080501 беловатый порошок 6,6 соотв.соотв. 8,1 0,20,5 102,5100,5
080502 беловатый порошок 6,7 соотв.соотв. 8,0 0,20,4 104,0102,5
080503 беловатый порошок 6,6 соотв.соотв. 7,9 0,20,5 100,399,2
12 месяц080501 беловатый порошок 6,6 соотв.соотв. 8,1 0,20,5 102,2100,1
080502 беловатый порошок 6,7 соотв.соотв. 8,0 0,20,5 103,7102,2
080503 беловатый порошок 6,6 соотв.соотв. 7,9 0,20,5 100,099,1
18 месяц080501 беловатый порошок 6,7 соотв.соотв. 8,2 0,20,6 102,099,5
080502 беловатый порошок 6,9 соотв.соотв. 8,3 0,20,7 103,2101,6
способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон   натрия и тазобактам натрия, патент № 2471484 080503 беловатый порошок 6,8 соотв.соотв. 8,1 0,20,6 99,698,7
24 месяц080501 беловатый порошок 6,9 соотв.соотв. 8,4 0,20,7 101,599,2
080502 беловатый порошок 7,0 соотв.соотв. 8,5 0,20.8 102,7101,1
080503 беловатый порошок 6,9 соотв.соотв. 8,4 0,20,7 99,298,2
* соотв. означает "соответствует техническим требованиям"

3. Заключение

Приведенные выше результаты показывают, что параметры всех трех партий образцов (спецификация 1,0 г) после хранения в течение 24 месяцев соответствуют требованиям; при этом не наблюдали значительных изменений всех параметров, за исключением параметра «Соответствующие материалы», который до некоторой степени возрастал по сравнению со значением, полученным в момент времени 0 (0 месяц).

Испытания на гиперчувствительность, гемолиз и стимуляцию сосудистой реакции при системном введении

1. Композиция для инъекций концентрацией 150 мг/мл, содержащая цевтриаксон натрия и тазобактам натрия (3:1 и 5:1), не вызывала заметного гемолиза; все результаты согласуются с требованиями безопасности для введения посредством внутривенных инъекций.

Композицию для инъекций концентрацией 150 мг/мл, содержащую цевтриаксон натрия и тазобактам натрия (3:1 и 5:1), три раза вводили с помощью внутривенной инъекции в ушную вену кролика, но при этом не наблюдали явной ответной реакции; композицию для инъекций концентрацией 150 мг/мл, содержащую цевтриаксон натрия и тазобактам натрия (3:1 и 5:1), вводили с помощью инъекции в четырехглавую бедренную мышцу и также не наблюдали явной ответной реакции. Таким образом, результаты испытания тестируемого лекарственного средства на местную (топическую) стимуляцию согласуются с установленными требованиями.

Композицию для инъекций концентрацией 150 мг/мл, содержащую цевтриаксон натрия и тазобактам натрия (3:1 и 5:1), вводили каждые вторые сутки с помощью внутримышечных инъекций морским свинкам, получившим в общей сложности по 3 инъекции каждая. Экспериментальную группу подвергали освидетельствованию на 14-е и 21-е сутки после первой инъекции, но не обнаружили симптомов гиперчувствительности; таким образом, результаты испытания тестируемого лекарственного средства согласуются с требованиями, установленными для испытаний на гиперчувствительность.

2. Задача: определение наличия гемолитического и агглютинирующего действия у композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия в соотношении 3:1 или 5:1, то есть определение безопасности лекарственного средства при внутривенном введении.

Наблюдали ответную реакцию кровеносных сосудов и мышц после введения композиции, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия (3:1 и 5:1), в ушную вену и четырехглавую бедренную мышцу кролика.

3. Определение вероятности возникновения системной аллергической реакции после введения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия (3:1 и 5:1).

1. Гемолитические испытания

1.1 Материалы

(1) Животное: один самец большеухого японского кролика массой 2,3 кг был предоставлен Центром подопытных животных Медицинского университета Xiспособ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон   натрия и тазобактам натрия, патент № 2471484 an (Xiспособ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон   натрия и тазобактам натрия, патент № 2471484 an Medical University), номер сертификата: ShanxiYi Dong Zi № 08-018.

