способ получения гамма-глицина из растворов

Классы МПК:C07C227/42 кристаллизация
C07C229/08 атом азота аминогруппы связан с атомами водорода
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ) (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-08-09
публикация патента:

Изобретение относится к области фармацевтической и пищевой промышленности, конкретно к способу получения гамма-глицина, имеющего широкое применение в качестве биологически активной добавки. Способ заключается в том, что гамма-глицин получают из водных растворов глицина в присутствии малоновой кислоты. При этом перекристаллизацию ведут при добавлении в раствор не более 20 мол.% малоновой кислоты, причем при концентрациях в растворе малоновой кислоты менее 10 мол.% перекристаллизацию осуществляют путем насыщения глицином раствора при температуре до 50°С и последующего быстрого охлаждения раствора до 25-30°С. Процесс можно проводить многократно путем добавления свежих порций глицина в раствор после отделения осадка гамма-глицина. Способ позволяет упростить получение гамма-глицина из водных растворов. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

Формула изобретения

1. Способ получения гамма-глицина из водных растворов глицина в присутствии малоновой кислоты, отличающийся тем, что перекристаллизацию ведут при добавлении в раствор не более 20 мол.% малоновой кислоты, причем при концентрациях в растворе малоновой кислоты менее 10 мол.% перекристаллизацию ведут путем насыщения глицином раствора при температуре до 50°С и последующего быстрого охлаждения раствора до 25-30°С.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят многократно путем добавления свежих порций глицина в раствор после отделения осадка гамма-глицина.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Изобретение относится к фармацевтической и пищевой промышленности, в частности к производству композиций биологически активных веществ, которые могут быть использованы как биологически активные добавки. Более конкретно, получение более активной кристаллической гамма-модификации глицина при кристаллизации в присутствии дикарбоновых кислот.

Уровень техники

Аминокислота глицин в настоящее время находит широкое применение в медицине. Препараты глицина способны уменьшать психоэмоциональное напряжение и агрессивность, повышать социальную адаптацию, нормализовать сон и повышать умственную работоспособность, уменьшать выраженность общемозговых расстройств при ишемическом инсульте и снижать токсическое действие алкоголя (Gannon M.C., Nuttall J.A., Nuttall F.Q. II Am. J. Clin. Nutr. 2002. 76. P.1302-1307). В США препараты глицина одобрены для лечения негативной симптоматики у больных шизофренией (Javitt D.C., Zylberman L, Zukin S.R. et al. II Am. J. Psychiatry. 1994. 151. № 8. P. 1234-1236). Обычно рекомендуют сублингвальный прием таблетки глицина, при этом отмечено, что употребление раствора глицина менее эффективно, чем сухого препарата (Гусев Е.И., Комисарова И.А., Алферова В.В. и др. II Terra Medica. 2001. № 4. С.37-38). Отсюда можно предположить, что биологическая активность глицина связана не только с его химической формулой, но и с характеристиками твердого вещества

При нормальных условиях могут быть получены способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2470913 -, способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2470913 - и способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2470913 - формы, значительно различающиеся между собой не только физическими, но и биологической активностью (Markel A.L., Achkasov A.F., Alekhina T.A., Prokudina O.I., Ryazanova M.A., Ukolova T.N., Efimov V.M., Boldyrev V.V. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 2011, 98 (2), pp.234-240).

Кристаллическая структура способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2470913 -формы глицина представляет собой димеры, образующие двойные центросимметричные слои, связанные между собой посредством Ван-дер-Ваальсовых взаимодействий. (Jonsson P.G, Kvick A. // Acta Cryst, 1972, 28, P.1827-1833.). Структура гамма-модификации глицина имеет особенности, отличающие ее от структур двух других модификаций глицина (способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2470913 -глицина и способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2470913 -глицина), (пространственная группа симметрии Р31 или Р32, структура полярна и нецентросимметрична, построена из тройных спиралей, связанных водородными связями молекул глицина (Y. litaka // Acta Cryst, 1958, 11, Р.225-226).

Растворимость обеих форм глицина практически одинакова (Xia Yang, Xiujuan Wang, and Chi Bun Ching // J. Chem. Eng. Data 2008, 53, P.1133-1137), поэтому объяснение различия в биологической активности форм глицина, по-видимому, стоит искать в области механизма растворения. В этой связи интересно отметить, что, по данным атомно-силовой микроскопии и малоуглового рентгеновского рассеяния (Chattopadhyay S., Erdemir D., Evans J.M.B. et al. II Cryst. Growth Design. 2005. V.5. № 2. P.523-527.), при растворении полиморфных модификаций глицина в воде в раствор переходят не отдельные изолированные молекулы, но фрагменты исходных кристаллических структур - центросимметричные димеры, при растворении способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2470913 -формы, и полярные цепочки - при растворении способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2470913 -формы.

