способ получения (13c2-карбонил)диметилфталата

Классы МПК:C07C67/36 реакцией с оксидом углерода или формиатами
C07C69/80 эфиры фталевой кислоты
C07B59/00 Введение изотопов элементов в органические соединения
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):Общество с ограниченной ответственностью "Ростхим" (RU),
Государственное унитарное предприятие г. Москвы "Международный научный и клинический центр "Интермедбиофизхим" (ГУП "МНКЦ "Интермедбиофизхим") (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2011-10-05
публикация патента:

Изобретение относится к органической химии, в частности к способу получения (13С2-карбонил)диметилфталата, который может быть использован для получения (13С 2-карбокси)фталевой кислоты. Оба соединения могут быть использованы для получения ряда средств для диагностики и терапии опухолей. Предложенный способ заключается в карбонилировании 1,2-дибромбензола монооксидом углерода 13СО в метаноле при температуре 100-150°С, давлении не выше 1,0 МПа в присутствии каталитической системы, содержащей ацетат палладия и фосфиновый лиганд, взятые в мольном соотношении 1:0,5-1:10, в присутствии триэтиламина или ацетата натрия. Способ обеспечивает получение целевого продукта с выходом до 94,5% с изотопной чистотой до 99,3%. Производительность катализатора достигает 9,9 моль/моль·ч. Из полученного продукта путем кислотного гидролиза может быть получена (13С2-карбокси)фталевая кислота с изотопной чистотой 99%. 1 з.п. ф-лы, 5 пр.

Формула изобретения

1. Способ получения (13С2-карбонил)диметилфталата, заключающийся в карбонилировании 1,2-дибромбензола монооксидом углерода 13СО в метаноле при температуре 100-150°С, давлении не выше 1,0 МПа в присутствии каталитической системы, содержащей ацетат палладия и фосфиновый лиганд, взятые в мольном соотношении 1:0,5-1:10, в присутствии триэтиламина или ацетата натрия.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве лиганда используют 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен или трифенилфосфин.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к органической химии, в частности, к способам получения эфиров ароматических дикарбоновых кислот, содержащих стабильные изотопы углерода 13C, в частности - (13C2-карбонил)диметилфталата. Последний может служить сырьем для получения (13C2 -карбокси)фталевой кислоты. Данные соединения используются для получения ряда средств диагностики и терапии опухолей.

Анализ научно-технической литературы показывает, что наиболее подходящим способом для получения эфиров ароматических дикарбоновых кислот является карбонилирование дигалоидпроизводных ароматических соединений в присутствии катализаторов. Поскольку указанные способы получения (13C2-карбонил)-диметилфталата или (13C2-карбокси)фталевой кислоты в литературе не обнаружены, в качестве аналогов приводим ряд способов получения немеченых дикарбоновых ароматических кислот и их эфиров методами карбонилирования дигалоидпроизводных ароматических и гетероароматических соединений.

Известно, что при карбонилировании 2,3-дихлорпиридина (патент ЕР 282266; кл. С07С 67/36; 1988 г.) в присутствии каталитической системы PdCl2/1,4-бис(дифенил-фосфино)бутан, карбоната натрия и этанола в бензоле при 250°С и 50 атм СО за 3 часа выход 2,3-диэтоксикарбонилпиридина составляет менее 2%. К недостаткам процесса можно отнести очень жесткие условия проведения реакции, низкий выход продукта и низкую производительность катализатора: 1,2 моль/моль·ч.

Однако в случае 5-метоксиметил-2,3-дихлорпиридина (Bessard Y., Roduit J.P. - Tetrahedron, 1999, V.55, № 2, p.393-404) в присутствии каталитической системы Pd(OAc) 2/1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf) и ацетата натрия в этаноле при 160°С и 15 атм СО за 5 часов был получен диэфир с селективностью 99% (выход выделенного продукта - 90%). К преимуществам данного способа можно отнести высокую скорость реакции, высокие селективность и выход продукта. К недостаткам, как и предыдущем способе, можно отнести довольно высокое давление СО и высокую температуру процесса.