(2) Испытуемые лекарственные средства: композиция для инъекций, содержащая цевтриаксон натрия и тазобактам натрия, белый порошок, соотношения активных компонентов 3:1 и 5:1. Композиция (1,0 г/флакон), включающая соотношение 3:1, содержала 0,75 г цевтриаксона и 0,25 г тазобактама, номер партии 010105; композиция (1,2 г/флакон), включающая соотношение 5:1, содержала 1,0 г цевтриаксона и 0,2 г тазобактама, номер партии 010106. Лекарственные средства были предоставлены HaiKou QILI Pharmaceutical Co., LTD. Лекарственные средства хранили в холодильнике и перед использованием растворяли в стерилизованной воде для инъекций, а затем разбавляли до получения содержания цевтриаксона натрия и тазобактама натрия, равного 150 мг в миллилитре.

1.2 Способы

(1) Получение 2%-ной суспензии клеток крови кролика: кровь отбирали из сердечных тканей кролика, и отделяли фибрин с помощью стеклянных шариков, получая дефибринированную кровь; кровь помещали в градуированную центрифужную пробирку, в которую добавляли физиологический солевой раствор, смешивали и центрифугировали; жидкость над осадком отделяли, и жидкость над осадком промывали физиологическим солевым раствором до получения бесцветного и прозрачного вещества; затем красные кровяные клетки разбавляли физиологическим солевым раствором до получения 2%-ной суспензии.

(2) Гемолитические испытания. В 14 пробирок, содержащих композицию для инъекций, включающую цевтриаксон натрия и тазобактам натрия, где в 7 пробирках находилась композиция с соотношением цевтриаксон натрия:тазобактам натрия = 3:1, и в 7 пробирках находилась композиция с соотношением цевтриаксон натрия: тазобактам натрия = 5:1, добавляли различные жидкости (представленные в Таблицах 1 и 2). В шестую пробирку раствор образца не добавляли (холостой контроль). В седьмую пробирку раствор образца не добавляли, и вместо физиологического солевого раствора добавляли дистиллированную воду (положительный гемолитический контроль). Содержимое всех пробирок осторожно и равномерно перемешивали и инкубировали в инкубаторе, представляющем собой водяную баню, при температуре 37°C, проводя наблюдения каждый час в течение 4 часов. Если раствор становился красным и прозрачным, это свидетельствовало о протекании гемолиза; если в растворе появлялся коричневато-красный или красно-коричневый хлопьевидный осадок, это свидетельствовало о протекании агглютинации красных кровяных клеток; если все красные кровяные клетки оседали на дно, и жидкость над осадком становилась бесцветной и прозрачной, это свидетельствовало об отсутствии гемолиза.

1.3 Результаты

Данные, представленные в Таблицах 1 и 2, показывают отсутствие гемолиза и агглютинации в пробирках, содержащих 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 и 0,5 мл композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия (150 мг/мл, 37°С в течение 4 часов) как в соотношении 3:1, так и в соотношении 5:1. Жидкости над осадком были прозрачными и бесцветными, и все красные кровяные клетки оседали на дно - это показывает, что композиция для инъекций, содержащая цевтриаксон натрия и тазобактам натрия (150 мг/мл как в соотношении 3:1, так и в соотношении 5: 1), не оказывает гемолитического воздействия, что согласуется с требованиями безопасности для внутривенного введения.

Представленное описание представляет собой предпочтительные примеры осуществления настоящего изобретения. Очевидно, что специалистом в данной области техники могут быть произведены различные усовершенствования и модификации, не выходящие за рамки принципов настоящего изобретения, и такие усовершенствования и модификации включены в область настоящего изобретения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия, включающий следующие стадии:

(1) получение соотношения исходных материалов путем взвешивания исходных цевтриаксона натрия, тазобактама натрия, стерилизованной воды для инъекций, смешанного раствора этилацетата и изопропилового спирта и безводного этанола в массовом соотношении, составляющем 3-5:1:2:5:9;

и при этом смешанный раствор этилацетата и изопропилового спирта получают смешиванием до гомогенного состояния этилацетата и изопропилового спирта в объемном соотношении, составляющем 1:2-4;