На кристаллизацию полиморфных модификаций глицина из раствора сильно влияет рН. Для варьирования рН в литературе до сих пор использовали добавки уксусной кислоты или аммиака. В присутствии неорганических кислот и оснований образуются соли глицина и их кристаллогидратыi. Добавление в раствор глицина щавелевой и малеиновой кислот также дает соли или их сольваты (для щавелевой кислоты), состав которых зависит как от стехиометрического соотношения компонентов в исходном растворе, так и от условий кристаллизации (Tumanov N.A., Boldyreva E.V., Shikina N.E. (2010) Acta Crystallographica Section C: Crystal Structure Communications, 66 (6), pp. o279-o283).

В растворах по-видимому может происходить перегруппировка ассоциатов молекул глицина.

Известен способ получения гамма-модификации глицина (заявка на изобретение US 2005256300 от 2005.11.17 (WO 2006124152 2006-11-23)), способ использования постоянного электрического поля в индукционной кристаллизации и контроле формирования кристаллов. Применение мощного постоянного электрического поля для пересыщенных растворов глицина с целью образования зародышей гамма-полиморфа глицина, благодаря создаваемой ориентации сильно полярных молекул глицина в ранее существовавших кластерах, тем самым помогая им организоваться в кристаллическую структуру. Процесс проводили в специальной высоковольтной камере. Диапазон напряжений 400-800 тыс. В/м. Пересыщение до 1,85-2 исходных водных растворов глицина получали при нагревании до 62-64°С и выдерживании при данной температуре в течение ночи. После чего растворы глицина медленно охлаждали до комнатной температуры. При напряженности 600 тыс. В/м происходила кристаллизация гамма-глицина в течение 30-90 мин. Начало зарождения кристаллов можно было наблюдать визуально по образованию игольчатых кристаллов.

Данный способ имеет недостаток в виде необходимости использования высоковольтной камеры, а также в необходимости поддержания высокопересыщенного состояния растворов в течение длительного времени.

Публикация международной заявки WO 0102075 - 2001-01-11 касается метода использования лазерного излучения для получения полиморфных модификаций, в частности, гамма-глицина из пересыщенных водных растворов глицина (3.7-3.9 моль/л) при температуре 50°С. Воздействуют мощным пучком лазера с длиной волны 1.06 мкм в импульсном режиме с частотой 10 импульсов в секунду. Через несколько часов возникают несколько кристаллов, которые через 1-2 дня достигают размеров 10 мм3.

Данный способ имеет недостаток в виде необходимости использования лазера, а также в длительности процесса.

Патентная заявка Японии JP 9067322-1997-03-11. Получение гамма глицина достигается быстрым охлаждением насыщенного раствора глицина (0.1-2.0 г глицина на 100 г воды). Насыщенный при 60-95°С водный раствор глицина подают в резервуар для кристаллизации, где поддерживается постоянная температура 20-45°С, достаточная для быстрого охлаждения раствора. После извлекают смесь кристаллического гамма-глицина и раствора и производят разделение твердой и жидкой составляющих.

Патентная заявка Японии JP 9003015-1997-01-07 на способ получения гамма-глицина путем перекристаллизации альфа-глицина. Перекристаллизацию проводят при нагревании в щелочных водных растворах (рН 10-14) в присутствии гидроксидов, карбонатов или окислов щелочных и щелочно-земельных металлов.

Недостатком данного способа является вероятность образования в указанном интервале кислотности среды (рН 10-14) относительно устойчивых солей глицина со щелочными и щелочно-земельными металлами, удаление которых из твердого осадка затруднено.

Раскрытие изобретения

Задача изобретения состоит в создании более простого способа получении гамма-глицина из растворов.

Пример 1

В 3-4 мл дистиллированной воды при 30-50°C растворяли навеску смеси порошков способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2470913 -глицина и дикарбоновой кислоты общей массой 0,6 г. Были исследованы растворы с мольной долей кислоты 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 и 90%.

В качестве дикарбоновой кислоты использовали малоновую кислоту.

Кристаллизацию производили медленным испарением при комнатной температуре. рН растворов измеряли до и после выпадения кристаллов (портативный рН-метр Mettler Toledo Seven Go).