Известно, что 1,8-дийоднафталин в процессе аминокарбонилирования с первичными или вторичными аминами в присутствии каталитической системы Pd(OAc) 2/PPh3=1:2 в диметилформамиде превращается в производные 1,8-нафталиндикарбоновой кислоты - диамиды и N-замещенные нафталимиды (Takács A., Ács P., Kollár L. - Tetrahedron, 2008, V.64, № 6, р.983-987). Реакция протекает при невысокой температуре (50°С). Однако недостатком процесса, как и в первом способе, является низкая скорость реакции; так, при давлении 40 атм процесс проводят 24 часа с выходом продуктов не более 72%. При этом производительность катализатора, рассчитанная на основании приведенных данных, составляет 0,83 моль/моль·ч. При атмосферном давлении скорость еще более снижается; при этом можно обеспечить относительно высокий выход выделенного продукта (до 87%), однако происходит частичная дезактивация катализатора с выпадением металлического палладия, поэтому авторы рекомендуют проводить процесс при давлении 40 атм. Но необходимо отметить, что в синтезе меченых соединений нецелесообразно использовать высокое давление 13CO по экономическим соображениям.

Известен способ получения фталевой и терефталевой кислот карбонилированием 1,2-дийодбензола и 1,4-дийодбензола (Pri-Bar I., Alper Н. - J. Org. Chem., 1989, V.54, № 1, P.36-38) в присутствии ацетата палладия (Pd(OAc) 2) и трифенилфосфина (PPh3), взятых в соотношении 1:3, а также бензоата натрия (прототип). В качестве растворителя используется диметилформамид. Реакция протекает в мягких условиях (95°С и 2,7 атм СО). К недостаткам способа можно отнести низкую скорость реакции и невысокий выход кислот: за 18 часов выход фталевой и терефталевой кислот составил соответственно 55 и 70%. Производительность катализатора по фталевой кислоте, рассчитанная на основании приведенных данных, составляет 0,3 моль/моль·ч.

В данном изобретении решается задача разработки способа получения (13C2 -карбонил)диметилфталата в мягких условиях, с высокой производительностью катализатора, высоким выходом и изотопной чистотой продукта не менее 98%.

Поставленная задача решается тем, что диметилфталат со стабильными изотопами углерода 13 C в карбонильных группах получают реакцией карбонилирования 1,2-дибромбензола монооксидом углерода 13CO в метаноле при температуре 100-150°С и давлении, не превышающем 1,0 МПа, в присутствии каталитической системы, содержащей ацетат палладия и фосфиновый лиганд взятые в соотношении 1:0,5-1:10, с добавлением триэтиламина или ацетата натрия. Кроме того, поставленная задача решается тем, что в качестве фосфинового лиганда используют 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен или трифенилфосфин.

При отклонении от указанных пределов значений параметров процесса выход (13С 2-карбонил)диметилфталата уменьшается. В частности, при уменьшении температуры и увеличении мольного содержания фосфинового лиганда в каталитической системе резко снижается скорость процесса, с другой стороны, с ростом температуры, увеличением давления или снижением содержания лиганда наблюдается дезактивация катализатора с выпадением металлического палладия.

Из полученного (13C2-карбонил)диметилфталата путем кислотного гидролиза может быть получена (13C2-карбокси)фталевая кислота с изотопной чистотой 99,3%. Следует отметить, что для определения изотопной чистоты (13C2-карбонил)диметилфталата и (13C2-карбокси)фталевой кислоты их анализируют методом спектроскопии ЯМР на ядрах 13C (25°С, раствор в ацетонитриле-d3). Используют Фурье-спектрометр ЯМР «AVANCE 600» с рабочей частотой 150,9 МГц.

Нижеприведенные примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение.

Пример 1

В реактор загружают 0,1 г (0,44 ммоль) ацетата палладия, 0,22 г (0,4 ммоль) dppf, 45 мл метанола, 4,9 мл (35 ммоль) триэтиламина и 2 мл (16,6 ммоль) 1,2-дибромбензола. Затем реактор заполняют монооксидом углерода 13CO (с изотопной чистотой не менее 99%), включают перемешивание и нагревают до температуры 100°С. Затем доводят давление до рабочего (1,0 МПа). Через 8 часов выключают перемешивание и обогрев, охлаждают реактор до комнатной температуры (давление составляет 0,49 МПа) и сбрасывают непрореагировавший газ в специальный баллон. Реактор разгружают и анализируют реакционную смесь методом газо-жидкостной хроматографии (ГЖХ).