(2) растворение и фильтрование: добавление стерилизованной воды для инъекций в резервуар для растворения при температуре, составляющей 8-12°С, с последующим добавлением цевтриаксона натрия и тазобактама натрия и перемешиванием до полного их растворения; добавление активированного угля в количестве, составляющем 0,2% от общей массы жидкости, находящейся в резервуаре; перемешивание в течение 30 мин и последующее фильтрование, в результате чего получают фильтрат;

(3) кристаллизация и промывка: добавление фильтрата в резервуар для кристаллизации; добавление смешанного раствора этилацетата и изопропилового спирта и тщательное перемешивание смеси; последующее добавление 1-5 г затравочных кристаллов цевтриаксона натрия к смешанному раствору для инициирования кристаллизации, роста и трансформации кристаллов, которые выдерживают в течение по меньшей мере 5 ч; последующая троекратная промывка кристаллов каждый раз трехкратным количеством безводного этанола, и сушка;

(4) лиофилизация:

(4.1) предварительное замораживание: понижение температуры продукта в термостате до -28°С и выдерживание при этой температуре в течение 2,5 ч;

(4.2) сублимация и сушка: включение системы нагрева после достижения степени разрежения в термостате, составляющей менее 30 Па, и поддержание температуры в диапазоне от -15°С до -20°С для выполнения сублимации и сушки продукта;

(4.3) повторная сушка: повышение температуры до 20-30°С и выдерживание при этой температуре в течение 3 ч;

(4.4) продувка высокочистым азотом, стерилизованным фильтрованием через фильтровальный картридж с размерами отверстий, составляющими 0,22 мкм, приведение давления к нормальному значению и получение композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что фильтрование на стадии (2) выполняют следующим образом: последовательно выполняют ультрафильтрацию смешанного раствора через фильтр из титановой проволоки с размерами отверстий 0,45 мкм, фильтровальный картридж с размерами отверстий 0,22 мкм и фильтровальный картридж с размерами отверстий 0,01 мкм.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что резервуар для кристаллизации на стадии (3) находится в чистой зоне класса 10000.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что сушку на стадии (3) выполняют следующим образом: применяют чистый горячий сжатый воздух, стерилизованный пропусканием через фильтры; при этом скорость потока составляет 2 м/с, температура составляет 45-50°С, и продолжительность сушки составляет 4-5 ч.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что объемное соотношение этилацетата к изопропиловому спирту на стадии (1) составляет 1:3.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что массовое соотношение [цевтриаксон натрия:тазобактам натрия:стерильная вода для инъекций:смешанный раствор этилацетата и изопропилового спирта:безводный этанол] составляет 3:1:2:5:9.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2471484

patent-2471484.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/545  соединения, содержащие 5-тиа-1-азабицикло[420] октановые циклические системы, те соединения, содержащие циклическую систему формулы , например цефалоспорины, цефаклор, цефалексин

Патенты РФ в классе A61K31/545:
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в толуоле -  патент 2525158 (10.08.2014)
способ комплексного лечения хронического эндометрита у коров -  патент 2524623 (27.07.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в ацетоне -  патент 2523400 (20.07.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в альбумине человеческом сывороточном -  патент 2522254 (10.07.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в бутиловом спирте -  патент 2517214 (27.05.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди -  патент 2514113 (27.04.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в полудане -  патент 2514111 (27.04.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в диоксане -  патент 2509559 (20.03.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в тетрагидрофуране -  патент 2508095 (27.02.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в четыреххлористом углероде -  патент 2502510 (27.12.2013)

Класс A61K31/546  содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например цефалотин

Патенты РФ в классе A61K31/546:
композиции и способы лечения, включающие цефтаролин -  патент 2524665 (27.07.2014)
способ лечения острого гепатоза у кошек -  патент 2522224 (10.07.2014)
способ лечения псевдомоноза осетровых рыб -  патент 2508111 (27.02.2014)
производное -лактамного антибиотика цефтриаксона -  патент 2504548 (20.01.2014)
тонкие гранулы, имеющие улучшенные характеристики в водной суспензии -  патент 2488396 (27.07.2013)
способ лечения гнойного холангита -  патент 2470600 (27.12.2012)
состав антибиотиков, содержащий бета-лактамы и буферные компоненты -  патент 2459625 (27.08.2012)
способ получения комплексного иммунотропного препарата для животных -  патент 2404770 (27.11.2010)
композиции для преодоления опосредованной бета-лактамазой резистентности к антибиотикам с использованием ингибитора бета-лактамазы, предназначенные для инъекции -  патент 2397768 (27.08.2010)
способ детоксикации организма при критических эндотоксикозах -  патент 2395304 (27.07.2010)