Кристаллические продукты исследовали методами рентгенофазового анализа (дифрактометр Bruker D8 Discover с излучением СuKспособ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2470913 , графитовым монохроматором и двухкоординатным газоионизационным детектором) и ИК-спектроскопии (ИК-Фурье спектрометр DigiLab Excalibur 3100 (Varian)). Спектры НПВО были записаны в диапазоне 4000-550 см-1 с разрешением 2 см-1 с использованием приставки MIRacle ATR фирмы Pike. ИК-спектры обрабатывались в программе Digital Resolutions Pro 4.0. Индицирование рентгенограмм проводили при помощи программ PowderCell 2.3 и Eva Version 6.0 (пакет программ DIFFRACplus) с использованием структурных данных из Кембриджского банка данных (CSD), а также полученных нами в ходе монокристальных рентгеновских экспериментов.

Глицин имеет свойство образовывать с некоторыми дикарбоновыми кислотами смешанные кристаллы, растворимость которых, как правило, ниже, нежели у чистого глицина, либо способствовать перекристаллизации способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2470913 -глицина в способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2470913 -форму (в зависимости от концентрации кислоты). При небольшой исходной концентрации дикарбоновой кислоты может происходить повышение растворимости глицина. До определенной концентрации дикарбоновой кислоты в растворе над твердым осадком глицина не происходит образования смешанного кристалла и уменьшения, вследствие перехода в твердую фазу, концентрации дикарбоновой кислоты в растворе.

В таблице 1 приведены результаты перекристаллизации глицина в гамма-глицин в присутствии малоновой кислоты.

Таблица 1
Процент кислоты (мольный) рН свежеприготовленного раствора рН раствора после выпадения кристаллов Результат кристаллизации
14,58 4,36способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2470913 +способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2470913
53,92 3,77способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2470913 +способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2470913
103,59 3,44способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2470913
203,23 3способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2470913
302,97 2,74способ получения гамма-глицина из растворов, патент № 2470913 + кислый малонат глициния

Пример 2

300-350 мг малоновой кислоты растворили в 25 мл воды. В полученном растворе растворили 8.5 г. глицина при нагревании до 50°С. После чего производили охлаждение до 25-30°С. После охлаждения выпадало ~2.5 г гамма-глицина, которые отделяли при фильтровании или декантировании раствора. При повторном добавлении массы глицина в раствор при соблюдении вышеописанных режимов нагревания и охлаждения количество глицина, выпавшего из раствора, несколько увеличивается, равно как и концентрация малоновой кислоты, что связано с частичным испарением раствора и его потерями при отделении осадка. Т.о. многократное использование маточного раствора позволяет снизить потери глицина при перекристаллизации.

Пример 2 показывает, что можно получать гамма-глицин при концентрациях малоновой кислоты в растворе менее 10 мол.%

Проведенный ВЭЖХ-анализ показал, что в случае кристаллов глицина, полученных из растворов дикарбоновых кислот, в данных кристаллах может присутствовать примесь дикарбоновой кислоты, в присутствии которой проводилась перекристаллизация.

Загрязнение получающегося гамма-глицина малоновой кислотой минимально и связано с испарением маточного раствора из декантированного остатка и устраняется путем однократной промывки этиловым спиртом.

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2470913

patent-2470913.pdf

Класс C07C227/42 кристаллизация

способ кристаллизации н-гексилового эфира 2-(4-n,n-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты -  патент 2487114 (10.07.2013)
способ получения гамма-глицина из растворов -  патент 2480450 (27.04.2013)
способ получения гамма-глицина из растворов -  патент 2462452 (27.09.2012)
новый кристалл фосфата 5-аминолевулиновой кислоты и способ его получения -  патент 2433118 (10.11.2011)
способ получения бета глицина -  патент 2425025 (27.07.2011)
способ получения гамма-глицина -  патент 2411233 (10.02.2011)
кристалл тригидрата ди-(l)-лизинмоносульфата и способ его получения -  патент 2376281 (20.12.2009)
способ выделения и очистки п-аминобензойной кислоты -  патент 2304576 (20.08.2007)
способ получения 1-(аминометил) циклогексануксусной кислоты -  патент 2289572 (20.12.2006)
способы получения кристаллов в-типа натеглинида -  патент 2275354 (27.04.2006)

Класс C07C229/08 атом азота аминогруппы связан с атомами водорода

Наверх