1-цианоциклопропильные производные в качестве ингибиторов катепсина к

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)



где А представляет собой циклогексановое кольцо;

R представляет собой водород;

R¹ и R ² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, которое имеет по меньшей мере один общий атом со вторым моноциклическим насыщенным или ненасыщенным кольцом так, что образуется бициклическая кольцевая система;

где бициклическая кольцевая система имеет по меньшей мере один общий атом с третьим насыщенным или ненасыщенным кольцом так, что образуется трициклическая кольцевая система, содержащая вплоть до 19 кольцевых атомов, и

где трициклическая кольцевая система возможно содержит вплоть до трех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из атомов О или N, и возможно замещена заместителями в количестве вплоть до трех, каждый из которых независимо выбран из C _1-6алкила, галогена, COOR³ или OR³ , и

трициклическая кольцевая система возможно замещена по соседним атомам углерода группой -O-C(R⁸)₂ -O-, где каждый R⁸ представляет собой атом водорода или галогена так, что образуется группа 1,3-диоксоло, и где

(1) фенил, представляющий собой часть трициклической кольцевой системы, возможно дополнительно замещен заместителями в количестве вплоть до трех, каждый из которых независимо выбран из галогена, SO₂R³, циано, OR³ и C_1-6 алкила, который сам возможно замещен заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из NR⁴R ⁵, и

(2) бициклический гетероарил, представляющий собой часть трициклической кольцевой системы, возможно дополнительно замещен заместителями в количестве вплоть до трех, каждый из которых независимо выбран из галогена, SO₂R³ или С_1-6алкила, который сам возможно замещен заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из OR ³ и С_3-7карбоциклила;

R³ выбран из водорода, С_1-6алкила, фенила, 4-7-членного моноциклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего вплоть до трех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из атомов О или N, и где каждый С_1-6алкил возможно может быть замещен группами в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена и NR⁴R⁵;

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой С _1-6алкил;

и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, которое имеет два общих атома со вторым насыщенным или ненасыщенным кольцом так, что образуется бициклическая кольцевая система, которая имеет один или два общих атома с третьим насыщенным или ненасыщенным кольцом так, что образуется трициклическая кольцевая система, содержащая в общем вплоть до 15 кольцевых атомов, где трициклическая кольцевая система возможно может содержать вплоть до трех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из атомов О или N, и возможно может быть замещена заместителями в количестве вплоть до трех, как определено в п.1.

3. Соединение по п.2, где второе кольцо представляет собой 5-6-членное ненасыщенное кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из N и О, и третье кольцо представляет собой 6-членное кольцо, возможно содержащее один гетероатом, выбранный из N.

4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из любого из:

(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(8-фтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-2-[(8-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]-N-(1-цианоциклопропил)циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(6-фтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-илкарбонил)циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-2-[(8-бром-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]-N-(1-цианоциклопропил)циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(6-метил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-{[8-(трифторметил)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил]карбонил}циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(8-метокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(8-изопропил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(9-фтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(7-фтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(8-фтор-5-метил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-2-[(6-бром-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]-N-(1-цианоциклопропил)циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(1,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3-b]-7-азаиндол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-({8-[(диметиламино)метил]-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил}карбонил)циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-{[8-(метилсульфонил)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил]карбонил}циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(6-метокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(1Н-спиро[изохинолин-4,4'-пиперидин]-2(3Н)-илкарбонил)циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-2-[(6-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]-N-(1-цианоциклопропил)циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(6-циано-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(9-метил-5,7,8,9-тетрагидро-6Н-пирроло[2,3-b:4,5-с']дипиридин-6-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(бензофуро[3,2-с]-1,2,3,4-тетрагидропиридил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-{[6-(трифторметокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил]карбонил}циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(6-этокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(5-циклопропилметил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(5-метоксиэтил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-{[6-(трифторметил)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил]карбонил}циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-{[6-(метилсульфонил)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил]карбонил}циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(6-гидрокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(6-пропокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(6-(2-(диметиламино)этокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-2-карбонил)циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(5-метансульфонил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамида;

(1R,2R)-2-(7,8-дигидро-5Н-фуро[2,3-b:4,5-с']дипиридин-6-карбонил)-циклогексанкарбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;

(1R,2R)-2-(7-метансульфонил-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-карбонил)циклогексанкарбоновой кислоты(1-цианоциклопропил)амида;

(1R,2R)-2-(9-метансульфонил-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-карбонил)циклогексанкарбоновой кислоты(1-цианоциклопропил)амида;

(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(2,2-дифтор-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]пиридо[4,3-b]индол-7-карбонил) циклогексанкарбоксамида и

(1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(8-фтор-6-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-2-карбонил)циклогексанкарбоксамида.

5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, представляющая собой (1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(8-фтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамид.

6. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, представляющая собой (1R,2R)-N-(1-цианоциклопропил)-2-[(6-метокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)карбонил]циклогексанкарбоксамид.

7. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-6, обладающее ингибирующей активностью в отношении катепсина К.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении катепсина К, содержащая эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

9. Способ ингибирования катепсина К у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли.

10. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для применения в ингибировании катепсина К у теплокровного животного.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.