Полученный (13C2-карбонил)диметилфталат выделяют из реакционной массы экстракцией четыреххлористым углеродом с последующей вакуумной дистилляцией.

Степень превращения 1,2-дибромбензола по данным хроматографического анализа составляет 99,9%. Селективность реакции по (13C2-карбонил)диметилфталату - 99%. Полученный (13C2-карбонил)диметилфталат имеет показатель преломления n20способ получения (13c2-карбонил)диметилфталата, патент № 2470008 D=1,515 (лит. данные: 1,512-1,516). Выход выделенного (13C2-карбонил)диметилфталата в расчете на взятый 1,2-дибромбензол составляет 94,5%. Производительность катализатора составляет 4,0 моль/моль·ч.

Изотопная чистота (13C2-карбонил)диметилфталата составляет 99,3%.

При необходимости (13 C2-карбокси)фталевую кислоту получают кислотным гидролизом (13C2-карбонил)диметилфталата, очищают перекристаллизацией из воды и высушивают.

Температура плавления полученной (13C2-карбокси)фталевой кислоты составляет 205-210 °C (лит. данные: 206-211°С с разложением), содержание основного вещества по данным ПМР - 99,6%. Инфракрасный спектр фталевой кислоты, зарегистрированный на FT-IR спектрофотометре Nicolet 6700 в таблетках из KBr, соответствовал спектру образца базы данных SDBS, записанному в области 400-4000 см-1 между пластинами KBr. Основные полосы поглощения выделенной (13C2-карбокси)фталевой кислоты, см-1: 2891 ср., 1686 о.с., 1404 с.,1282 о.с., 1072 с., 907 ср., 740 с.

Выход выделенной (13 C2-карбокси)фталевой кислоты составляет 77%. Изотопная чистота - 99,3%.

Пример 2

Реакцию проводят так же, как в примере 1, но при давлении 13 CO 0,65 МПа, и проводят в течение 4,5 часов. По данным ГЖХ анализа конверсия 1,2-дибромбензола составляет 97,5%. Селективность по (13C2-карбонил)диметилфталату - 98,6%. Выход - 90%. Изотопная чистота выделенного диметилфталата составляет 99,1%. Производительность катализатора составляет 8,0 моль/моль·ч.

Пример 3

Реакцию проводят так же, как в примере 1, но в течение 3 часов при давлении 13 CO 0,2 МПа, которое поддерживается постоянным в течение всего опыта.

Конверсия исходного 1,2-дибромбензола составляет 84,3%. Селективность реакции по (13C2-карбонил)диметилфталату составляет 93%. Выход - 74%. В ходе реакции катализатор стабилен и не разрушается с выделением металлического палладия. Изотопная чистота выделенного диметилфталата составляет 99%. Производительность катализатора составляет 9,9 моль/моль·ч.

Пример 4

В реактор загружают 0,036 г (0,16 ммоль) ацетата палладия, 0,05 г (0,09 ммоль) dppf, 10 мл метанола, 0,86 г (6,3 ммоль) ацетата натрия и 0,36 мл (3,0 ммоль) 1,2-дибромбензола. Реакцию проводят под давлением 13CO 0,5 МПа, при температуре 150°С в течение 9 часов. Конверсия 1,2-дибромбензола составляет 95%. Селективность - 93%. Выход (13C2-карбонил)диметилфталата - 83%. Изотопная чистота выделенного диметилфталата составляет 99,1%. Производительность катализатора составляет 1,7 моль/моль·ч.

Пример 5

Реакцию проводят так же, как в примере 1, однако исходное давление 13CO составляет 0,7 МПа, температура поддерживается 130°С, мольное соотношение Pd(OAc)2 и трифенилфосфина взято 1:10 и проводят реакцию в течение 6,5 часов в присутствии триэтиламина. Конверсия 1,2-дибромбензола составляет 96,8%. Селективность по (13C2 -карбонил)диметилфталату - 96,3%. Выход выделенного (13 C2-карбонил)диметилфталата в расчете на взятый 1,2-дибромбензол составляет 91%. Изотопная чистота выделенного продукта составляет 99%. Производительность катализатора составляет 5,3 моль/моль·ч.