Класс A61K31/431  содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы, например тикарциллин, азлоциллин, оксациллин

Патенты РФ в классе A61K31/431:
комбинация, включающая фульвовую кислоту и антибиотики -  патент 2505295 (27.01.2014)
антимикробные композиции с контролируемым высвобождением для лечения ушных заболеваний -  патент 2495662 (20.10.2013)
биологически активные вещества, подавляющие патогенные бактерии, и способ ингибирования секреции iii типа у патогенных бактерий -  патент 2447066 (10.04.2012)
способ повышения антигипоксической активности 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола -  патент 2431483 (20.10.2011)
средство для лечения инфекционных болезней -  патент 2424801 (27.07.2011)
способ лечения трофических язв -  патент 2423118 (10.07.2011)
способ фуникулярной анестезии -  патент 2422164 (27.06.2011)
способ лечения helicobacter pylori ассоциированной хронической язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки -  патент 2416408 (20.04.2011)
способ лечения воспалительных осложнений у пациентов при амбулаторных хирургических операциях в полости рта -  патент 2415671 (10.04.2011)
гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана и их получение -  патент 2401266 (10.10.2010)

Класс A61K47/04 неметаллы; их соединения

Патенты РФ в классе A61K47/04:
фармацевтическая композиция для лечения заболеваний глаз, связанных с нарушением метаболизма в тканях глаза и воспалительным поражением тканей глаза -  патент 2521337 (27.06.2014)
средство для лечения аритмии сердца -  патент 2513580 (20.04.2014)
способ селективной доочистки наноалмаза -  патент 2506095 (10.02.2014)
глазные капли -  патент 2504372 (20.01.2014)
новый носитель активного вещества с контролируемым высвобождением -  патент 2502506 (27.12.2013)
тонкие гранулы, имеющие улучшенные характеристики в водной суспензии -  патент 2488396 (27.07.2013)
комбинированное гипотензивное средство и способ его получения -  патент 2483728 (10.06.2013)
фармацевтическая противодиабетическая композиция и способ получения противодиабетической композиции -  патент 2482846 (27.05.2013)
способ получения лекарственных и биологически активных средств -  патент 2479318 (20.04.2013)
лекарственное средство с замедленным высвобождением, адсорбент, функциональный пищевой продукт, маска и поглощающий слой -  патент 2476230 (27.02.2013)

Класс A61K47/10 спирты; фенолы; их соли

Патенты РФ в классе A61K47/10:
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
эмульсия "масло-в-воде" мометазона и пропиленгликоля -  патент 2526911 (27.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество -  патент 2524640 (27.07.2014)
стабилизированный противомикробный гелевый состав на основе пероксида водорода -  патент 2524621 (27.07.2014)
средство для профилактики мастита у дойных коров в сухостойный период -  патент 2521401 (27.06.2014)
поддающаяся прямому прессованию и быстро распадающаяся матрица таблетки -  патент 2519768 (20.06.2014)
сухая композиция для смешивания с водой, унифицированная доза, способ получения очистительного раствора для толстой кишки, водный раствор для очистки для толстой кишки и набор для очистки для толстой кишки (варианты) -  патент 2519562 (10.06.2014)
гранулы оксида магния -  патент 2519222 (10.06.2014)

Класс A61K47/14 сложные эфиры карбоновых кислот

Патенты РФ в классе A61K47/14:
твердые композиции, содержащие 5-аминолевулиновую кислоту -  патент 2527328 (27.08.2014)
полутвердые композиции и фармацевтические продукты -  патент 2526803 (27.08.2014)
пленкообразующий раствор на основе мочевины для лечения ногтевого псориаза -  патент 2508090 (27.02.2014)
новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом -  патент 2497502 (10.11.2013)
фармацевтическая композиция для модифицированного высвобождения -  патент 2495666 (20.10.2013)
медицинский гель для сепарации эритроцитов и лейкоцитов методом центрифугирования -  патент 2494788 (10.10.2013)
композиция для регулирования прохождения катализируемых липазой реакций -  патент 2491057 (27.08.2013)
составы для перорального введения лекарственных средств и родственные способы -  патент 2485975 (27.06.2013)
композиция с фитостеролами повышенной биологической доступности -  патент 2485808 (27.06.2013)
содержащий донепезил адгезивный препарат и упаковка для него -  патент 2481826 (20.05.2013)