Таким образом, разработанный способ позволяет получать (13C2-карбонил)-диметилфталат в одну стадию из доступного сырья (1,2-дибромбензол) в мягких условиях с высокими выходом, селективностью и изотопной чистотой не ниже 99%. Метод характеризуется достаточно высокой производительностью катализатора, а отсутствие дополнительного растворителя (синтез проводят в растворе реагента - метанола) также повышает производительность процесса синтеза диметилфталата. При этом катализатор стабилен (не разлагается с выделением металлического палладия) вплоть до полного завершения реакции.

При необходимости из полученного продукта легко получить (13C2 -карбокси)фталевую кислоту с изотопной чистотой 99% методом кислотного гидролиза.

Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2470008

patent-2470008.pdf

Класс C07C67/36 реакцией с оксидом углерода или формиатами

способ карбонилирования для получения метилацетата -  патент 2522431 (10.07.2014)
селективное деалюминирование цеолитов структурного типа морденита -  патент 2515729 (20.05.2014)
способ карбонилирования алифатических спиртов и/или их реакционноспособных производных -  патент 2458909 (20.08.2012)
способ уменьшения концентрации альдегида в целевом потоке -  патент 2437871 (27.12.2011)
способ получения продуктов карбонилирования -  патент 2428409 (10.09.2011)
катализатор, способ его приготовления и способ получения метилацетата -  патент 2422203 (27.06.2011)
способ получения диалкилового эфира нафталендикарбоновой кислоты (варианты) -  патент 2397158 (20.08.2010)
способ получения карбоновых кислот и их производных -  патент 2383526 (10.03.2010)
способ получения продуктов карбонилирования -  патент 2382024 (20.02.2010)
способ карбонилирования с использованием катализаторов с металлполидентатными лигандами -  патент 2367647 (20.09.2009)

Класс C07C69/80 эфиры фталевой кислоты

способ этанолиза поли(этилентерефталата) (пэт) с образованием диэтилентерефталата -  патент 2458946 (20.08.2012)
смеси изомерных изонониловых эфиров бензойной кислоты, способ их получения, их смеси с алкиловыми эфирами фталевой, адипиновой или циклогександикарбоновой кислоты, а также применение этих смесей -  патент 2335489 (10.10.2008)
способ получения сложных эфиров карбоновых кислот -  патент 2283299 (10.09.2006)
способ получения пластификатора -  патент 2235716 (10.09.2004)
способ получения диэтилового эфира фталевой кислоты -  патент 2158729 (10.11.2000)
способ получения бутилбензилфталата -  патент 2143421 (27.12.1999)
способ получения сложных эфиров на основе 2-этилгексанола -  патент 2114819 (10.07.1998)
способ получения сложных эфиров -  патент 2114100 (27.06.1998)
способ получения сложных эфиров на основе 2,2,4-триметил-3- гидроксипентилизобутирата -  патент 2114099 (27.06.1998)
способ получения высокомолекулярных сложных эфиров карбоновых кислот -  патент 2079481 (20.05.1997)

Класс C07B59/00 Введение изотопов элементов в органические соединения

реагенты и способы введения радиоактивной метки -  патент 2524284 (27.07.2014)
меченые молекулярные визуализирующие агенты, способы получения и способы применения -  патент 2523411 (20.07.2014)
равномерномеченный тритием пиро-glu-his-pro-nh2 -  патент 2513852 (20.04.2014)
лиганды для визуализации иннервации сердца -  патент 2506256 (10.02.2014)
равномерномеченный тритием (3as,5s,6r,7ar,7bs,9as,10r,12as,12bs)-10-[(2s,3r,4r,5s)-3,4-дигидрокси-5,6-диметил-2-гептанил]-5,6-дигидрокси-7а,9а-диметилгексадекангидро-3н-бензо[c]индено[5,4-е]оксепин-3-он -  патент 2499786 (27.11.2013)
способ увеличения радиоактивности меченных тритием органических соединений при их получении с помощью метода термической активации трития -  патент 2499785 (27.11.2013)
селективное введение радиоактивной метки в биомолекулы -  патент 2491958 (10.09.2013)
способ получения дитритийдифторбензола источника фторированных нуклеогенных фенил-катионов -  патент 2479561 (20.04.2013)
способ получения радиоактивного, меченного фтором органического соединения -  патент 2476423 (27.02.2013)
процесс получения соединений-предшественников для радиоактивных галогенпомеченных соединений -  патент 2466984 (20.11.2012)
Наверх