Класс A61K9/08 растворы

Патенты РФ в классе A61K9/08:
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью -  патент 2527329 (27.08.2014)
лекарственные средства, содержащие фторхинолоны -  патент 2527327 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
оздоровительная композиция для введения в форме капель и способ ее получения -  патент 2524656 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения -  патент 2524651 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов гормона роста -  патент 2523566 (20.07.2014)

Класс A61K9/19 лиофилизированные

Патенты РФ в классе A61K9/19:
стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
способ получения микросфер для приготовления инъецируемой лекарственной формы диклофенака, композиция и лекарственная форма -  патент 2524649 (27.07.2014)
лиофилизированный препарат на основе тетродотоксина и способ его производства -  патент 2519654 (20.06.2014)
новые защитные композиции для рекомбинантного фактора viii -  патент 2510279 (27.03.2014)
технология лиофилизации обогащенной тромбоцитами плазмы с сохранением жизнеспособности факторов tgf pdgf vegf -  патент 2506946 (20.02.2014)
высокостабильный фармацевтический состав на основе лиофилизата производных 3-оксипиридинов, или метилпиридинов, или их фармацевтически приемлемых солей -  патент 2504376 (20.01.2014)
фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с эндотелиальной дисфункцией -  патент 2504375 (20.01.2014)
способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола -  патент 2504370 (20.01.2014)
набор для получения иммуногенной композиции против neisseria meningitidis серологической группы в -  патент 2498815 (20.11.2013)
стабильная изотоническая лиофилизированная протеиновая композиция -  патент 2497500 (10.11.2013)

Класс A61P31/04 антибактериальные средства

Патенты РФ в классе A61P31/04:
способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
вакцины на основе солюбилизированных и комбинированных капсулярных полисахаридов -  патент 2528066 (10.09.2014)
производные 5-гидроксиметилоксазолидин-2-она для лечения бактериальных кишечных заболеваний -  патент 2527769 (10.09.2014)
способ комплексного лечения некротического энтероколита у новорожденных и детей младшего грудного возраста -  патент 2527348 (27.08.2014)
композиции карбонатных соединений, препятствующих образованию биопленки, для использования при уходе за полостью рта -  патент 2526912 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
антибактериальные соединения -  патент 2525915 (20.08.2014)
производные 5-амино-2-(1-гидроксиэтил)тетрагидропирана -  патент 2525541 (20.08.2014)
композиции и способы лечения, включающие цефтаролин -  патент 2524665 (27.07.2014)
антимикробные/антибактериальные медицинские устройства, покрытые традиционными средствами китайской медицины -  патент 2524635 (27.07.2014)

Класс A61P31/00 Противоинфекционные средства, те антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства

Патенты РФ в классе A61P31/00:
способ получения алкилбензилдиметиламмонийфторидов, обладающих противовирусным и антибактериальным действием -  патент 2529790 (27.09.2014)
5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат -  патент 2529487 (27.09.2014)
способ комплексного лечения коров при послеродовом эндометрите -  патент 2528916 (20.09.2014)
способ лечения ран мягких тканей различной этиологии -  патент 2528905 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
диариловые эфиры -  патент 2528231 (10.09.2014)
вакцины на основе солюбилизированных и комбинированных капсулярных полисахаридов -  патент 2528066 (10.09.2014)
штамм бактерий serratia species, являющийся продуцентом внеклеточной рибонуклеазы и дезоксирибонуклеазы, обладающих противовирусной активностью -  патент 2528064 (10.09.2014)
модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2528046 (10.09.2014)
использование альгинатных олигомеров в борьбе с биопленками -  патент 2527894 (10.09.2014)


Наверх